一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有机合成领域，涉及一种手性吡咯烷的合成方法，具体涉及一种手性 2-苯基吡咯烷的合成方法。
【背景技术】
[0002] 四氢吡咯衍生物是许多药物的成分或化工中间体，在食品、医药、农药、涂料、印 染、造纸、纺织、感光材料、日用化学品、高分子材料等领域也有着广泛的用途。单从制药行 业来讲，含有四氢吡咯片段的化合物有很多已被发现具有抗真菌、抗肿瘤、抗精神病、镇痛、 抗麻风病、治疗心脑血管等疾病的活性。因此，这类化合物的合成及其生物活性的研宄越来 越受到人们的重视。
[0003]目前对于手性吡咯烷的合成的报道已经非常多，并且很多方法都成功的应用在化 学制药领域。但是对于2位是苯基取代的吡咯烷，即手性2-苯基吡咯烷的合成方法还很有 限。
[0004] Matteson Donald S等人用含有叠氮的手性硼化合物经格氏试剂取代，氟硼化和 关环得到手性的2-苯基-吡咯烷，该方法虽然收率较高，但是所用的手性叠氮硼化合物很 难制备，而且叠氮基团不稳定，不利于大量合成。（Organic Letters 2002,4,2153)
【主权项】
1. 一种手性2-苯基化咯烧的合成方法，包括W下步骤： (1) 叔了氧幾基保护反应：将手性2-氨基-2-苯基己酸与二碳酸二叔了醋反应，得到 手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸； (2) 缩合、还原反应；将手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸与丙二酸环亚异 丙醋缩合，再用棚氨化钢还原得到手性2-化2-二甲基-4, 6-二幾基-1,3-二氧六 环-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋； (3) 脱保护、加热关环反应；将手性2-化2-二甲基-4,6-二幾基-1,3-二氧六 环-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋脱保护、加热关环反应得到手性5-苯基化咯 烧-2-酬； (4) 还原反应；将手性5-苯基化咯烧-2-酬用氨化侣裡还原得到手性2-苯基化咯烧； 所述步骤（1)中原料手性2-氨基-2-苯基己酸的结构式为：
所述步骤（4)中得到的手性2-苯基化咯烧的结构式为：
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（1)中将手性2-氨 基-2-苯基己酸溶于醇和水的混合溶剂中，用碱调抑为碱性，然后滴加二碳酸二叔了醋， 反应完毕后调pH为酸性，萃取，浓缩得到手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸；所述步 骤（2)中将手性2-(叔了氧幾基氨基）-2-苯基己酸溶于有机溶剂中，加入4-二甲氨基化 晚，低温下滴入N，N-二环己基碳二亚胺；反应完毕后过滤，萃取，干燥，加入己酸，低温下加 入棚氨化钢，反应完毕后泽灭，萃取，浓缩得到手性2-化2-二甲基-4, 6-二幾基-1，3-二 氧六环-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋；所述步骤（3)中将手性2-化2-二甲 基-4, 6-二幾基-1，3-二氧六环-5-基）-1-苯基己基氨基甲酸叔了醋溶于有机溶剂中，滴 加氯化氨，过滤，将得到的固体溶于有机溶剂中，再在对甲苯横酸条件下加热回流，萃取，浓 缩得到手性5-苯基化咯烧-2-酬；所述步骤（4)中将手性5-苯基化咯烧-2-酬溶于有机 溶剂中，分批加入氨化侣裡，反应完毕后泽灭，过滤，浓缩得到手性2-苯基化咯烧。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（1)中原料手性2-氨 基-2-苯基己酸由外消旋-己酷氨基-2-苯基己酸经酶拆分得到。
4. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（1)中醇选自甲醇或己醇， 碱选自碳酸钢、碳酸钟、氨氧化钢或氨氧化钟中的一种。
5. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（2)中所用的有机溶剂是 二氯甲烧或N，N-二甲基甲酷胺中的一种。
6. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤似中滴加N，N-二环己基 碳二亚胺时要保持温度在l〇°C W下，加棚氨化钢时要保持温度在l〇°C W下。
7. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（3)中脱保护反应使用的 有机溶剂选自己離、二氧六环、己酸己醋、叔了基甲基離或己醇中的一种，所述加热关环反
应中使用的有机溶剂选自甲醇、己醇或甲苯中的一种。
8. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（4)中手性5-苯基化咯 烧-2-酬与氨化侣裡的摩尔比为1:2-1: 4。
9. 根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤（4)中所述的有机溶剂为 四氨快喃。
【专利摘要】本发明公开了一种手性2-苯基吡咯烷的合成方法，包括以下步骤：(1)叔丁氧羰基保护反应:将手性2-氨基-2-苯基乙酸与二碳酸二叔丁酯反应，得到手性2-（叔丁氧羰基氨基）-2-苯基乙酸；(2)缩合、还原反应：将手性2-（叔丁氧羰基氨基）-2-苯基乙酸与丙二酸环亚异丙酯缩合，再用硼氢化钠还原得到手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯；(3)脱保护、加热关环反应：将手性2-(2,2-二甲基-4,6-二羰基-1,3-二氧六环-5-基)-1-苯基乙基氨基甲酸叔丁酯脱保护、加热关环反应得到手性5-苯基吡咯烷-2-酮；(4)还原反应：将手性5-苯基吡咯烷-2-酮用氢化铝锂还原得到手性2-苯基吡咯烷。本发明提供的合成方法操作简单，收率较高，原料便宜易得，适合工业化生产。
【IPC分类】C07D295-023, C07D295-027
【公开号】CN104592163
【申请号】CN201510009434
【发明人】魏庚辉, 宁兆伦, 庄述坚, 黄显, 郭鹏
【申请人】爱斯特（成都）生物制药有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2015年1月8日