本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物及其制备方法、应用。
背景技术：
迄今为止，已有大量的有关schiff碱类化合物研究文献报道，特别是在其合成与应用方面均有比较引入注目的进展，从schiff碱本身的架构组成特征分析可知，其可以被不同的基团取代，或引入各类功能基团，可见其具有非常重要的化学与生物意义。
schiff碱类化合物可以灵活地选择反应物制备，即通过改变取代基种类以及取代基位置设计、合成出结构和性质丰富的schiff碱衍生物。schiff碱化合物作为配体分子，可以很多元素形成稳定的配位物。这些配合物在分析化学、电化学、分子自组装、超分子化学、生物仿生科学、催化、材料等学科方面具有重要的意义。
经研究发现，喹啉类化合物具有较强的生物和药理活性，例如抗癌、抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，喹啉不仅是重要的药物也是很好的药物中间体，在药物的研究开发中受到广泛的关注。噻二唑类结构的化合物和schiff碱类结构的化合物也具有很高的生物活性，在抗菌方面均尤为突出。但是现有技术中，并没有将喹啉类化合物、噻二唑类结构的化合物与schiff碱类结构的化合物共同进行应用。
有鉴于此，特提出本发明。
技术实现要素：
本发明的第一目的在于提供一种含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物，该schiff碱类衍生物同时含有噻二唑结构和喹啉结构，该具有特定结构的schiff碱类衍生物是发明人根据实际检测的抗菌活性所筛选出来的抗菌疗效较好的化合物。
本发明的第二目的在于提供上述schiff碱类衍生物的制备方法，该制备方法反应条件温和，无需高压、惰性环境等苛刻条件，操作方便，反应原料非易燃易爆，无剧毒，合成路线更安全，无副产物，反应路线简单，值得广泛推广应用。
本发明的第三目的在于提供上述schiff碱类衍生物的进一步应用，能够较好的应用在抗菌药物制备领域。
为了解决以上技术问题，本发明提供了以下技术方案：
本发明实施例提供了一种含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物，该schiff碱类衍生物的化学结构通式为：
其中，r为h、cl、me、ome中的其中一种。
现有技术中，schiff碱类化合物可以灵活地选择反应物制备，即通过改变取代基种类以及取代基位置设计、合成出结构和性质丰富的schiff碱衍生物。schiff碱化合物作为配体分子，可以很多元素形成稳定的配位物。这些配合物在分析化学、电化学、分子自组装、超分子化学、生物仿生科学、催化、材料等学科方面具有重要的意义。
经研究发现，喹啉类化合物具有较强的生物和药理活性，例如抗癌、抗菌、抗炎、抗病毒等生物活性，喹啉不仅是重要的药物也是很好的药物中间体，在药物的研究开发中受到广泛的关注。噻二唑类结构的化合物和schiff碱类结构的化合物也具有很高的生物活性，在抗菌方面均尤为突出。但是现有技术中，并没有将喹啉类化合物、噻二唑类结构的化合物与schiff碱类结构的化合物共同进行应用。
本发明为了解决上述技术问题，提供了一种全新结构的含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物，并对它们的抗菌活性进行检测，从中寻找抗菌疗效较好的化合物。该化合物本身抗菌效果好，结构稳定，合成方便，应用广泛，值得扩大推广。
本发明实施例还提供了上述含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物的制备方法，包括如下步骤：
(a)将
(b)将上述步骤得到的物质与
其中，r为h、cl、me、ome中的其中一种。
上述制备方法的化学工艺路线如下：
优选地，所述步骤(a)中，调节ph至7-9之间，将ph值控制在比较适宜的范围内更有利于反应的有序进行，并且也有利于后续浓缩步骤的有序进行。
优选地，所述步骤(a)中，采用有机碱或无机碱进行调节ph，一般实际操作时直接采用碱液即可，比如氢氧化钠。
优选地，所述步骤(a)中，反应冷却至室温后，将反应液倒入冰水中进行进一步冷却。
优选地，所述步骤(a)中，浓缩的方法包括：减压抽滤后干燥，重结晶后即得。
优选地，重结晶采用的是乙醇。
优选地，所述步骤(b)中，所述溶剂为甲醇或乙醇，更优地为甲醇。
优选地，所述步骤(b)中，
本发明实施例的含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物在制备抗菌药物方面具有很好的应用。
与现有技术相比，本发明达到的以下技术效果：
(1)本发明的schiff碱类衍生物同时含有噻二唑结构和喹啉结构，该具有特定结构的schiff碱类衍生物是发明人根据实际检测的抗菌活性所筛选出来的抗菌疗效较好的化合物；
(2)本发明的schiff碱类衍生物的制备方法反应条件温和，无需高压、惰性环境等苛刻条件，操作方便，反应原料非易燃易爆，无剧毒，合成路线更安全，无副产物，反应路线简单，值得广泛推广应用。
(3)本发明的schiff碱类衍生物能够较好的应用在抗菌药物制备领域，为抗菌药物的制备提供一项全新的技术。
具体实施方式
下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下实施例中的化合物a的结构式为：
化合物b的结构式为：
实施例1
8-(1，3，4-噻二唑苯甲亚胺)喹啉(化合物1)的制备的方法如下：
具体该化合物的结构式如下：
1)在50ml烧瓶中加入3.26g化合物a、2.74g氨基硫脲和20ml的三氯氧磷，加热回流，tlc跟踪，反应结束冷却至室温，将反应液倒入冰水中，用碱调至ph＝8左右。
2)减压抽滤，得黄色固体，干燥，乙醇重结晶得到黄色固体b。
3)取2.28克化合物b和等物质量的苯甲醛1.062g加到甲醇中溶解，常温下搅拌反应2-3h，析出黄色固体，黄色固体用甲醇重结晶，得目标产物。
目标产物的外观为黄色粉末，经检测该制备方法的产率可达62％，mp152-154℃；1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.05-9.04(d,j＝3hz,1h),8.38(s,1h),8.27-8.26(d,j＝3hz,1h),7.95-7.92(m,2h),7.70-7.67(m,1h),7.55-7.44(m,6h),ms(esi:317.08(c18h13n4s，[m+h]+).anal.calcdforc17h18n4s:c,68.33；h,3.82；n,17.71％.found：c,68.39；h,3.76；n,17.82％，通过核磁数据可以达到确认该化合物结构的目的。
实施例2
8-(1，3，4-噻二唑对甲苯甲亚胺)喹啉(化合物2)的制备方法如下：
具体该化合物的结构式如下：
其他步骤与实施例1一致，只是苯甲醛换成甲基苯甲醛，调节的ph具体为7。
目标产物的外观为黄色粉末，经检测该制备方法的产率可达67％，mp136-138℃；1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.05-9.04(d,j＝3hz,1h),8.27-8.26(d,j＝3hz,1h),8.19(s,1h),7.95-7,92(m,2h),7.70-7.67(m,1h),7.54-7.47(m,3h),7.24-7.23(d,j＝3hz,2h),2.30(s,3h)ms(esi:331.09(c19h15n4s，[m+h]+).anal.calcdforc19h14n4s:c,69.07；h,4.27；n,16.96％.found：c,69.13；h,4.25；n,16.92％，通过核磁数据可以达到确认该化合物结构的目的。
实施例3
8-(1，3，4-噻二唑对甲氧苯甲亚胺)喹啉(化合物3)的制备方法如下：
具体该化合物的结构式如下：
其他步骤与实施例1一致，只是苯甲醛换成对甲氧基苯甲醛，调节的ph具体为9。
目标产物的外观为黄色粉末，经检测该制备方法的产率可达65％，mp132-134℃；1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.05-9.04(d,j＝3hz,1h),8.27-8.26(d,j＝3hz,1h),8.19(s,1h),7.95-7,92(m,2h),7.70-7.67(m,1h),7.54-7.47(m,3h),7.24-7.23(d,j＝3hz,2h),3.84(s,3h)ms(esi:347.09(c19h15n4os，[m+h]+).anal.calcdforc19h14n4os:c,65.88；h,4.07；n,16.17％.found：c,65.83；h,4.09；n,16.21％，通过核磁数据可以达到确认该化合物结构的目的。
实施例4
8-(1，3，4-噻二唑对氯苯甲亚胺)喹啉(化合物4)的制备方法如下：
具体该化合物的结构式如下：
其他步骤与实施例1一致，只是苯甲醛换成对氯苯甲醛，后续将甲醇溶剂换成乙醇。
目标产物的外观为黄色粉末，经检测该制备方法的产率可达60％，mp189-191℃；1hnmr(300mhz，dmso-d6)：δ9.05-9.04(d,j＝3hz,1h),8.27-8.26(d,j＝3hz,1h),8.19(s,1h),7.95-7,92(m,2h),7.70-7.67(m,1h),7.54-7.47(m,3h),7.24-7.23(d,j＝3hz,2h),ms(esi:351.04(c18h12cln4s，[m+h]+).anal.calcdforc18h11cln4s:c,61.63；h,3,16；n,15.97％.found：c,61.59；h,4.12；n,15.83％，通过核磁数据可以达到确认该化合物结构的目的。
实验例1含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物的抗菌活性研究
1.1药品与试剂：
mueller-hinton培养基(牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，琼脂12.5g，加入1000ml蒸馏水中)、卡那霉素、青霉素、dmso、mtt(3-(4，5-二甲基噻唑-2)-2，5-二苯基四氮唑溴盐，商品名为噻唑蓝)、异丙醇、盐酸、均为分析纯试剂、合成的化合物1-4(实施例1-4中的化合物)、pbs缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/l，ph7.4，na2hpo4.12h2o2.9g，kh2po40.2g，nacl8.0g，kcl0.2g，蒸馏水1000ml)。
1.2菌种：
大肠杆菌(e.coli)、金黄色葡萄球菌(s.aureus)、枯草芽孢杆菌(b.subtilis)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)
1.3实验方法：
1.3.1培养基的配制：
取牛肉浸粉5g，酪蛋白水解物17.5g，淀粉1.5g，琼脂12.5g，加入1000ml蒸馏水中，加热煮沸溶解，分装，121℃高压灭菌15分钟备用。
1.3.2试验菌的培养：
在无菌室内，取大肠杆菌，金黄色葡萄球菌，枯草芽孢杆菌和铜绿假单胞菌四种试验菌株，于酒精灯下用接种针分别在四种试验菌株斜面上，刮取少量斜面菌苔，用一定量的无菌水制成菌悬液，然后取一定量加到已融化又冷却至50℃左右的mh培养基中，摇匀，即刻倒入无菌培养皿中，待充分冷凝后用胶塞密封后，于37℃培养18-24小时备用。吸取菌液1ml，用mh培养基按1∶1000稀释，使菌液浓度约为105cfu/ml。
1.3.3抗菌实验：
将本发明实施例1制备得到的物质溶于dmso中配制成2mg/ml的溶液，然后用二倍稀释法将药品稀释成一定浓度梯度(50μg/ml，25μg/ml，12.5μg/ml，3.125μg/ml)与dmso中。于灭菌微量滴定板第一条中分别加入100μl的培基基，第二条为阳性对照，加入100μl菌悬液。其余的孔中加入90μl的菌悬液和10μl的药物溶液。每个药物溶液浓度平行3次。在微量滴定板底部标明细菌名称。将处理完的培养皿于37℃培养24h，观察。
1.3.4mic的测定：
在每个微量滴定板都可以直观的测定其mic值之后，在板的每个孔中加入50μlpbs缓冲液(磷酸盐缓冲液0.01mol/l，ph7.4，na2hpo4.2h2o2.9g，kh2po40.2g，nacl8.0g，kcl0.2g，蒸馏水1000ml)，其中包含2mgmtt/ml。在室温下继续孵育4-5h。将孔中的物质移出并加入100μl含有5％1mol/lhcl的异丙醇来萃取染料。继续在室温下孵育12h，用酶标仪测定各孔光吸收(od值)，测定波长550nm。根据各孔od值计算药物对细菌生长的最小抑制浓度。
最小抑制浓度(minimuminhibitoryconcentration，mic)：在特定环境下孵育24小时，可抑制某种微生物出现明显增长的最低药物浓度即最小抑制浓度，根据测定的光密度(od值)，制作细菌生长抑制率的标准曲线，在标准曲线上求得其对应的药物浓度。测得的mic见表1所示。
表1本发明含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物对细菌的抑制mic值(μg/ml)
阳性对照：chloramphenicol；penicillin
结果表明：本发明实施例的含噻二唑与喹啉结构的schiff碱类衍生物对大肠杆菌(e.coli)、金黄色葡萄球菌(s.aureus)、枯草芽孢杆菌(b.subtilis)、铜绿假单胞菌(p.aeruginosa)都有不同程度的抑制作用，通过对其他实施例的schiff碱类衍生物进行测定也具有相同的结果。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。