具有增强的性能和改善的加工性的药物组合物的制作方法
【专利说明】具有增强的性能和改善的加工性的药物组合物
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请基于35U.S.C. § 119(e)要求于2013年3月1日提交的第61/771，291号 美国临时专利申请的权益，特此将其全部内容明确地通过援引加入本文。
[0003] 发明背景
[0004] 1.所公开和要求保护的发明构思的领域
[0005] 本文公开和要求保护的发明构思一般地涉及具有独特取代模式的醋酸羟丙基甲 基纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS)聚合物、制备所述聚合物的方法和包含所述聚合物和低性能 药物的药物组合物。所述药物组合物具有增强的性能和/或改善的加工性。
[0006] 2.本文公开和要求保护的发明构思的背景和适用方面
[0007] 药物组合物通常含有聚合物以实现特定的期望治疗作用，包括用作包衣剂、用作 成膜剂、用作用于缓释或控释的速率控制聚合物、用作稳定剂、用作助悬剂、用作片剂粘合 剂、以及用作增粘剂。
[0008] HPMC-AS最初被开发成用于药物剂型的肠溶聚合物，并且用于在感光胶片上提供 防晕影层。肠溶聚合物是在胃的酸性环境中保持完整的聚合物；被此类聚合物包衣的剂 型防止药物在酸性环境中的失活或降解，或防止胃受药物刺激。HPMC-AS目前可商购自 Shin-Etsu Chemical (Tokyo, Japan)，已知为商品名 "AQ0AT"。
[0009] Shin-Etsu制造了三个等级的AQ0AT，其具有不同组合的取代水平以在各种pH水 平下提供肠保护。AS-LF和AS-LG等级（"F"代表精细的，"G"代表颗粒的）提供了在至 多约5. 5的pH下的肠保护。AS-MF和AS-MG等级提供了在至多约6. 0的pH下的肠保护， 而AS-HF和AS-HG等级提供了在至多约6. 8的pH下的肠保护。Shin-Etsu对这三个等级的 AQ0AT聚合物给出了以下规格。
[0010]
[0011] 虽然低溶解度药物和HPMC-AS的药物制剂被证实是有效的，由Shin-Etsu制造的 AQ0AT聚合物仅可用于改善非常少的药物的溶解度。此外，Shin-Etsu聚合物难以用于加工 药物。亟需找到新的酯化纤维素醚以改善各种各样的药物的溶解度和更好的加工性。
【附图说明】
[0012]图1是示出Shin-Etsu AQOAT HF、聚合物1、聚合物3和聚合物7的H等级HPMC-AS 样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
[0013] 图2是示出Shin-Etsu AQOAT HF、聚合物1、聚合物3和聚合物7的H等级HPMC-AS 样品的动态粘度Eta*对温度的图。
[0014] 图3是示出Shin-Etsu AQOAT MF、聚合物2、聚合物6和聚合物9的M等级HPMC-AS 样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
[0015] 图4是示出Shin-Etsu AQOAT MF、聚合物2、聚合物6和聚合物9的M等级HPMC-AS 样品的动态粘度Eta*对温度的图。
[0016] 图5是示出Shin-Etsu AQOAT LF、聚合物4、聚合物5和聚合物8的L等级HPMC-AS 样品的动态粘度Eta*对角频率的图。
[0017] 图6是示出Shin-Etsu AQOAT LF、聚合物4、聚合物5和聚合物8的L等级HPMC-AS 样品的动态粘度Eta*对温度的图。
[0018] 图7是示出Shin-Etsu AQOAT HF、聚合物13和聚合物16的H等级HPMC-AS样品 的动态粘度Eta*对角频率的图。
[0019] 图8是示出Shin-Etsu AQOAT HF、聚合物13和聚合物16的H等级HPMC-AS样品 的动态粘度Eta*对温度的图。
[0020] 图9是示出Shin-Etsu AQOAT HF、聚合物12和聚合物17的H等级HPMC-AS样品 的动态粘度Eta*对角频率的图。
[0021] 图10是示出动态粘度Eta*对Shin-Etsu AQOAT HF、聚合物12和聚合物17的H 等级HPMC-AS样品的温度的图。
[0022] 图11是示出Shin-Etsu AQOAT LF、聚合物18和聚合物19的L等级HPMC-AS样品 的动态粘度Eta*对角频率的图。
[0023] 图12是示出Shin-Etsu AQOAT LF、聚合物18和聚合物19的L等级HPMC-AS样品 的动态粘度Eta*对温度的图。
[0024] 图13是示出聚合物1的G'和G〃模量对温度的图。
[0025] 图14是示出聚合物3的G'和G〃模量对温度的图。
[0026] 图15是示出聚合物7的G'和G〃模量对温度的图。
[0027] 图16是示出Shin-Etsu AQOAT HF的G'和G〃模量对温度的图。
【具体实施方式】
[0028] 在通过例示性附图、实验、结果和实验室操作来详细地阐明本发明构思的至少一 个实施方案之前，应理解本发明构思在其应用方面不限于在以下描述中阐述的或在附图、 实验和/或结果中举例说明的构造细节和组分布置。本发明构思能够有其他实施方案或能 够以多种方法实践或实施。因此，本文所用的语言旨在具有最广泛的可能的范围和含义，并 且实施方案意指为例示的，而非穷举的。此外，应理解，本文所用的措辞和方法出于描述的 目的，而不应被解释为限制性的。
[0029] 除非本文另有定义，否则所使用的有关本文公开和要求保护的发明构思的科学术 语和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。此外，除非上下文要求，单数术 语应包括复数，并且复数术语应包括单数。通常，所使用的有关本文所述的化学的术语和本 文所述的化学的技术是本领域公知且常用的那些。根据制造商的说明、或如本领域通常完 成的那样、或如本文所述的那样进行反应和纯化技术。所使用的有关本文所述的分析化学、 合成有机化学以及医学化学和药物化学的术语以及它们的实验操作和技术是本领域已知 并常用的那些。使用标准技术进行化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送以及患者的 治疗。
[0030] 在本说明书中提及的所有专利、公开的专利申请和非专利出版物表明本文公开和 要求保护的发明构思相关的领域的技术人员的水平。本申请的任何部分中引用的所有专 利、公开的专利申请和非专利出版物明确地以其整体通过援引加入本文，其程度如同具体 且单独地指出每一单独的专利或出版物通过援引加入本文。
[0031] 本文公开和要求保护的所有组合物和/或方法可以根据本公开在不过度实验的 情况下进行和执行。尽管基于优选的实施方案描述了本发明的组合物和方法，但对本领域 技术人员显而易见的是，可以在不背离本发明的构思、精神和范围的情况下将多种变化应 用于组合物和/或方法以及应用于本文公开的方法的步骤或步骤顺序。对本领域技术人员 显而易见的所有这样的类似替代和改变视为在随附的权利要求所定义的本发明构思的精 神、范围和构思之内。
[0032] 如根据本公开所使用的，除非另外指出，以下术语应理解为具有以下含义：
[0033] 当在权利要求和/或说明书中与术语"包括"相关地使用时，英文单词"a"或"an" 可以表示"一"，但其还与"一或多"、"至少一"和"一或多于一"的含义相符。在权利要求中 使用的术语"或"用于意指"和/或"，除非明确表明择一指代，或可选方案是相互排斥的， 然而本公开支持择一指代以及"和/或"的定义。在整个说明书中，术语"约"用于表示值 包括用于测定该值的装置、方法的误差的固有变差，和/或在研究个体之间存在的变差。术 语"至少一"的使用应理解为包括一以及多于一的任何数量，包括但不限于2、3、4、5、10、15、 20、30、40、50、100等。术语"至少一"可以扩展到100或1000或更多，这取决于其附接的术 语；此外，100/1000的数量不认为是限制性的，因为更高的限度也可以产生令人满意的结 果。此外，术语"X、Y和Z中的至少一个"应理解为包括单独的X、单独的Y和单独的Z，以 及X、Y和Z的任何组合。
[0034] 如本说明书和权利要求所用，词语"包含"（以及包含（comprising)的任何形式， 例如"包含（comprise)"和"包含（comprises)"），具有（以及具有（having)的任何形式， 例如"具有（have)"和"具有（has)"）、"包括"（以及包括（including)的任何形式，例如 "包括（includes)"和"包括（include)"）或"含有"（以及含有（containing)的任何形 式，例如"含有（contains)"和"含有（contain)"）是包含性的或开放式的，并且不排除额 外的、未引述的元素或方法步骤。
[0035] 本文所用的术语"或其组合"是指在该术语之前列举的项目的所有排列和组合。例 如，"A、B、C或其组合"旨在包括A、B、C、AB、AC、BC或ABC之一，并且如果顺序在特定上下 文中是重要的，也包括BA、CA、CB、CBA、BCA、ACB、BAC或CAB。继续该实例，明确包括含有一 个或多个项目或术语的重复的组合，例如BB、AAA、MB、BBC、AAABCCCC、CBBAAA、CABABB等等。 技术人员会理解通常对任何组合中的项目或术语的数量没有限制，除非上下文明显另有指 不。
[0036] 本文公开和要求保护的发明构思一般地涉及具有独特取代模式的醋酸羟丙基甲 基纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS)聚合物、制备所述聚合物的方法和包含所述聚合物和低性能 药物的药物组合物。所述药物组合物具有增强的性能和/或改善的加工性。
[0037] HPMC-AS是取代的纤维素聚合物。"取代的纤维素聚合物"意指已通过糖重复单元 上的羟基的至少一部分与化合物反应以形成酯连接的和/或醚连接的取代基而修饰的纤 维素聚合物。
[0038]如本文和权利要求中所用，"HPMC-AS"意指包含2-羟基丙氧基（_0CH2CH(CH3)0H)、 甲氧基（_〇CH3)、乙酰基（_C0CH3)和琥珀酰基（_C0CH2CH2C00H)的纤维素聚合物。其他取代 基可以少量地包含在所述聚合物上，条件是它们不实质地影响HPMC-AS的性能和性质。
[0039] 在所述聚合物上的任何一个取代基的量由其在所述聚合物上的取代度来表征。所 述聚合物上的取代基和/或基团的"取代度"意指在纤维素链上的糖重复单元上取代的该 取代基的平均数。所述取代基可以通过取代如下所示的糖重复单元上的三个羟基（C2-OH、 C3-OH和C6-OH)的任一个而直接连接到糖重复单元，或它们可以通过羟基丙氧基取代基 连接，所述羟基丙氧基取代基通过取代如下所示的糖重复单元上的三个羟基中的任一个 (CHP-OH)而连接到糖重复单元。
[0040]
[0041] 本文和全文中所用的涉及取代的术语如下定义：
[0042] DSfc =每个无水葡萄糖单元（AGU)的乙酰基的取代度（DS)
[0043] DSSue =每个无水葡萄糖单元（AGU)的琥珀酰基的取代度（DS)
[0044] CHP= HPMC或HPMC-AS的羟基丙氧基（HP)侧链上的羟基
[0045] C2= HPMC或HPMC-AS的纤维素主链的碳二⑵上的羟基
[0046] C3= HPMC或HPMC-AS的纤维素主链的碳三（3)上的羟基
[0047] C6= HPMC或HPMC-AS的纤维素主链的碳六（6)上的羟基
[0048] CHPDSAc = HPMC-AS的C HP位置上的乙酰基的DS
[0049] C2DSAc= HPMC-AS的C 2位置上的乙酰基的DS
[0050] C3DSAc= HPMC-AS的C 3位置上的乙酰基的DS [0051 ] C6DSAc= HPMC-AS的C 6位置上的乙酰基的DS
[0052] CHPDSSuc= HPMC-AS的C HP位置上的琥珀酰基的DS
[0053] C2DSSuc= HPMC-AS的C 2位置上的琥珀酰基的DS
[0054] C3DSSuc= HPMC-AS的C 3位置上的琥珀酰基的DS
[0055] C6DSSuc= HPMC-AS的C 6位置上的琥珀酰基的DS
[0056] %C6DSAe =位于C6位置的总乙酰基DS的百分比
[0057] %C3DSAe =位于C3位置的总乙酰基DS的百分比
[0058] %C6DSSue =位于C6位置的总琥珀酰基DS的百分比
[0059] %C3DSSue =位于C3位置的总琥珀酰基DS的百分比
[0060] 在不同取代位置上的乙酰基和琥珀酰基的重量百分比可以通过13c-nmr分析来测 定并根据下式来计算：
[0061] % C6DSAc=[C6DSAc/ (C6DSAc+C3DSAc+C2DSAc+ChpDSAc) ]X100
[0062] % C3DSAc=[C3DSAc/ (C6DSAc+C3DSAc+C2DSAc+ChpDSAc) ]X100
[0063] % C6DSSuc= [C6DSSuc/(C6DSSuc+C 3DSSuc+C2DSSuc+ChpDSSuc)]X100
[0064] % C3DSSuc= [C3DSSuc/(C6DSSuc+C 3DSSuc+C2DSSuc+ChpDSSuc)]X100
[0065] 已经发现每个无水葡萄糖单元（AGU)的琥珀酰基和/或乙酰基的位置取代对于增 强药物的性能（例如但非限制性的，低溶解性的或不溶性的药物的溶解度）和/或改善药 物的加工性而言是重要的。具体地，已经发现琥珀酰基和/或乙酰基在C3-0H和C6-0H上 的取代对于药物增强和/或加工性而言是重要的。
[0066] 由Shin-Etsu提供的现有技术的HPMC-AS聚合物具有琥珀酰基和/或乙酰基在 C3-0H和C6-0H位置上的以下典型的取代度，其中包括此处给出的有关从Shin-Etsu获得的 L、H和M等级的范围。
[0067]
[0068] 本文公开和要求保护的发^构思的用于增强药物性^并改善加工性的组合物包 含聚合物和所述药物。所述聚合物包含具有琥珀酰基和/或乙酰基在C6-0H和C3-0H位置 的不同取代度的HPMC-AS。所述聚合物可以由方法B制得。
[0069] 在方法B中，乙酸酐和乙酸钠与羟丙基甲基纤维素在约85°C至约115°C的范围内 的温度下反应以形成中间体。在一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95°C至约 115°C的范围内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95°C至约110°C的 范围内变化。当内部温度已达到上述温度范围时，将反应混合物搅拌一段时间，例如但非限 制性的，约30分钟至约2. 5小时。然后添加琥珀酸酐并且将混合物在相同的温度范围下搅 拌约2. 5小时至约23. 5小时的时间段。在一个非限制性实施方案中，所述时间段可以在约 2. 5小时至约15. 5小时的范围内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述时间段可以从 约2. 5小时至约5. 5小时变化。然后将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰 白色固体。将沉淀物与水混合并用水清洗，并且使用流化床干燥器在约65°C干燥。
[0070] 由方法B制备的HPMC-AS聚合物表现与Shin-Etsu样品不同的在C6-0H和 C3-OH位置上的琥珀酰基和乙酰基的取代度。在一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总 DS的百分比在C6-OH位置小于12% (%C6DSSuc〈12%)并且在C3-OH位置大于53% (% C3DSSuc>53% )。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于32% (% C6DSAc>32% )。
[0071] 在另一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于12 % (% C6DSSuc〈12% )并且在C3-OH位置大于53% (