许适当的误差 界限。通常，误差界限由"±"表示。例如，约"1310 + 10"的拉曼位移表示约1310+10(即， 约1320)至约1310-10(目P，约1300)的范围。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技 术、人为操作改变等，本领域技术人员认识到拉曼位移的适当误差界限可W是±12 ;±10 ; ±8 ;±5 ;±3 ;±1 ;或更小。
[0085] 用于拉曼光谱法分析的方法和仪器的其它细节描述于实施例部分中。
[0086] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的 结晶形式展示包括位于约1032. 73(s);约976. 30(s);和约851.86(s)cnTi的峰的拉曼光 谱，误差界限为约±12 ;约±10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在另一实施方案 中，拉曼光谱还包括位于约1448. 50 (m)、约1308. 93 (m)和约773. 04 (m)cnTi的峰，误差界 限为约±12 ;约±10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在一个特定实施方案中， 2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于图 6的拉曼光谱。在另一特定实施方案中，如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲 基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐是（2S，3S) -2-氨基-3-甲基-N- (2-吗咐代己 基）-戊酷胺二硫酸盐。
[0087] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结 晶形式单硫酸盐-1展示包括位于约1451. 20 (m);约969. 34(S);和约780. 09 (m)cm-i的峰 的拉曼光谱，误差界限为约±12 ;约±10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在另一 实施方案中，拉曼光谱还包括位于约1308. 71 (m)、约1021. 17 (m)和约493. 04 (m)cm-i的峰， 误差界限为约±12 ;约±10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在一个特定实施方案 中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于 图11的拉曼光谱。在另一特定实施方案中，如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲 基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐是（2S，3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己 基）-戊酷胺单硫酸盐。
[0088] 在一个实施方案中，所述结晶形式通过红外（IR)光谱法表征。IR光谱通常通过将 IR吸收峰的强度对峰的波数作图来表示。强度通常W下面的缩写于括号中给出；强=St; 中等=m;和弱=W。给定IR光谱的特征峰能够根据峰位置及其相对强度进行选择W方便 地将该结晶结构与其它进行区分。
[0089] 本领域技术人员认识到对相同化合物给定结晶形式的IR峰位移和/或强度的测 量结果在误差界限内变化。峰位移的值（W波长的倒数（cnfi)表示）允许适当的误差界 限。通常，误差界限由"±"表示。例如，约"1310 + 10"的IR位移表示约1310+10(即，约 1320)至约1310-10(目P，约1300)的范围。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、 人为操作改变等，本领域技术人员认识到IR位移的适当误差界限可W是±12 ;±10 ;±8; ±5 ;±3 ;±1;或更小。
[0090] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的结 晶形式展示包括位于约2968(s);约1696(s);和约1175(s)cnTi的峰的IR光谱，误差界限为 约± 12 ;约± 10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约± 1 ;或更小。在另一实施方案中，IR光谱还包 括位于约3322 (m)、约1023 (m)和约855 (m)cm-i的峰，误差界限为约± 12 ;约± 10 ;约±8 ; 约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在一个特定实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代 己基）-戊酷胺二硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于图5的IR光谱。在另一特定实施方 案中，如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫 酸盐是（2S，3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐。
[0091] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结 晶形式单硫酸盐-1展示包括位于约2948(S);约1638(S);和约1097(S)cm4的峰的IR光 谱，误差界限为约±12;约±10;约±8;约±5;约±3;约±1;或更小。在另一实施方案 中，IR光谱还包括位于约2589 (m)、约1079(S)和约613 (m)cm4的峰，误差界限为约±12; 约±10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在一个特定实施方案中，2-氨基-3-甲 基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于图10的拉曼光谱。 在另一特定实施方案中，如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代 己基）-戊酷胺单硫酸盐是（2S，3S) -2-氨基-3-甲基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸 盐。
[0092] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结 晶形式单硫酸盐-2展示包括位于约2947 (S);约1638 (S);和约1097 (S)cm4的峰的IR光 谱，误差界限为约±12 ;约±10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在另一实施方案 中，拉曼光谱还包括位于约3037 (S)、1538 (m)和约1064 (s)cm-i的峰，误差界限为约±12 ; 约±10 ;约±8 ;约±5 ;约±3 ;约±1 ;或更小。在一个特定实施方案中，2-氨基-3-甲 基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于图14的IR光谱。 在另一特定实施方案中，如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代 己基）-戊酷胺单硫酸盐是（2S，3S) -2-氨基-3-甲基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸 ±h rm.〇
[0093] 在一个实施方案中，所述结晶形式通过差示扫描量热法值sc)表征。DSC热谱图通 常通过将W瓦特/克（"w/g")为单位的正规化热流量对W摄氏度计的经测量样品温度作 图来表示。通常评价DSC热谱图的外推开始和终点（结束（outset))温度、峰温度和烙融 热。DSV热谱图的单一最大值通常被用作特征峰来将该结晶结构与其它进行区分。
[0094] 本领域技术人员认识到，相同化合物给定结晶形式的DSC热谱图的测量结果在误 差界限内变化。W摄氏度表示的单一最大值的值允许适当的误差界限。通常，误差界限 由"±"表示。例如，约"53. 09 + 2.0"的单一最大值表示约53. 09+2 (即，约55.09)至约 53. 09-2 (即，约51. 09)的范围。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人为操作改 变等，本领域技术人员认识到单一最大值的适当误差界限可W是±2. 5;±2 ; ± 1. 5 ; ± 1 ; ±0. 5 ;或更小。
[0095] 用于DSC热谱图分析的方法和仪器的其它细节描述于实施例部分中。
[0096] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的结 晶形式展示包括在约216°C的吸热的DSC热谱图，误差界限为约±2. 5 ;约±2 ;约±1. 5 ;约 ±1 ;约±0.5 ;或更小。在一个特定实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊 酷胺二硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于图2A的DSC热谱图。在另一特定实施方案中， 如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐 是（2S，3S) -2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐。
[0097] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结 晶形式单硫酸盐-1展示包括在约245°C开始的吸热的DSC热谱图，误差界限为约±2. 5 ; 约±2 ;约±1.5 ;约±1 ;约±0.5 ;或更小。在一个特定实施方案中，2-氨基-3-甲 基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于图8A的DSC热谱 图。在另一特定实施方案中，如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲基-N-(2-吗 咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐是（2S，3S) -2-氨基-3-甲基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺单 硫酸盐。
[0098] 在一个实施方案中，2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结 晶形式单硫酸盐-2展示包括在约40°C开始的吸热和在约99°C开始的放热的DSC热谱图， 误差界限为约±2. 5 ;约±2 ;约±1. 5 ;约±1 ;约±0. 5 ;或更小。在一个特定实施方案中， 2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐的结晶形式展示基本上类似于图 13的DSC热谱图。在另一特定实施方案中，如上述实施方案中描述的化合物2-氨基-3-甲 基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐是（2S，3S)-2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己 基）-戊酷胺单硫酸盐。
[0099] 表征本文结晶形式的其它方法描述于本申请的实施例部分中。 WOO]药物制剂
[0101] 在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的本发明结晶形 式作为活性成分，组合有药学上可接受的赋形剂或载体。赋形剂出于多种目的被添加到制 剂中。
[0102] 可对本发明制剂添加稀释剂。稀释剂增加固体药物组合物的体积，且可使含有所 述组合物的药物剂型较容易为患者和护理人员所处理。固体组合物的稀释剂包括例如微晶 纤维素（例如，AVICEL)、超细纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、碳酸巧、硫酸巧、糖、葡萄糖 结合剂（dextrates)、糊精、葡萄糖、磯酸氨巧二水合物、磯酸巧、高岭±、碳酸儀、氧化儀、麦 芽糊精、甘露醇、聚甲基丙締酸醋类（例如，EUDRAG口)、氯化钟、粉状纤维素、氯化钢、山梨 醇和滑石。
[0103]压实为剂型诸如片剂的固体药物组合物可W包含赋形剂，其功能包括在压缩之后 促进活性成分与其它赋形剂结合在一起。固体药物组合物的粘合剂包括阿拉伯胶、藻酸、 卡波姆（例如，卡波普）、駿甲基纤维素钢、糊精、己基纤维素、明胶、瓜耳胶、氨化植物油、 哲己基纤维素、哲丙基纤维素（例如，KLUCEL)、哲丙甲基纤维素（例如，MET册CEL)、液体 葡萄糖、娃酸儀侣、麦芽糊精、甲基纤维素、聚甲基丙締酸醋类、聚维酬（例如，K0化ID0N、 PLASD0NE)、预胶化淀粉、藻酸钢和淀粉。
[0104] 压实的固体药物组合物在患者胃中的溶解速率可通过向组合物中添加崩解 剂来增大。崩解剂包括藻酸、駿甲基纤维素巧、駿甲基纤维素钢（例如，AC-DI-S化和 PRIME化0S巧、胶态二氧化娃、交联駿甲基纤维素钢、交联聚维酬（例如，K0化ID0N和 P0LYPLASD0肥)、瓜耳胶、娃酸儀侣、甲基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钟、粉状纤维素、预 胶化淀粉、藻酸钢、淀粉哲己酸钢（例如，EXPL0TAB)和淀粉。
[0105] 可添加助流剂来改善非压实固体组合物的流动性并提高给药的精确度。可充当助 流剂的赋形剂包括胶态二氧化娃、=娃酸儀、粉状纤维素、淀粉、滑石和磯酸巧。
[0106] 剂型诸如片剂是通过压实粉状组合物制备时，组合物受到来自冲压机和模具 (dye)的压力。一些赋形剂和活性成分具有附着至冲压机和模具表面的倾向，该会导致产 品具有凹痕和其它表面不规则。可向组合物中添加润滑剂W减少粘着且便于产品自模具释 放。润滑剂包括硬脂酸儀、硬脂酸巧、单硬脂酸甘油醋、栋桐酷硬脂酸甘油醋、氨化藍麻油、 氨化植物油、矿物油、聚己二醇、苯甲酸钢、月桂基硫酸钢、硬脂富马酸钢、硬脂酸、滑石和硬 脂酸锋。
[0107] 调味剂和增香剂使得剂型对患者更适口。可包括在本发明组合物中的用于药物产 品的常用调味剂和增香剂包括麦芽酪、香草醒、己基香草醒、薄荷脑、巧樣酸、富马酸、己基 麦芽酪和酒石酸。
[010引固体和液体组合物还可使用任何药学上可接受的着色剂染色，W改善其外观和/ 或使得患者便于识别产品和单位剂量水平。
[0109] 本发明并非意在涵盖2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐、 2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐或其组合的真溶液，新颖结晶形 式的晶体结构和表征本发明的2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐或 2-氨基-3-甲基-N-(2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐的新颖结晶形式的性质均会因其 损失。然而，使用所述新颖形式制备该样的溶液（例如，为了递送液体药物制剂中的2-氨 基-3-甲基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐、2-氨基-3-甲基-N- (2-吗咐代己 基）-戊酷胺二硫酸盐或其组合）视为在本发明的意图内。
[0110] 在使用本发明结晶形式制备的液体药物组合物中，将2-氨基-3-甲基-N-(2-吗 咐代己基）-戊酷胺单硫酸盐、2-氨基-3-甲基-N- (2-吗咐代己基）-戊酷胺二硫酸盐或其 组合与任何其它固体赋形剂溶解或悬浮于液体载体诸如水、植物油、醇、聚己二醇、丙二醇 或甘油中。
[0111] 液体药物组合物可含有乳化剂W将不溶于液体载体的活性成分或其它赋形剂均 匀地分散于整个组合物中。可用于本发明液体组合物的乳化剂包括例如明胶、卵黄、