甲基-N-(2-吗咐代 己基）-戊酷胺盐、其水合物和/或溶剂化物的任意单个对映体；2-氨基-3-甲基-N-(2-吗 咐代己基）-戊酷胺盐、其水合物和/或溶剂化物的任意两种对映体的混合物；2-氨 基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺盐、其水合物和/或溶剂化物的任意S种对映体 的混合物；W及2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺盐、其水合物和/或溶剂化 物的任意四种对映体的混合物。
[0052] 多晶型现象可W被特征化为化合物结晶成不同晶型而保持相同的化学式的能力。 给定药物物质的结晶多晶型物在化学上等同于该药物物质的任何其它结晶多晶型物，即含 有彼此W相同方式键合的相同原子，但其晶型不同，该会影响一种或多种物理特性，诸如稳 定性、溶解度、烙点、堆密度、流动特性、生物利用率等。
[0053] 术语"组合物"表示物理形式为诸如固体、液体、气体或其混合物的一种或多种物 质。组合物的一个实例是药物组合物，即医学治疗设及的组合物，针对医学治疗而制备的组 合物或医学治疗中使用的组合物。
[0054] 术语"駿酸"是指W-个或多个駿基为特征的有机酸，诸如己酸和草酸。"横酸"是 指通式R-(S(0) 2-0H)。的有机酸，其中R为有机部分且n为大于零的整数，诸如1、2和3。术 语"多哲基酸"是指含有两个或更多个哲基的駿酸。多哲基酸的实例包括但不限于乳糖酸、 葡糖酸和半乳糖。
[0055]"神经营养因子模拟化合物"表示生物学功能或活性类似神经营养因子的有机化 合物。
[0056] 如本文所用，"药学上可接受的"意指在可靠的医药判断范围内适用于与人和动物 的组织接触且无过度毒性、刺激、变态反应等，与合理的利益/风险比相当，并且对其预期 用途有效。
[0057]"盐"包括活性剂的衍生物，其中所述活性剂通过制备其酸或碱加成盐来进行修 饰。优选地，所述盐是药学上可接受的盐。所述盐包括但不限于药学上可接受的酸加成盐、 药学上可接受的碱加成盐、药学上可接受的金属盐，锭盐和烷基化锭盐。酸加成盐包括无 机酸W及有机酸的盐。合适的无机酸的代表性实例包括盐酸、氨漠酸、氨舰酸、磯酸、硫酸、 硝酸等。合适的有机酸的代表性实例包括甲酸、己酸、=氯己酸、=氣己酸、丙酸、苯甲酸、 肉桂酸、巧樣酸、富马酸、哲己酸、乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酬 酸、水杨酸、班巧酸、甲横酸、己横酸、酒石酸、抗坏血酸、双哲蒙酸、双亚甲基水杨酸、己二横 酸、葡糖酸、巧康酸、天冬氨酸、硬脂酸、栋桐酸、邸TA、哲己酸、对-氨基苯甲酸、谷氨酸、苯 横酸、对-甲苯横酸、硫酸盐、硝酸盐、磯酸盐、高氯酸盐、棚酸盐、己酸盐、苯甲酸盐、哲基蒙 甲酸盐、甘油磯酸盐、酬戊二酸盐等。碱加成盐包括但不限于己二胺、N-甲基-葡萄糖胺、赖 氨酸、精氨酸、鸟氨酸、胆碱、N，N'-二苄基己二胺、氯普鲁卡因、二己醇胺、普鲁卡因、N-节 基苯己胺、二己胺、嗽嗦、S-(哲甲基）-氨基甲烧、氨氧化四甲基锭、S己胺、二节胺、二苯 哲甲胺、脱氨松香胺、N-己基嗽晚、节胺、四甲基锭、四己基锭、甲胺、二甲胺、S甲胺、己胺、 碱性氨基酸（例如，赖氨酸二环己胺和精氨酸二环己胺）等。金属盐的实例包括裡盐、钢 盐、钟盐、儀盐等。锭盐和烷基化锭盐的实例包括锭盐、甲基锭盐、二甲基锭盐、=甲基锭盐、 己基锭盐、哲己基锭盐、二己基锭盐、了基锭盐、四甲基锭盐等。有机碱的实例包括赖氨酸、 精氨酸、脈、二己醇胺、胆碱等。用于制备药学上可接受的盐及其制剂的标准方法是本领域 熟知的，且公开于各种参考文献中，包括例如"Remington;TheScienceandPracticeof Pharmacy"，A.Gennaro编，第 20 片反，Lippincott，Williams&WUkins，Philadelphia，PA。
[0058] 如本文所用，"溶剂化物"意指通过溶剂化形成的复合物（溶剂分子与本发明活性 剂的分子或离子的组合），或由溶质离子或分子（本发明活性剂）与一种或多种溶剂分子 组成的聚集体。在本发明中，优选的溶剂化物是水合物。水合物的实例包括但不限于半水 合物、一水合物、二水合物、=水合物、六水合物等。本领域普通技术人员应理解，本发明化 合物的药学上可接受的盐还可溶剂化物形式存在。溶剂化物通常经由为本发明化合物 制备的一部分的水合或者通过无水的本发明化合物对水分的自然吸附来形成。包括水合物 的溶剂化物可化学计量比率存在，例如，每个溶剂化物或每个水合物分子具有二个、= 个、四个盐分子。另一个可能是（例如）两个盐分子与=个、五个、走个溶剂或水合物分子 化学计量相关。用于结晶的溶剂（诸如醇，特别是甲醇和己醇；醒；酬，特别是丙酬；醋，例 如己酸己醋；）可W包埋在晶栅之中。优选的是药学上可接受的溶剂。
[0059] 如本文所用的术语"基本上类似"意指分析光谱，诸如X畑图谱、iH-NMR光谱、FT-IR 光谱、拉曼光谱、TGA热谱图等的峰位置和其强度在很大程度上类似参考光谱。
[0060] 术语"赋形剂"、"载体"和"媒介物"在本申请通篇中可互换使用且表示与本发明 化合物一起施用的物质。
[0061]"治疗有效量"意指结晶形式被施用至患者来治疗疾病或其它不希望的医学病状 时足W具有对所述疾病或病状的有益效果的量。治疗有效量取决于结晶形式、疾病或病状 及其严重程度、W及待治疗患者的年龄、体重等而变化。确定给定结晶形式的治疗有效量在 本领域常规技术范围内且仅需常规实验。
[0062] 如本文所用，短语"设及表达p75的细胞变性或功能异常的病症"包括但不限于 与p75上调相关的病症。此类病症包括神经变性病症、W及设及p75?表达细胞变性的病 状，诸如脱发（包括化学疗法诱发的脱发和年龄相关性脱发）和青光眼。在神经系统内， p75受体由包括神经元、少突胶质细胞、星形胶质细胞在内的各种细胞类型表达。祀向由神 经元表达的p75受体的化合物可用来在许多神经系统病症中预防功能丧失、变性和/或神 经元死亡，所述神经系统病症包括（但不限于）阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病 化untington'Sdisease)、额颠叶性痴呆、中风、脑损伤（包括创伤性脑损伤）、脊髓损伤、 癒痛、多发性硬化、痴呆（包括HIV诱发的痴呆）、认知损害、麻醉诱发的认知损害、肌萎缩性 侧索硬化及其它运动神经元病症、神经病变（包括化学疗法诱发的神经病变和遗传性神经 病变）、肌病、遗传性、后天性或创伤性听力损失、各种形式的视网膜变性（包括与青光眼相 关的视网膜变性）和与唐氏综合征相关的阿尔茨海默氏痴呆。在该些病症中的每一种中， 在表达p75的神经系统内的神经元、少突胶质细胞、许旺细胞或其它细胞受到影响。
[0063] 在一些实施方案中，祀向由神经元表达的p75受体的化合物可用于治疗病症，包 括年龄相关性脱发、化学疗法诱发的脱发、亨廷顿氏病、帕金森氏病和额颠叶性痴呆。在一 些实施方案中，祀向由神经元表达的p75受体的化合物可用于治疗病症，包括化学疗法诱 发的神经病变；HIV痴呆；脊髓损伤；和路易体（Lewybody)痴呆。
[0064]结晶物质
[0065] 在一个实施方案中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺 二硫酸盐的盐和/或溶剂化物结晶形式。在另一实施方案中，本发明提供2-氨基-3-甲 基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的盐和/或溶剂化物结晶形式，诸如单硫酸盐-1 和单硫酸盐-2。2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺化合物选自；（2S，3S)-2-氨 基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺；（2R，3R)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己 基）-戊酷胺；（2R，3巧-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代-己基）-戊酷胺；（2S，3R)-2-氨 基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺；及其混合物。方案A显示本文化合物的化学结 构和绝对立体化学。
[0066] 方案A;
[0067]
[0068] 在一个实施方案中，结晶形式通过X-射线粉末衍射图谱测定的晶格间面间距表 征。XRD光谱通常通过将峰强度对峰位置即衍射角2 0 (2-0)度数作图来表示。强度通常 W下面的缩写于括号中给出；很强=vst;强=St;中等=m;弱=W;和很弱=VW。给定XRD 的特征峰能够根据峰位置及其相对强度进行选择W方便地将该结晶结构与其它进行区分。
[0069] 本领域技术人员认识到对相同化合物给定结晶形式的XRD峰位置和/或强度的测 量结果在误差界限内变化。2 0度值允许适当的误差界限。通常，误差界限由"±"表示。 例如，约"8. 716 + 0. 3"的2 0度表示约8.716+0. 3 (即，约9. 016)至约8.716-0. 3 (即，约 8.416)的范围。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人为操作改变等，本领域技 术人员认识到X畑的适当误差界限可W是±0. 5 ;+0. 4 ; + 0. 3 ;+0. 2 ;+0. 1 ;+0. 05 ;或 更小。
[0070] 用于XRD分析的方法和仪器的其它细节描述于实施例部分中。
[0071] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的结 晶形式展示包括位于约8. 01、约21. 30和约21. 99度2- 0的峰的X畑，误差界限为约±0. 5 ; 约±0.4 ;约±0.3 ;约±0.2 ;约±0. 1 ;约±0.05 ;或更小。在另一实施方案中，2-氨 基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的结晶形式的X畑还包括位于约9. 85 和约18. 88度2- 0的峰，误差界限为约±0. 5 ;约±0. 4 ;约±0. 3 ;约±0. 2 ;约±0. 1 ;约 ±0.05 ;或更小。在又一实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫 酸盐的结晶形式展示包括下表中所示峰的XRD:
[0072] 表1. 2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的X畑表。
[0073]
[0074] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的结 晶形式展示基本上类似于图1所示的XRD。在一个实施方案中，如上述实施方案中描述的 化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐是（2S，3S) -2-氨基-3-甲 基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐。
[00巧]在另一实施方案中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单 硫酸盐的结晶形式（"单硫酸盐-1")，其展示包括位于约23. 307、约15. 874和约7. 896度 2- 0的峰的邸D，误差界限为约±0. 5 ;约±0. 4 ;约±0. 3 ;约±0. 2 ;约±0. 1 ;约±0. 05 ; 或更小。在另一实施方案中，单硫酸盐-1的X畑还包括位于约21. 018和约9. 818度2- 0 的峰，误差界限为约±0. 5 ;约±0. 4 ;约±0. 3 ;约±0. 2 ;约±0. 1 ;约±0. 05 ;或更小。在 又一实施方案中，单硫酸盐-1展示包括下表中所示峰的XRD:
[0076] 表2. 2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶形式（"单 硫酸盐-1")的X畑表。
[0077]
[0078] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的 结晶形式单硫酸盐-1展示基本上类似于图7中所示的XRD。在一个实施方案中，如上述 实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐是（2S， 3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐。
[0079] 在另一实施方案中，本发明提供2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺 单硫酸盐的结晶形式（"单硫酸盐-2")，其展示包括位于约7. 92、约17. 97和约23. 49度 2- 0的峰的邸D，误差界限为约±0. 5 ;约±0. 4 ;约±0. 3 ;约±0. 2 ;约±0. 1 ;约±0. 05 ; 或更小。在另一实施方案中，单硫酸盐-2结晶形式的XRD还包括位于约9. 83和约15. 92 度2-0的峰，误差界限为约±0. 5 ;约±0. 4 ;约±0. 3 ;约±0. 2 ;约±0. 1 ;约±0. 05 ;或 更小。在又一实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶 形式单硫酸盐-2展示包括下表中所示峰的XRD:
[0080] 表3. 2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶形式（"单 硫酸盐-2")的X畑表。
[0081]
[0082] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结 晶形式单硫酸盐-2展示基本上类似于图12中所示的XRD。在一个实施方案中，如上述实 施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐是（2S， 3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐。
[0083] 在一个实施方案中，所述结晶形式通过拉曼光谱法表征。拉曼光谱通常通过将峰 的拉曼强度对峰的拉曼位移作图来表示。拉曼光谱法的"峰"也被称为"吸收带"。强度通 常W下面的缩写于括号中给出；强=St;中等=m;和弱=W。给定拉曼光谱的特征峰能够 根据峰位置及其相对强度进行选择W方便地将该结晶结构与其它进行区分。
[0084] 本领域技术人员认识到对相同化合物给定结晶形式的拉曼峰位移和/或强度的 测量结果在误差界限内变化。峰位移的值（W波长的倒数（cnfi)表示）允