本发明涉及神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺，属于有机化学技术领域。
背景技术：
神经氨酸酶是流感病毒颗粒表面的一种由蛋白构成的酶，是病毒复制和扩散所最关键的酶。病毒神经氨酸酶抑制剂(nueraminidaseinhibitor)是继金刚烷胺和流感疫苗后的一类全新作用机制的流感防治药，能选择性地抑制呼吸道病毒表面神经氨酸酶的活性，阻止子代病毒颗粒在人体细胞的复制和释放，有效地预防感冒和缓解症状，在感冒初期48小时应用，可明显缩短流感的持续时间。
扎那米韦是根据流感病毒na与唾液酸的复合物结构，通过计算机分子模拟设计而成，结构中的胍基与流感病毒na活性部位的氨基酸通过氢键、静电力及范德华力的作用，与酶紧密结合，作用强度及选择性均较高，扎那米韦对b型流感病毒也有一定程度的结合。
现有技术中扎那米韦的极性很大，只能吸入式给药，实际的利用率很低。
技术实现要素：
本发明旨在解决现有技术中扎那米韦的极性大，生物利用率低的技术问题，提供一种扎那米韦类似物的合成工艺。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺，其特征在于：包括以下步骤：
a.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中，然后再向反应釜加入乙腈和催化剂ⅰ，搅拌均匀后，加入间氯过氧苯甲酸，继续搅拌至反应完全；最后加入亚硫酸钠，继续搅拌1～1.5h后，减压浓缩、提纯后，得到中间产物ⅰ；
b.将步骤a得到的中间产物ⅰ加入到反应釜中，然后加入甲醇和催化剂ⅱ，搅拌均匀后，升温至50～60℃，至反应完全后，加入亚硫酸溶液，并用溶剂萃取后，减压浓缩，提纯得到(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯，即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。
中间产物ⅰ为(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯，其结构式如下：
产物神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的结构式如下：
为了更好地实现本发明，进一步地，步骤a中，所述催化剂ⅰ为六水合高氯酸钴。
进一步地，步骤a中，所述3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂ⅰ的摩尔比为(25～30):1。
进一步地，步骤a中，所述加入间氯过氧苯甲酸，继续搅拌的时间为35～45min。
进一步地，步骤a中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为(35～40):1。
进一步地，步骤b中，所述催化剂ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
进一步地，步骤b中，所述中间产物ⅰ与催化剂ⅱ的摩尔比为(2～2.2):1。
进一步地，步骤b中，所述萃取使用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为(7～8)：1；萃取次数为5～8次，萃取后，纯度更高。
更进一步地，步骤b中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为(30～35):1。
本发明的有益效果：
(1)本发明以3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯为原料，构建扎那米韦衍生物所必须的吡喃环，与扎那米韦具有类似的结构、类似的功能，还能够提高其生物利用率，而原料3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯可以由自然界丰富存在的氨基葡萄糖经过一系列反应制得，原料来源广泛，生产成本低，并且，整个合成工艺耗时短，操作简单，易于控制。
(2)本发明中，作为优选，催化剂ⅰ为六水合高氯酸钴，该催化剂可大大缩短反应时间，且中间产物ⅰ的得率高。
(3)本发明中，作为优选，3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂ⅰ的摩尔比为(25～30):1，催化剂过少，不能满足催化要求，催化剂过多，会造成原料浪费和产物纯度不高的问题。同理，作为优选，中间产物ⅰ与催化剂ⅱ的摩尔比为(2～2.2):1，可进一步提高合成效率和中间产物ⅰ的转化率。
(4)本发明中，步骤b中，所述催化剂ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌，利用2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌和甲醇对中间产物ⅰ进行醇解，副产物少，产品的得率高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺，包括以下步骤：
a.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中，然后再向反应釜加入乙腈和催化剂ⅰ，搅拌均匀后，加入间氯过氧苯甲酸，继续搅拌至反应完全；最后加入亚硫酸钠，继续搅拌1h后，减压浓缩、提纯后，得到中间产物ⅰ；
b.将步骤a得到的中间产物ⅰ加入到反应釜中，然后加入甲醇和催化剂ⅱ，搅拌均匀后，升温至50℃，至反应完全后，加入亚硫酸溶液，并用溶剂萃取后，减压浓缩，提纯得到(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯，即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。
本实施例中，催化剂ⅰ为六水合高氯酸钴。
本实施例中，催化剂ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
本实施例中，中间产物ⅰ为(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯。
实施例2
神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺，包括以下步骤：
a.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中，然后再向反应釜加入乙腈和催化剂ⅰ，搅拌均匀后，加入间氯过氧苯甲酸，继续搅拌至反应完全；最后加入亚硫酸钠，继续搅拌1.5h后，减压浓缩、提纯后，得到中间产物ⅰ；
b.将步骤a得到的中间产物ⅰ加入到反应釜中，然后加入甲醇和催化剂ⅱ，搅拌均匀后，升温至60℃，至反应完全后，加入亚硫酸溶液，并用溶剂萃取后，减压浓缩，提纯得到(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯，即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。
本实施例步骤a中，催化剂ⅰ为六水合高氯酸钴。
本实施例步骤a中，催化剂ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
本实施例步骤a中，中间产物ⅰ为(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯。
本实施例步骤a中，加入间氯过氧苯甲酸后，继续搅拌35min，反应完全。
本实施例步骤a中，3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂ⅰ的摩尔比为25:1。
本实施例步骤a中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为40:1。
本实施例步骤b中，所述中间产物ⅰ与催化剂ⅱ的摩尔比为2.2:1。
本实施例步骤b中，萃取使用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为8：1；萃取次数为8次。
本实施例步骤b中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为35:1。
实施例3
神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺，包括以下步骤：
a.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中，然后再向反应釜加入乙腈和催化剂ⅰ，搅拌均匀后，加入间氯过氧苯甲酸，继续搅拌至反应完全；最后加入亚硫酸钠，继续搅拌1h后，减压浓缩、提纯后，得到中间产物ⅰ；
b.将步骤a得到的中间产物ⅰ加入到反应釜中，然后加入甲醇和催化剂ⅱ，搅拌均匀后，升温至60℃，至反应完全后，加入亚硫酸溶液，并用溶剂萃取后，减压浓缩，提纯得到(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯，即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。
本实施例步骤a中，催化剂ⅰ为六水合高氯酸钴。
本实施例步骤a中，催化剂ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
本实施例步骤a中，中间产物ⅰ为(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯。
本实施例步骤a中，加入间氯过氧苯甲酸后，继续搅拌40min，反应完全。
本实施例步骤a中，3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂ⅰ的摩尔比为30:1。
本实施例步骤a中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为35:1。
本实施例步骤b中，所述中间产物ⅰ与催化剂ⅱ的摩尔比为2:1。
本实施例步骤b中，萃取使用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为7：1；萃取次数为5次。
本实施例步骤b中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为30:1。
实施例4
神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物的合成工艺，包括以下步骤：
a.将3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯加入反应釜中，然后再向反应釜加入乙腈和催化剂ⅰ，搅拌均匀后，加入间氯过氧苯甲酸，继续搅拌至反应完全；最后加入亚硫酸钠，继续搅拌1h后，减压浓缩、提纯后，得到中间产物ⅰ；
b.将步骤a得到的中间产物ⅰ加入到反应釜中，然后加入甲醇和催化剂ⅱ，搅拌均匀后，升温至55℃，至反应完全后，加入亚硫酸溶液，并用溶剂萃取后，减压浓缩，提纯得到(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(2-羟基-3-甲氧基丙基)2-(-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯，即所述神经氨酸酶抑制剂扎那米韦类似物。
本实施例步骤a中，催化剂ⅰ为六水合高氯酸钴。
本实施例步骤a中，催化剂ⅱ为2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌。
本实施例步骤a中，中间产物ⅰ为(2r,3r,4r,5s,6s)-5-乙酰氨基-6-(环氧乙烷-2-基甲基)-2-(2-氧代丙基)四氢-2h-吡喃-3,4-二乙酸酯。
本实施例步骤a中，加入间氯过氧苯甲酸后，继续搅拌45min，反应完全。
本实施例步骤a中，3-(2-乙酰氨基-2-脱氧-3,4,6-三-o-乙酰基-β-d-吡喃葡萄糖基)丙烯与催化剂ⅰ的摩尔比为28:1。
本实施例步骤a中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为38:1。
本实施例步骤b中，所述中间产物ⅰ与催化剂ⅱ的摩尔比为2.1:1。
本实施例步骤b中，萃取使用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为8：1；萃取次数为6次。
本实施例步骤b中，所述提纯方式为柱层析，所采用的溶剂为二氯甲烷和甲醇，质量比为33:1。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。