氨基亚丙基衍生物的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是申请日为2009年7月31日、申请号为200980130369. 1、发明名称为"氨 基亚丙基衍生物"的专利申请的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及作为医药组合物特别是抗组胺药等的有效成分有用的氨基亚丙基衍 生物及其可药用盐和水合物。
【背景技术】
[0003] 组胺（histamine)作为诱发过敏反应的化学介质，具有代表性，成为过敏原因的 物质如果进入体内，则从肥满细胞、嗜碱球等的细胞中放出。放出的组胺与组胺1型受体 (H1受体）蛋白质结合，发挥降低血压、血管透过性亢进、平滑筋收缩、血管扩张、腺分泌促 进等的药理作用，与过敏反应、炎症的表现有关。这样，组胺与人的各种疫病有关，通过抑制 其作用，可以预防或治愈过敏疾患、炎症，抑制组胺的游离的药物、阻碍与受体的结合的药 物（抗组胺药）有大量销售，用于支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻瘆、异位性皮炎等 的疾患。
[0004] 但是，目前已知的抗组胺药表现出基于中枢作用的镇静作用、困倦、眩晕、倦怠感 等、基于抗胆碱作用的口渴、粘膜干燥感、视觉调节障碍等的不期望的副作用，因此存在开 车前的服用禁止等的使用限制，成为不方便用的原因。因此，能够解决这样的问题的具有优 异的效果的抗组胺药被患者和医疗领域所要求。因此，本发明者们发现，中枢性副作用少、 且具有强的抗组胺作用的本发明的氨基亚丙基衍生物。
[0005]关于具有硫杂苯并（thiabenzo)奧骨架的氨基亚丙基衍生物，在噻吩环或苯环上 取代了卤素、甲氧基、二甲基氨基磺酰基的化合物，在非专利文献1中公开，但是仅报道了 它们的合成，关于具有抗组胺作用等的药理作用，没有具体记载。
[0006] 现有技术文献
[0007]非专利文献
[0008]非专利文献 1:HelveticaChimicaActa、49 卷、26 号、214 - 234 页、1966 年（参 照 220 - 221 页、表 3)
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于提供困倦等的中枢性的副作用小且优异的作为医药组合物特 别是抗组胺药等的有效成分而有用的化合物。
[0010] 本发明者们对具有上述特征的抗组胺化合物进行了深入研宄，结果发现下述结构 式（I)所示的氨基亚丙基衍生物具有优异的抗组胺作用，并且作为减轻困倦等的中枢性副 作用的药物是有用的化合物，从而完成了本发明。
[0011] 本发明的氨基亚丙基衍生物具有优异的组胺受体拮抗作用，另外，在经口对小鼠 给药的情况下的脑内受体结合试验中，显示低的脑内移行性，结果起到减轻困倦等的中枢 性副作用的效果，由此作为抗组胺药等的医药组合物的有效成分具有期望的特性，其有用 性尚。
【具体实施方式】
[0012] 本发明涉及作为抗组胺药等的医药有用的下述通式（I)所示的氨基亚丙基衍生 物及其可药用盐和水合物。
[0013]【化1】
【主权项】
1. 下述通式（I)所示的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，
式中，&表示被羟基取代的羰基甲基， R2表示氢，R#PR4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的碳数1~6的直链状或分枝 状的烷基、或碳数3~6的环烷基，或者馬和1?4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，表示 吡咯烷基、可以被氧代或被哌啶子基取代的哌啶子基、被碳数1~6的直链状或分枝状的烷 基或苯基取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代， A为无取代，B表示氧，X表示碳，Y表示硫，虚线部分表示单键，波浪线表示顺式体和/ 或反式体。
2. 根据权利要求1所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，1?3和1?4相同或不 同，是氢或可以被苯基取代的碳数1~6的直链状或分枝状的烷基。
3. 根据权利要求1所述的氨基亚丙基衍生物及其可药用盐和水合物，1?3和1?4与它们所 结合的氮原子一起形成杂环，是哌啶子基。 4?选自（E) - {4- [3-(吡咯烷-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f] 奧-6-基}乙酸、（Z)_ {4-[3-(吡咯烷-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并 [f]奧-6-基}乙酸、（E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基）-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并 [f]奧-6-基]乙酸、（Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基）-4，10_二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基]乙酸、（E)-{4-[3-(哌啶-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基}乙酸、⑵-{4-[3-(哌啶-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫 杂苯并[f]奧-6-基}乙酸、（Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基）-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基]乙酸和（E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧 杂-3-硫杂苯并[f]奧-6-基}乙酸中的化合物、或其可药用盐或水合物。
5.含有氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品，所述氨基亚丙基衍生物用下述通式（I) 表不，
式中，&表示被羟基取代的羰基甲基， r2表不氢， 馬和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的碳数1~6的直链状或分枝状的烷基、 或碳数3~6的环烷基，或者馬和1?4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，表示吡咯烷基、 可以被氧代或被哌啶子基取代的哌啶子基、被碳数1~6的直链状或分枝状的烷基或苯基 取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代， A为无取代，B表示氧，X表示碳，Y表示硫，虚线部分表示单键，波浪线表示顺式体和/ 或反式体。
6. 根据权利要求5所述的含有氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品，1?3和1?4相同或不 同，是氢或可以被苯基取代的碳数1~6的直链状或分枝状的烷基。
7. 根据权利要求5所述的含有氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品，1?3和1?4与它们所 结合的氮原子一起形成杂环，是哌啶子基。 8?含有选自（E) - {4_ [3_ (吡略烧_1_基）亚丙基]_4, 10-二氛_9_氧杂_3_硫杂苯并 [f]奧-6-基}乙酸、（Z)-{4-[3-(吡咯烷-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基}乙酸、（E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基）-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基]乙酸、（Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基）-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基]乙酸、（E)-{4-[3-(哌啶-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基}乙酸、⑵-{4-[3-(哌啶-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫 杂苯并[f]奧-6-基}乙酸、（Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基）-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基]乙酸和（E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧 杂-3-硫杂苯并[f]奧-6-基}乙酸中的氨基亚丙基衍生物的至少一种的药品。
9. 根据权利要求5~8的任一项所述的药品，为抗组胺药。
10. 根据权利要求5~8的任一项所述的药品，用于选自支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉 症、荨麻瘆、异位性皮炎中的至少一种疾患的预防或治疗。
11. 下述通式（I)所示的氨基亚丙基衍生物的至少一种在用于预防或治疗选自支气 管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻瘆和异位性皮炎中的至少一种疾患的药品的制造中的应 用，
式中，&表示被羟基取代的羰基甲基， r2表不氢， 馬和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的碳数1~6的直链状或分枝状的烷基、 或碳数3~6的环烷基，或者馬和1?4与它们所结合的氮原子一起形成杂环，表示吡咯烷基、 可以被氧代或被哌啶子基取代的哌啶子基、被碳数1~6的直链状或分枝状的烷基或苯基 取代的哌嗪基、吗啉代或硫代吗啉代， A为无取代，B表示氧，X表示碳，Y表示硫，虚线部分表示单键，波浪线表示顺式体和/ 或反式体。
12. 根据权利要求11所述的药品的制造中的应用，R#PR4相同或不同，是氢或可以被 苯基取代的碳数1~6的直链状或分枝状的烷基。
13. 根据权利要求11所述的药品的制造中的应用，R#PR4与它们所结合的氮原子一起 形成杂环，是哌啶子基。 14?选自（E) - {4- [3-(吡咯烷-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并[f] 奧-6-基}乙酸、（Z)_ {4-[3-(吡咯烷-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并 [f]奧-6-基}乙酸、（E)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基）-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂苯并 [f]奧-6-基]乙酸、（Z)-[4-(3-乙基甲基氨基亚丙基）-4，10_二氢-9-氧杂-3-硫杂苯 并[f]奧-6-基]乙酸、（E)-{4-[3-(哌啶-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基}乙酸、⑵-{4-[3-(哌啶-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫 杂苯并[f]奧-6-基}乙酸、（Z)-[4-(3-苄基氨基亚丙基）-4, 10-二氢-9-氧杂-3-硫杂 苯并[f]奧-6-基]乙酸和（E)-{4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基）亚丙基]-4, 10-二氢-9-氧 杂-3-硫杂苯并[f]奧_6_基}乙酸中的氨基亚丙基衍生物的至少一种在用于预防或治疗 选自支气管哮喘、过敏性鼻炎、花粉症、荨麻瘆和异位性皮炎中的至少一种疾患的药品的制 造中的应用。
【专利摘要】本发明提供作为医药组合物、特别是抗组胺药等的有效成分有用的化合物，是通式(I)所示的具有优异的组胺受体拮抗作用的新的氨基亚丙基衍生物，(式中，R1和R2相同或不同，表示氢或取代的羰基、取代的羰基烷基、丙烯酸(其中，两者都为氢的情况除外)、R3和R4相同或不同，表示氢、可以被苯基取代的烷基等，A为无取代或表示氧代，B表示碳或氧，X和Y的任一者为碳，另一者表示硫，虚线部分表示单键或双键，波浪线部分表示顺式体和/或反式体)。
【IPC分类】C07D495-04, A61P17-00, A61P37-08, A61K31-4025, A61K31-4535, A61P11-02, A61K31-496, A61P11-06, A61K31-381, A61P29-00
【公开号】CN104693215
【申请号】CN201510017600
【发明人】东浦邦彦, 荻野尚志, 伊藤泰三, 国增宏二, 古河和人
【申请人】日本脏器制药株式会社
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2009年7月31日
【公告号】CA2732282A1, CN102112462A, CN102112462B, EP2319840A1, EP2319840A4, US8653285, US20110124856, WO2010013805A1