本发明涉及精细化工合成技术领域，具体为一种工艺简单、低成本、高收率且利于大规模工业化生产的去氧氟尿苷的合成方法。
背景技术：
去氧氟尿苷是由瑞士公司开发，日本罗氏公司生产，1987年由在日本上市的一种新型尿嘧啶类抗癌药物。该药物与其它药物相比具有疗效高，毒副作用少的特点。已广泛应用于胃癌、结肠癌、直肠癌、宫颈癌、乳腺癌、膀胱癌、卵巢癌等癌症的治疗，单独给药对肝癌、胃癌及胆囊癌就有疗效。
目前去氧氟尿苷的生产基本都是采用瑞士技术进行生产，其合成方法主要为 合成路线1：
瑞士技术采用尿素为原料进行生产，经过2',3',5'-O-三苯甲酰基-5-氟尿 嘧啶核苷、5'-脱氧-5'-碘代-2',3'-O-异亚丙基-5-氟尿苷等核心中间体的制备， 共8步反应完成去氧氟尿苷的合成。主要问题如下：1)生产工艺路线比较长， 产品收率相对比较低(约为55％)；2)生产过程由于使用大量的浓硫酸，会对 生产设备和生态环境带来巨大的污染和破坏；3)后期又采取阳离子树脂进行精 制，需要用水量相对也比较大(生产每吨产品大约需要350吨)，同时生产过程 中所生产的工业废水也相对多(生产每吨产品大约产生1200～1500吨废水)。
国内报道的文献(中国医药工业杂志,2002,33(3),108-110)主要为合成路线 2：
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种新的去氧氟尿苷的合成方法，该方法具有技术先进，原料价廉易得，在合成过程中避免了大量的使用浓硫酸而对生产设备和生态环境所带来巨大的污染和破坏，也节约了废水产出量；不仅可提高产品的收率和纯度，更有利大规模工业化生产。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种去氧氟尿苷的合成方法，其特点是，其步骤如下：
（1）将5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵加入反应釜中回流反应，减压蒸出未反应的六甲基二硅氮烷，冷却至室温，得到双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）；
（2）将上述双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）与5-脱氧-三乙酰核糖（III）加入到二氯甲烷中，搅拌后低温缓慢滴入四氯化锡，滴加完毕后室温反应，反应结束后，不处理。
（3）直接将上述反应液倒入清水中水解，然后静置分层，有机层经碱洗后浓缩回收二氯甲烷，得到核心中间体2’, 3’-O-二乙酰基-5-氟尿嘧啶核苷（IV）；
（4）在上述中间体（IV）中加入氨甲醇溶液进行皂化反应，反应结束后，浓缩回收甲醇，得到粗产物，经甲醇精制、低温结晶得到最终产品去氧氟尿苷（I）。
本发明合成方法的合成路线如下：
进一步优选的本发明技术方案如下：
步骤（1）所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为100~150 : 1 : 230~300，其优选比例为130 : 1 : 270；所述的反应温度为95~120℃，反应时间为8~12 h。
步骤（2）中所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为1~2 : 1~2 : 1，其优选比例为1.7 : 1.5 : 1；反应温度为0~20℃，其优选温度为5~10℃；反应时间为2~5 h。
步骤（3）中的所述的水解温度为15~25℃，反应时间为0.5~1 h。
步骤（4）中所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1 : 1~3，其优选比例为1 : 2，氨甲醇的浓度为1%；皂化反应温度为10~20℃，反应时间为4~6 h。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明方法采用了廉价易得的5-氟尿嘧啶和5-脱氧-三乙酰核糖为原料，选用四氯化锡为催化剂，通过硅醚化、缩合、水解及皂化四步反应合成去氧氟尿苷，大大简化生产工艺，缩短了反应时间，使反应比较彻底，产物纯度高（98%以上）。
2、本发明由于反应彻底，产物纯度也比较高（98%以上），不必要后期再经过离子交换树脂进行精制处理，节约生产过程中的用水量，大大减少废水的产出量，最终降低生产成本。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行进一步描述，但本发明具体实施例的制备方法仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。本发明的保护范围并不仅限于此，在本发明的构思前提下，对本发明制备合成方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1，一种去氧氟尿苷的合成方法，其步骤如下：
（1）将5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵加入反应釜中回流反应，减压蒸出未反应的六甲基二硅氮烷，冷却至室温，得到双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）；
（2）将上述双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）与5-脱氧-三乙酰核糖（III）加入到二氯甲烷中，搅拌后低温缓慢滴入四氯化锡，滴加完毕后室温反应，反应结束后，得反应液；
（3）直接将上述反应液倒入清水中水解，然后静置分层，有机层经碱洗后浓缩回收二氯甲烷，得到核心中间体2’, 3’-O-二乙酰基-5-氟尿嘧啶核苷（IV）；
（4）在上述中间体（IV）中加入氨甲醇溶液进行皂化反应，反应结束后，浓缩回收甲醇，得到粗产物，经甲醇精制、低温结晶得到最终产品去氧氟尿苷（I）。
实施例2，实施例1所述的一种去氧氟尿苷的合成方法中：
步骤（1）中：所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为100 : 1 : 230；所述的反应温度为95℃，反应时间为8 h；
步骤（2）中：所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为1 : 1 : 1；反应温度为0℃；反应时间为2 h；
步骤（3）中：所述的水解温度为15℃，反应时间为0.5 h；
步骤（4）中：所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1 : 1；氨甲醇的浓度为1%；皂化反应温度为10℃，反应时间为4h。
实施例3，实施例1所述的一种去氧氟尿苷的合成方法中：
步骤（1）中：所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为150 : 1 : 300；所述的反应温度为120℃，反应时间为12 h；
步骤（2）中：所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为2 : 2 : 1；反应温度为20℃；反应时间为5 h；
步骤（3）中：所述的水解温度为25℃，反应时间为1 h；
步骤（4）中：所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1 : 3；氨甲醇的浓度为1%；皂化反应温度为20℃，反应时间为6 h。
实施例4，实施例1所述的一种去氧氟尿苷的合成方法中：
步骤（1）中：所述的5-氟尿嘧啶、六甲基二硅氮烷和硫酸铵的投料质量比为130 : 1 : 270；所述的反应温度为105℃，反应时间为10 h；
步骤（2）中：所述的3双硅醚化的5-氟尿嘧啶（II）、5-脱氧-三乙酰核糖（III）及四氯化锡的投料质量比为1.7 : 1.5 : 1；反应温度为5~10℃；反应时间为3~4 h；
步骤（3）中：所述的水解温度为15~25℃，反应时间为0.5~1 h；
步骤（4）中：所述的中间体（IV）和氨甲醇溶液的投料质量比为1 : 2；氨甲醇的浓度为1%；皂化反应温度为15℃，反应时间为5 h。
实施例5，一种去氧氟尿苷的合成方法实验：
（1）化合物（II）的合成：反应瓶中加入130克5-氟尿嘧啶、1克硫酸铵、270克六甲基二硅氨烷缓慢加热至回流，保持加热回流10小时，减压蒸出未反应的六甲基二硅氮烷，得到淡黄色的油状物（II）265克，不经纯化直接投入下步反应；
（2）化合物（III）的合成：在上述反应瓶中加入226克5-脱氧-三乙酰核糖、400毫升二氯甲烷，搅拌后反应液成糊状，降温到5℃时，开始缓慢滴加170克四氯化锡。滴加完毕后20℃反应3小时，反应结束后，直接进行下一步水解处理；
（3）化合物（IV）的合成：将上述反应液倒入清水中20℃水解1小时，然后静置分层，有机层经碱洗、干燥后浓缩回收二氯甲烷，得到2’, 3’-O-二乙酰基-5-氟尿嘧啶核苷（IV）295克，不经纯化直接投入下步反应；
（4）化合物（I）的合成：在反应瓶中投入280克化合物（IV）、750毫升1%氨甲醇，控制温度10-15℃，保温反应5小时，反应结束后浓缩回收甲醇，直接在固体粗产物中加入新甲醇搅拌结晶，0度结晶5小时，过滤、干燥得到白色结晶固体（I）182克，mp 186-188℃，
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.83 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 7.0 Hz, 1H); 5.68-5.70 (m, 1H), 5.34 (brs, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 1.27 (d, J = 6.0 Hz, 3H)，总收率：75.3%（以5-脱氧-三乙酰核糖计）。