二甲氨基-2-丙烯-1-酮（VI) (6. 2g， 30mmol)、三乙胺（6. 0g，60mmol)和二氯甲烷100mL，室温滴加反式-1，4-二溴-2-丁烯 (7. 0g，33mmol)，滴毕，升温至40°C，搅拌反应8-10小时，TLC检测反应结束。降温，加水淬 灭反应，静置分层，用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。浓缩，真空干燥得棕色固体 1- [3- (4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮（II) 8. 4g，收率83. 1 %; EI-MS m/z :338[Μ+Η]+/Η NMR(CDCl3) δ 2. 52(s，3H)，2. 92(s，3H)，3. 95(d，J = 7· 3Hz，2H)， 4. 05 (d，J = 4. 4Hz，2H)，4. 54 (s，2H)，5. 82-6. 08 (m，2H)，5. 86 (d，J = 9Hz，1H)，7. 52 (d，J = 6Hz，1H)，7. 45-7. 70 (m，3H)，8. 21 (m，1H)。
[0044] 实施例三：
[0045] 于反应瓶中加入2-氟-5-氨基苯基甲醇（VII) (2. 82g，20mmol)和甲醇25mL，冰浴 降温至〇°C，依次加入重量百分比60-65%的浓硝酸（3mL，30mmol)和重量百分比50%的单 氰胺溶液（2mL，30mmol)，升温至60-70°C，搅拌反应12-14小时，TLC检测反应完成。降温至 0-5°C，在反应液中加入甲基叔丁基醚25mL，有固体析出，过滤，依次用水和冷乙腈洗涤，干 燥，得黄色固体2-氟-5-胍基苯基甲醇（III)2.6g，收率71.0% ;EI-MS m/z :184[Μ+Η]+/Η NMR(DMS0 d6) δ 4. 45(d，2H)，5· 13(t，1Η)，6· 43(m，1Η)，6· 65(m，1Η)，6· 81(m，1Η)，7· 32(br s，4H) 〇
[0046] 实施例四：
[0047] 氮气氛中，于反应瓶中加入2-氟-5-胍基苯基甲醇（III) (I. lg，6mmol)、碳酸钾 (I. 4g，IOmmol)和N，N-二甲基甲酰胺15mL，搅拌下滴加1-[3-(4_溴-2-丁稀）甲醇基苯 基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮（II) (1.7g，5mm〇l)的N，N-二甲基甲酰胺20mL溶液，升 温至60°C，搅拌反应6-8小时。加入氢氧化钾（0. 56g，IOmmol)，升温至110-115°C，搅拌反 应16-20小时，TLC检测反应完成。减压蒸出溶剂，降至室温，加入二氯甲烷和水，升温至 40-50°C，保温30分钟，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩干燥得黄色固 体（16E)-ll-氟-14，19-二氧杂-5,7,26-三氮杂四环[19·3·Ll(2,6)，l(8，12)]二十七 烷-1(25)，2(26)，3,5,8，10，12(27)，16,21，23-十烯（1￥)1.25 8，收率66.3%出1-]\^111/2: 378[M+H]+〇
[0048] 实施例五：
[0049] 氮气氛中，于反应瓶中加入（16E)-ll-氟-14，19-二氧杂-5,7,26-三氮杂四环 [19. 3. 1. 1(2,6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3,5,8，10，12(27)，16,21，23-十烯 (IV) (I. 0g，2. 65mmol)、叔丁醇钾（0. 65g，5. 83mmol)和 N，N-二甲基甲酰胺 25mL，室温滴 加2-(1-吡咯烷基）乙醇（0. 61g，5. 3mmol)的N，N-二甲基甲酰胺5mL溶液，滴毕，升温至 90-100°C，搅拌反应12-16小时，TLC检测反应完成。减压浓缩，残余物加入水中，盐酸调 节至中性，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩，残余物用异丙醇重结 晶，45°C真空干燥得淡黄色固体帕克替尼（1)0. 99g，收率79. 2% ;EI-MS m/z :473[Μ+Η]+/Η NMR (CDCl3) δ 2· 07-2. 10 (m，4Η)，2· 53-2. 82 (m，4Η)，3· 71 (t，2Η)，4· 08 (d，2Η)，4· 18 (d，2Η)， 4· 38 (m，2Η)，4· 67 (s，2Η)，4· 67 (s，2Η)，5· 87 (m，2Η)，7· 05 (m，1Η)，7· 13 (m，1Η)，7· 36 (d，1Η)， 7· 56 (m，2Η)，7· 97 (m，1Η)，8· 33 (m，1Η)，8· 46 (d，1Η)，8· 80 (d，1Η)，9· 21 (s，1Η)。
[0050] 需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟 悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范 围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种帕克替尼的制备方法，其特征在于其制备方法包括如下步骤： 1-[3-(4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-卤素-5-胍基苯 基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得（16E)-11-卤素-14,19-二氧杂-5, 7, 26-三 氮杂四环[19.3. 1. 1(2,6)，1(8，12)]二十七烷 _1(25)，2(26)，3,5,8，10，12(27)，16,21， 23-十烯，所述（16E)-ll-卤素-14，19-二氧杂-5,7,26-三氮杂四环[19·3·l·l(2,6)，l(8， 12)]二十七烷-1 (25)，2 (26)，3, 5,8,10,12 (27)，16, 21，23-十烯与 2- (1-吡咯烷基）乙醇 在缚酸剂存在下发生醚化反应（一）制得帕克替尼；其中卤素为氟、氯、溴或碘。2. 如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其环合反应原料 1- [3- (4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和2-卤素-5-胍基苯基 甲醇的投料摩尔比为1 : 0.5-1. 5。3. 如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其环合反应的碱促进剂为三乙 胺、吡啶、N-甲基吗啡啉、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸锂、碳酸铯、叔丁醇 钾、叔丁醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或上述任何两种物质的组合。4. 如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其环合反应的温度为 25-150Γ ;其环合反应的溶剂为1，2_二氯乙烷、四氢呋喃、乙腈、二氧六环、苯、甲苯、二甲 苯、二甲亚砜或N，N-二甲基甲酰胺。5. 如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其醚化反应（一）的缚酸剂为 氢氧化钾、氢氧化钠、氢化钠、氢化钙、叔丁醇钾、叔丁醇钠、碳酸铯、碳酸钾、金属锂或金属 钠。6. 如权利要求1所述帕克替尼的制备方法，其特征在于其醚化反应（一）的温度 25-120°C，溶剂为乙腈、二氧六环、四氢呋喃、1，2_二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲苯、 甲苯、二甲亚砜或N-甲基-2-吡咯烷酮。7. -种如式II所示的可用于制备帕克替尼的中间体1-[3-(4_溴-2-丁烯）甲醇基苯 基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮，8. -种如权利要求7所述式II化合物1-[3-(4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲 氨基-2-丙烯-1-酮的制备方法包括如下步骤：3_乙酰苯基甲醇与N，N-二甲基甲酰胺二甲 基缩醛发生缩合反应制得1- [3-甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮，所述1- [3-甲 醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮与反式-1，4-二溴-2- 丁烯在缚酸剂作用下发生 醚化反应（二）制得1-[3-(4_溴-2-丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮 (II)。9. 如权利要求8所述式II化合物1-[3_(4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨 基-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于所述醚化反应（二）的缚酸剂为三乙胺、吡啶、 碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠。10. 如权利要求8所述式II化合物1-[3-(4-溴-2- 丁烯）甲醇基苯基]-3-二甲氨 基-2-丙烯-1-酮的制备方法，其特征在于所述醚化反应（二）的温度为25-100°C，溶剂为 二氯甲烷、四氢呋喃、1，2-二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯或N-甲基-2-吡咯烷酮。11. 一种如式III所示的可用于制备帕克替尼的中间体2-卤素-5-胍基苯基甲醇，其 中卤素 X为氟、氯、溴或碘，12. -种如权利要求11所述式III化合物2-卤素-5-胍基苯基甲醇的制备方法包括 如下步骤：2-卤素-5-氨基苯基甲醇与单氰胺发生胍基化反应制得2-卤素-5-胍基苯基 甲醇（III)。13. 如权利要求12所述式III化合物2-卤素-5-胍基苯基甲醇的制备方法，其特征在 于所述胍基化反应的温度为25-120°C，溶剂为苯、甲苯、甲醇、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺或 二氧六环。
【专利摘要】本发明揭示了一种制备帕克替尼(Pacritinib，I)的制备方法。通过式II化合物1-[3-(4-溴-2-丁烯)甲醇基苯基]-3-二甲氨基-2-丙烯-1-酮和式III化合物2-卤素-5-胍基苯基甲醇在碱促进剂作用下进行环合反应制得(16E)-11-卤素-14，19-二氧杂-5，7，26-三氮杂四环[19.3.1.1(2，6)，1(8，12)]二十七烷-1(25)，2(26)，3，5，8，10，12(27)，16，21，23-十烯(IV)，中间体(IV)与2-(1-吡咯烷基)乙醇在缚酸剂存在下发生醚化反应制得帕克替尼(I)。该方法具有原料易得、工艺简洁、经济环保且适合工业化生产等特点。本发明还揭示了两种可用于制备帕克替尼的中间体及其制备方法。
【IPC分类】C07C279/18, C07C277/08, C07C225/16, C07C221/00, C07D498/08
【公开号】CN105061467
【申请号】CN201510541564
【发明人】许学农, 薛佳, 王喆, 苏建, 包志坚, 黄栋梁, 苏爱蓉, 谢玲玲
【申请人】苏州立新制药有限公司, 许学农
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2015年8月28日