本发明涉及达沙替尼类似物及其制备方法，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物及其制备方法。
背景技术：
：癌症，也叫恶性肿瘤。恶性肿瘤可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡，恶性肿瘤已经超过心脑血管成为人类健康的最大敌人。白血病又称“血癌”，是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。达沙替尼为抗肿瘤药，临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(ph+)慢性髓细胞白血病(cml)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。达沙替尼是一种bcr-abl蛋白拟制剂，其起作用比伊马替尼强325倍，达沙替尼能够与激酶分子的活性和非活性形式结合，正因为这种特点，使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性。达沙替尼能够穿过血脑屏障，从而对中枢神经系统受体的cml病人有效，依其高效能可以推断，低剂量即可达到治疗效果。技术实现要素：发明目的：本发明目的是提供一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物。本发明的另一目的是提供所述具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物的制备方法。技术方案：本发明提供一种具有式i所示结构的抗肿瘤活性的达沙替尼类似物，上述达沙替尼类似物中文名称为羟哌氯丙嗪-达沙替尼琥珀酸酯，分子式为c47h54c12n10o5s2，分子量为972.31。所述具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物的制备方法，包括如下步骤：(1)以羟哌氯丙嗪、丁二酸酐、三乙胺为起始原料，加热条件下反应，除去溶剂后水洗，得到白色固体，即羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物；(2)将羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物与碳二亚胺、1-羟基苯并三唑在室温下搅拌反应，再加入三乙胺继续搅拌反应，得乳白色混合溶液；(3)将达沙替尼加入乳白色混合溶液中，加热条件下反应，即得。进一步地，所述步骤(1)中羟哌氯丙嗪、丁二酸酐、三乙胺的物质量比为1∶1.5∶1.5。丁二酸酐、三乙胺过量可以使反应产率更高，在该比例下反应产率最大，未反应的丁二酸酐、三乙胺可水洗除去，操作简便。进一步地，所述步骤(2)中羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物、碳二亚胺、1-羟基苯丙三唑、三乙胺、达沙替尼的物质的量之比为1.2∶1.2∶1.2∶2∶1。羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物易于制备，碳二亚胺、1-羟基苯丙三唑、三乙胺易于获得，过量反应可以提高缩合反应的产率，在该比例下反应产率最高。进一步地，所述步骤(3)中加热的温度为45℃，反应8～12h。该温度下最适合该缩合反应的进行，在反应进行8～12h即可达到反应的终点，避免反应时间过长造成副反应的发生。基于达沙替尼的多种作用机制，单药或联合用药对其他肿瘤有抑制作用。将精神类药物与传统的抗肿瘤药物结合起来，其效果明显高于单一的有效成分。抗精神病药物羟哌氯丙嗪可积极打击难以治疗的急性淋巴细胞白血病(all)。该药物通过开启一个癌症抑制酶pp2a，造成恶性肿瘤细胞自我毁灭。大多数新药主要是关闭癌细胞生存需要的一些蛋白质或信号。但是羟哌氯丙嗪却是能恢复all细胞pp2a的活性。体外实验表明，羟哌氯丙嗪也能够促进k562白血病细胞的凋亡。本发明根据羟哌氯丙嗪的这些特点，将其与传统的抗白血病药物达沙替尼相结合，制得本发明的达沙替尼类似物，具有抗肿瘤活性，对cll、肺癌、结肠癌和前列腺癌等具有较好的抑制活性。有益效果：本发明的达沙替尼类似物分子式为c47h54c12n10o5s2，分子量为972.31。具有很好的抗肿瘤活性，对白血病k562的ic50＜1μm。具体实施方式实施例1：制备具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物本实施例所用试剂：纯度不小于98％的羟哌氯丙嗪，丁二酸酐，达沙替尼，碳二亚胺，1-羟基苯并三唑，市售分析纯三乙胺，市售分析纯二氯甲烷，市售分析纯n，n-二甲基甲酰胺。制备过程：将羟哌氯丙嗪、丁二酸酐溶解在二氯甲烷溶液中，加入三乙胺，羟哌氯丙嗪、丁二酸酐、三乙胺的物质的量之比是1∶1.5∶1.5，在40℃条件下反应4h，除去溶剂后水洗，得到白色固体，即羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物。称取羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物148.43mg(0.2951mmol)，碳二亚胺45.78mg(0.2951mmol)，1-羟基苯并三唑39.88mg(0.2951mmol)溶解在30mln，n-二甲基甲酰胺溶液中，于40℃下反应0.5h，得到乳白色混合溶液。量取40.5ml三乙胺加入混合溶液中继续反应0.5h。称取达沙替尼120mg(0.2459mmol)加入混合溶液中，45℃下反应8～12h，反应结束后，除去溶剂，过柱纯化得到122mg白色固体。1hnmr(600mhz，dmso-d6)δ11.52(s，1h)，9.94(s，1h)，8.26(s，1h)，7.40(s，1h)，7.28-6.97(m，9h)，6.07(s，1h)，4.157-4.097(d，j＝4.130，5h)，3.91(s，2h)，3.50(s，5h)，3.36(s，3h)，2.56(s，9h)，2.41(s，9h)，2.24(s，4h)，1.79(s，2h)，1.23(s，1h)；13cnmr(200mhz，dmso-d6)δ172.33，172.30,165.63，163.02，162.81，160.41，157.42,146.68,144.36,141.34，141.15，139.30,134.02,132.91，129.49,128.63，128.50,128.25，127.66,127.48，126.21，123.65，123.44，122.93，122.52.116.72,116.17,83.13,62.02,56.40,56.30,54.87,53.04,52.82,44.92,44.02,29.14,26.06,18.80；esi-msm/z：972.31calcdforc47h54cl2n10o5s2[m+h]+973.31。实施例2：抗肿瘤活性测试接种细胞：用含10％胎牛血清的培养基(rmpi1640或dmem)将几种癌细胞配成单细胞悬液，在96孔板中每孔接种5000-10000个细胞，每孔体积为100μl，培养过夜。加入待测化合物溶液(固定浓度40μm初筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50％附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛)，每孔终体积100μl，每个化合物均设三复孔。显色：37℃，5％co2的培养箱中培养48h后，每孔加入10μl的mtt，继续孵育4h后终止培养，弃去孔内上清液，每孔加入130μl的dmso，振荡10min使结晶物充分溶解。比色：选择490nm波长，用酶联免疫检测仪(bio-rad680)读取各孔od值，记录结果，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(reedandmuench法)计算化合物的ic50(μm)值。结果见下表1：表1不同物质的ic50(μm)值白血病肝癌肺癌乳腺癌结肠癌化合物名称k562smmc-7721a549mcf-7hct-116达沙替尼6.467.2912.745.944.33化合物0.934.735.588.201.02从结果可以看出，化合物具有很好的体外肿瘤生长抑制活性，对白血病k562的ic50＜1μm。当前第1页12