具有取代苯基硫属原子代低级烷基和导入酯结构的苯基作为取代基的新型1,2-二氢喹啉 ...的制作方法
【专利说明】具有取代苯基硫属原子代低级烷基和导入目旨结构的苯基作 为取代基的新型1，2-二氨喧嘟衍生物
[0001] 本申请是申请日为2007年11月14日、申请号为200780042083. 9 (国际申请号为 PCT/JP2007/072081)、发明名称为"具有取代苯基硫属原子代低级烷基和导入醋结构的苯 基作为取代基的新型1,2-二氨唾晰衍生物"的申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及一种作为药物有用的、具有取代苯基硫属原子代（chalcogeno)低级 烷基和导入醋结构的苯基作为取代基的新型1,2-二氨唾晰衍生物或其盐。该衍生物对糖 皮质激素受体具有结合活性，作为非留体结构的糖皮质激素受体调节剂（糖皮质激素受体 激动剂及/或糖皮质激素受体枯抗剂）有用。
【背景技术】
[0003] 糖皮质激素受体是属于核内受体超家族的94kDa的配体-激活细胞内转录调节因 子。已知此受体通过其转录调节作用对糖?蛋白质?脂肪等的代谢调节、免疫?炎症反应 的抑制、中枢神经系统的激活、也血管系统功能的调节、基础?应激相关的体内平衡等产生 影响。作为糖皮质激素受体相关的疾病，已知有糖尿病、服胖等代谢异常疾病、肠炎、慢性阻 塞性肺疾病等炎症性疾病、胶原病等自身免疫疾病、哮喘、特应性皮炎、过敏性鼻炎等过敏 性疾病、精神病、阿尔茨海默病、药物使用障碍等中枢神经系统疾病、高血压、高巧血症、高 膜岛素血症、高脂血症等也血管系统疾病、导致神经?免疫?内分泌的平衡异常的体内平衡 相关疾病、青光眼等（非专利文献1、专利文献1)。因此，对糖皮质激素受体具有结合活性 的化合物作为上述疾病的预防及/或治疗剂有用。
[0004] 作为对糖皮质激素受体具有结合活性的化合物，已知有皮质醇、皮质丽等生物体 内形成的糖皮质激素受体激动剂，地塞米松、泼尼松、泼尼松龙等合成的糖皮质激素受体激 动剂，RU486等非选择性的糖皮质激素受体枯抗剂等（专利文献1)。
[0005] 另一方面，专利文献2、专利文献3、专利文献4等中作为留体受体调节剂公开了具 有1，2-二氨唾晰结构的化合物。专利文献2、专利文献3及专利文献4中公开了大量且各 种化学结构的化合物，作为其中之一也公开了 1,2-二氨唾晰结构的化合物。但是，完全没 有具体地公开具有取代苯基硫属原子代低级烷基和导入醋结构的苯基作为取代基的新型 1,2-二氨唾晰衍生物。
[0006] 非专利文献 1 ;综合临床，54 (7)，1951-2076 (2005)
[0007] 专利文献1 ;特开2002-193955号公报
[0008] 专利文献2 ;国际公开第04/018429号说明书
[0009] 专利文献3 ;特表平10-0510840号公报
[0010] 专利文献4 ;国际公开第06/019716号说明书
【发明内容】
[0011] 具有取代苯基硫属原子代低级烷基和导入醋结构的苯基作为取代基的新型1， 2-二氨唾晰衍生物或其盐的合成研究及其衍生物或其盐的药理作用的发现是一个非常有 趣的课题。
[0012] 本发明人等对具有新型化学结构的、具有取代苯基硫属原子代低级烷基和导入醋 结构的苯基作为取代基的新型1,2-二氨唾晰衍生物或其盐的合成进行了研究，成功地创 制出多种新型化合物。
[0013] 上述新型化合物具有W下1)~3)所示的化学结构特征。
[0014] 1)通式（1)的A部分具有醋结构狂为-C做-、-c做nr8-、-s(o)-或-s(o)2-)。
[0015] 2)通式（1)的B部分具有羟基或低级烷氧基。
[0016] 3)通式（1)的C部分具有取代苯基硫属原子代低级烷基狂为硫属原子，即，氧原 子、硫原子等，Y为低级亚烷基）。
[0017]
【主权项】
1. 下述通式（1)表示的化合物或其盐，
R1表示氢原子或低级烷基； R2表示氢原子或低级烷基； R3及R4相同或不同，表示氢原子或低级烷基； R5表示氢原子或低级烷基； R6表不齒原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基或氛基； X 表不-C (O) -、-C (O) NR8-、-S (O)_ 或-S (O) 2-; R7及/或R8相同或不同，表示氢原子、可以具有取代基的低级烷基、可以具有取代基的 低级链烯基、可以具有取代基的低级炔基、可以具有取代基的低级环烷基、可以具有取代基 的芳基、可以具有取代基的杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基、可以具有取代基的低级 链烯基氧基、可以具有取代基的低级炔基氧基、可以具有取代基的低级环烷基氧基、可以具 有取代基的芳基氧基或可以具有取代基的杂环氧基； Y表不低级亚烷基； Z表示硫属原子； P表示0、1、2或3, p为2或3时，R6可以相同或不同。
2. 如权利要求1所述的化合物或其盐，通式（1)中， R1表示氢原子或低级烷基； R2表示氢原子或低级烷基； R3及R4相同或不同，表示氢原子或低级烷基； R5表示氢原子或低级烷基； R6表不齒原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基、硝基或氛基； X 表不-CO-、_C (0) NR8-、_S (0)_ 或-S (0) 2_ ; R7及/或R8相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、 芳基、杂环基、低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基或 杂环氧基； R7及/或R8为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或低级 炔基氧基时，该低级烷基、该低级链烯基、该低级炔基、该低级烷氧基、该低级链烯基氧基或 该低级炔基氧基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原 子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环 烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基及-NR aRb; R7及/或R8为低级环烷基、芳基、杂环基、低级环烷基氧基、芳基氧基或杂环氧基时， 该低级环烷基、该芳基、该杂环基、该低级环烷基氧基、该芳基氧基或该杂环氧基可以具有 选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、低级烷基、卤代低级 烷基、芳基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、卤代低 级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基、疏基、 低级烷基硫基、低级链烯基硫基、低级炔基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、杂环硫基、低 级烷基羰基、芳基羰基、低级烷氧基羰基、芳基氧基羰基、低级烷基羰基氧基、芳基羰基氧 基、-NR aRb、硝基及氰基； R^SRb相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、芳基、 杂环基、低级烷氧基羰基或芳基氧基羰基； Y表不低级亚烷基； Z表示硫属原子； P表示0、1、2或3, p为2或3时，R6可以相同或不同。
3. 如权利要求1或2所述的化合物或其盐，通式（1)中， R1表示氢原子或低级烷基； R2表示氢原子或低级烷基； R3及R4相同或不同，表示氢原子或低级烷基； R5表示氢原子或低级烷基； R6表不齒原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或硝基； X 表不-CO-、_C (O) NR8-、_S (O)_ 或-S (O) 2_ ; R7及/或R8相同或不同，表示氢原子、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级环烷基、 芳基、杂环基、低级烷氧基、低级链烯基氧基、低级炔基氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基或 杂环氧基； R7及/或R8为低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、低级链烯基氧基或低级 炔基氧基时，该低级烷基、该低级链烯基、该低级炔基、该低级烷氧基、该低级链烯基氧基或 该低级炔基氧基可以具有选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤 原子、低级环烷基、芳基、杂环基、羟基、低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、杂环氧基 及-NR aRb; R7及/或R8为低级环烷基、芳基、杂环基、低级环烷基氧基、芳基氧基或杂环氧基时， 该低级环烷基、该芳基、该杂环基、该低级环烷基氧基、该芳基氧基或该杂环氧基可以具有 选自下述基团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、低级烷基、卤代低级烷 基、低级环烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级环烷基氧基、芳基氧基、疏 基、低级烷基硫基、低级环烷基硫基、芳基硫基、杂环硫基、低级烷基撰基、芳基撰基、低级烧 氧基撰基、芳基氧基撰基、低级烷基撰基氧基、芳基撰基氧基、 -NRaRb、硝基及氛基； 1^及Rb相同或不同，表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基； Y表不低级亚烷基； Z表示氧原子或硫原子； P表示0、1、2或3, p为2或3时，R6可以相同或不同。
4. 如权利要求1~3中任一项所述的化合物或其盐，通式（1)中， R1表不低级烷基； R2表不氢原子； R3及R4表示低级烷基； R5表不低级烷基； R6表不齒原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或硝基； X 表示-CO-、-C (O) NR8-或-S (O) 2_ ; R7表不低级烷基、低级链烯基、低级环烷基、芳基、杂环基、低级烷氧基或芳基氧基； R7为低级烷基或低级烷氧基时，该低级烷基或该低级烷氧基可以具有选自齒原子、芳 基、杂环基、低级烷氧基及-NRaRb中的1个或多个取代基； R7为芳基、杂环基或芳基氧基时，该芳基、该杂环基或该芳基氧基可以具有选自下述基 团中的1个或多个基团作为取代基，所述基团为卤原子、低级烷基、卤代低级烷基、芳基、羟 基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷基硫基、低级烷基撰基、低级烷氧基撰基、低级烧 基羰基氧基、-NR aRb、硝基及氰基； 1^及Rb相同或不同，表示氢原子、低级烷基或低级烷氧基羰基； R8表不氧原子或低级烷基； R8表示低级烷基时，该低级烷基可以具有选自芳基或杂环基中的1个或多个取代基； Y表不低级亚烷基； Z表不氧原子； P表示〇、1或2, p表示2时，R6可以相同或不同。
5.如权利要求1~4中任一项所述的化合物或其盐，通式（1)中， R1表不低级烷基； R2表不氢原子； R3及R4表示低级烷基； R5表不低级烷基； R6表不齒原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或硝基； X 表示-C