磷铂化合物的合成和提纯方法及其用图
【专利说明】
[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请根据35U.S.C. § 119(e)要求2012年5月24日提交的美国临时申请第 61/651，200号的利益，其内容通过引用的方式全文并入本文。
技术领域
[0003] 本申请涉及制备可用作药剂的磷钼化合物，特别是单体钼焦磷酸盐化合物的合成 方法，以及用于再结晶和提纯这些钼焦磷酸盐化合物的方法。
【背景技术】
[0004] 钼络合物，特别是二胺基钼络合物如顺钼、卡钼和奥沙利钼，是一类重要的抗癌药 物，其已经广泛用于治疗癌症如卵巢癌、睾丸癌、小细胞肺癌和结直肠癌。
[0005] 随着癌症例如卵巢癌对顺钼/卡钼日益提高的耐受性，在行业中已经试图用更有 效、低耐受性的化疗药物例如草酸钼、钼磷酸盐和/或焦磷酸盐络合物以取代顺钼/卡钼。 但是，直到最近几年钼磷酸盐或焦磷酸盐络合物才作为潜在的癌症治疗药物而受到重视， 部分是由于这些络合物容易形成不溶性的磷酸根桥联双核络合物。尽管某些双核磷酸根钼 络合物被报道具有优异的抗癌性质，对它们的应用以及合成的进一步探索因这些络合物在 水溶液中低劣的溶解性而受到限制。尽管某些单体焦磷酸和三磷酸钼络合物在本领域中是 已知的，它们并不适于药物组合物，因为它们在温和的酸性溶液中会发生磷酸盐水解，变成 不溶性的双核产物（参见Bose等人，Inorg. Chem.，1985, 24, 3989-3996 ;和授予Odani等 人的美国专利第7, 342, 122号和W0 2005/000858,其通过引用的方式并入本文）。
[0006] 美国专利第7, 700, 649号和第8, 034, 964号（均授予Bose)，其通过引用的方式并 入本文（"Bose专利"）公开了涉及新一类钼络合物即单体胺或二胺钼焦磷酸盐络合物的 合成路线与治疗方法。在Bose专利中公开的焦磷酸根合-钼络合物尤其是图1中显示的 胺或二胺钼焦磷酸盐络合物。这些络合物被发现在治疗各种癌症方面有效，包括耐受顺钼 和卡钼的癌症。但是，直到本发明，这些化合物的合成仍然是低效率的，并且尚未报道适于 大规模制备这些络合物的方法。各种因素，例如单体络合物对合成条件的敏感性，以及它们 在某些条件下形成双核配对物的倾向，使得这些单体络合物的大规模制备与提纯成为一种 挑战。
【发明内容】
[0007] 本申请公开了满足前述挑战的发明。
[0008] 在一方面，本发明提供了一种适于大规模制备的用于制备磷钼化合物的新方法。 该新方法克服了许多技术挑战，能够以数克、数千克或更大规模合成和分离单体络合物。
[0009] 在一个实施方案中，该新方法使用与水混溶的溶剂作为润湿剂，这使得该反应能 够在高于现有方法中所用浓度45-50倍的浓度下进行。在另一实施方案中，该反应在更高 温度下进行（优选60°C，相对于Bose专利中使用的40°C)。在另一实施方案中，用脱色和 絮凝剂（优选活性炭）处理该反应混合物以去除少量有色杂质和其它不溶解的成分使在产 品分离前不溶性的过量焦磷酸盐能够被除去，由此消除了对反应浓度上限的限制。在文献 中由于焦磷酸和/或其盐的沉淀而遭遇此类限制。在本发明的另一实施方案中，在结晶步 骤中在pH调节前冷却该反应混合物延缓了产物分解。在本发明的另一实施方案中，使用更 浓缩的酸（例如2N取代1N的硝酸）用于产物沉淀允许更快的酸加成，由此减少了化合物 暴露于酸环境中的持续时间，由此减少了由此产生的与酸相关的杂质。更高的酸浓度还减 少了产物沉淀步骤过程中反应混合物的稀释，由此减少了产物损失到反应母液中。
[0010] 在另一方面，本发明提供了再结晶和提纯单体胺或二胺钼焦磷酸盐络合物的新方 法。这种新方法以高品质和良好的回收产率提供结晶固体形式的钼络合物，使得能够以精 确和定量方式研究该络合物的性质，包括但不限于它们的治疗效果。
[0011] 在另一方面，本发明提供了在无需进一步提纯步骤的情况下以高品质和良好的分 离产率以"一滴（one-drop) "和/或"一锅"法制造单体胺或二胺钼焦磷酸盐络合物或类 似物的方法。已经成功地实施该方法，在无需进一步提纯步骤的情况下以高于此前报道的 1，000倍或更大规模制造纯度为98. 4% (w/w)的（R，R)-DACH-2产物。
[0012] 在另一方面，本发明还提供了根据本文所述的任一实施方案制备或提纯的单体钼 焦磷酸盐络合物。本文中公开的新的合成方法和结晶/再结晶法克服了与此前报道的方法 相关的许多问题，并提供了超越现有方法的许多优点。值得注意的是，本文中公开的方法尤 其适于以高品质和良好产率可重现地商业规模制造钼络合物。通过参照下列附图、详述和 权利要求将更好地理解本发明的这些与其它方面。
【附图说明】
[0013] 图1显示了 Bose专利中公开的可用作抗癌药物的几种重要的钼焦磷酸盐络合 物的结构。（A)顺式-二胺_(二氢焦磷酸合）钼（II) ( "am-2"）；(B)顺式-二胺-反 式-二羟（二氢焦磷酸合）钼（IV) ( "am-4"）； (C) 1，2-乙二胺-(二氢焦磷酸合）钼（II) ("en-2"）； (D) 1，2-乙二胺-反式-二羟（二氢焦磷酸合）钼（IV) ( "en-4"）； (E) 1，2-环 己二胺_(二氢焦磷酸合）钼（II) ( "dach-2"）；和（F) 1，2-环己二胺-反式-二羟（二氢 焦磷酸合）钼（IV) ( "dach-4"）。
[0014] 图2显示了单体胺或二胺钼（II)焦磷酸盐络合物的一般合成图示以及在合成 (R，R)-DACH-2的反应过程中形成的几种可能的杂质的结构。
【具体实施方式】
[0015] 单体二胺（焦磷酸合）钼（II)络合物的合成与分离具有挑战性，因为它们可 以容易地发生反应以形成相应的双核钼络合物（参见美国专利第4, 234, 500号和TO 2009/021082)。例如，在 DACH-Pt-C12*DACH-Pt-(0H2)2的存在下，（R，R)-DACH-2 会发生反 应，形成如下所述的相应的不想要的双核钼络合物，或"二聚物" [{Pt(C6H14N2)}2P20 7]:
[0016]
【主权项】
1. 一种制备单体钼焦磷酸盐络合物或其盐的方法，包括：将二卤化钼化合物与焦磷酸 盐在包含水和至少一种润湿剂的溶剂体系中混合，保持其中该二卤化钼化合物与焦磷酸盐 反应以形成单体钼焦磷酸盐络合物的反应混合物；沉淀出单体钼焦磷酸盐络合物；并从所 述反应混合物中分离单体钼络合物。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述沉淀包括将所述反应混合物的pH值调节至大约 或低于2,并将所述反应混合物冷却至大约或低于20°C。
3. 如权利要求1或2所述的方法，进一步包括在所述沉淀之前通过蒸馏出一部分溶剂 来浓缩所述反应混合物。
4. 如权利要求2所述的方法，其中所述调节pH包括向所述反应混合物中添加包含硝酸 的溶液。
5. 如权利要求2所述的方法，其中所述调节pH包括将所述反应混合物加入到包含硝酸 的溶液中。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述润湿剂是水混溶性有机溶剂。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述水混溶性有机溶剂是低级烷基醇。
8. 如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述反应在提高的温度下进行。
9. 如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述二卤化钼化合物的浓度使得当 在大约或低于20°C的温度下将所