作为nep(中性内肽酶)抑制剂的取代的联苯丁酰膦酸衍生物的制作方法
【专利说明】作为NEP(中性内肽酶）抑制剂的取代的联苯丁酿滕酸衍生 物 发明领域
[0001] 本发明提供了中性内肽酶（EC3. 4. 24. 11) (NEP)抑制剂化合物，其用于抑制外周 NEP的用途以及使用其治疗疾病的方法。
[0002] 背景
[0003]内源性心房钠尿肽（ANP)，也称为心房钠尿因子（ANF)，具有在哺乳动物中利尿、 促尿钠排泄和血管舒张功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是通过已经认识到对应于酶 中性内肽酶EC3. 4. 24. 11的降解酶，还负责例如脑啡肽的代谢失活。
[0004]中性内肽酶（又称NEP，内肽酶24. 11，EC3. 4. 24. 11;中性溶媒，脑啡肽酶； atriopeptidase;成纤维细胞金属弹性蛋白酶，肾刷状缘中性肽酶，膜金属肽酶A，MME g.p.(homosapiens)，常见的急性淋巴细胞白血病抗原（CALLA)或⑶抗原（0)10))是在许 多器官和组织，包括脑、肾、肺、胃肠道、心脏和外周脉管中发现的含锌金属蛋白酶。NEP裂 解多种疏水残基的氨基侧链上的肽底物[参见PharmacolRev，第45卷，第87页（1993)]。 用于这种酶的底物包括但不限于心房钠尿肽、脑钠尿肽（BNP)、蛋氨酸脑啡肽和亮氨酸脑啡 肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-1、血管紧张素、肾上腺髓质素、胰高血糖素样肽、胰高血糖 素、胰岛素B链、0淀粉样蛋白和P物质。其中的一些肽具有潜在的舒血管和神经激素功能， 利尿和促尿钠排泄活性或调节行为作用。ANP是潜在的血管舒张和促尿钠排泄剂[参见J Hypertens，第19卷，第1923页（2001)]。对正常个体输注ANP会产生可重复的、显著的尿钠 增多和利尿，包括钠排泄分数、尿流速率和肾小球滤过率的增加[参见JClinPharmacol， 第27卷，第927页（1987)]。然而，ANP具有短的循环半衰期，并且肾皮质膜内的NEP已显 示是负责降解该肽的主要酶[参见P印tides，第9卷，第173页（1988)]。因此，中性内肽 酶抑制剂应会增加ANP的血浆水平，从而有望诱导促尿钠排泄和利尿作用。
[0005] 此外，NEP酶在血压稳态和心血管健康中发挥重要作用。
[0006]中性溶媒和其它蛋白酶例如胰岛素降解酶（IDE)、内皮素转化酶（ECE)和NEP-2是 中枢神经系统（CNS)中淀粉样-0肽（AP)的重要降解酶（BartDeStrooper等人，2010， Physiol.Rev. 90:465-494;NobuhisaIwata等人，2001，Science，第 292 卷，1550-1552， JulieA.Carson等人，2002，JournalofNeurochemistry. 2002,81，1_8)。CNSA清除 率的降低已被建议与神经变性例如阿尔茨海默氏病的发展相关（KwasiG.Mawuenyega等 人，2010,Science，第330卷，1774)。因此，进入关键CNS区域的NEP抑制剂化合物可以抑 制CNSNEP并且增加CNSAP肽的水平。
[0007] 虽然药理学上NEP对人类CNSA水平抑制的影响和认知是未知的，并且没有抑 制NEP将与认知损伤相关的临床适应证，但是NEP抑制剂显示出有益的外周抑制作用，具有 最小化的CNS抑制作用可能是有利的，并且有可能提供更高的安全水平。
[0008] 发明概沐
[0009] 本发明的目的是提供具有有益的外周抑制作用和最小化抑制CNS作用的新的NEP 抑制剂化合物。本发明的NEP抑制剂具有受限的CNS通过，因此，在外周治疗剂量或暴露 范围内不会引起或很少地增加CNS内的AP肽浓度。此外，本发明的NEP抑制剂化合物与TO2010/136493的化合物相比不会引起或很少地增加CNS内的AP肽浓度。
[0010] 本发明涉及如本文所述的化合物、药物组合物及其使用方法。本发明化合物的实 例包括根据式I至IV中任一种的化合物，或者其可药用盐以及实施例化合物。
[0011] 因此，在实施方案1中，本发明提供了式（I)化合物：
[0012]
[0013] 其中：
[0014]R1是H;_Ci7烷基或C6i。芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取 代基取代：_〇_C(0)-O-C3 7环烷基、-〇-C(0)-C3 7环烷基、-〇-C(0)-C6i。芳基、-〇-C(0)-O-C6 10 芳基、-O-C(O)-O-C17烷基、-O-C(O)-C17烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O) NH2、-C(0)NH-C1 7烷基和-C(0)N(Ci7烷基）2;
[0015] R2是Cl、CH3Sf;
[0016] R3是H、F、Cl、CH3SOCH3，或
[0017] 其可药用盐。
[0018] 本发明化合物通过抑制中性内肽酶，能增强生物活性肽的生物学作用。因此，特 别的是，该化合物可用于治疗多种障碍，包括高血压、肺性高血压、肺动脉高压、单纯收缩期 高血压、顽固性高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾 功能不全（糖尿病性或非糖尿病性）、肾衰竭（包括水肿和盐潴留）、糖尿病性肾病、非糖尿 病性肾病、造影剂诱导的肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病 的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病变和终末期肾病（ESRD)、内皮功能障碍、舒 张期功能障碍、肥厚性心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心房纤维性颤动 (AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重塑、斑块稳定、心肌梗死（MI)、肾纤维化、多囊肾 病（PKD)、肾衰竭（包括水肿和盐潴留）、周期性水肿、Menifere病、醛固酮增多症（原发性 和继发性）、高钙尿症和腹水。此外，由于它们能增强ANP作用，这些化合物可用于治疗青光 眼。作为其抑制中性内肽酶EC3. 4. 24. 11能力的进一步结果，本发明化合物在其它治疗领 域具有活性，包括例如治疗月经障碍、早产难产（pretermlabour)、先兆子痫、子宫内膜异 位症和生殖障碍（特别是男性和女性不育、多囊卵巢综合征、植入失败）。另外，本发明化 合物可以治疗哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫、情感障碍例如抑郁和 精神病性病症，例如痴呆和老年意识混乱、肥胖和胃肠障碍（特别是腹泻和肠易激惹综合 征）、创伤愈合（特别是糖尿病性和静脉溃疡和褥疮）、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高 肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化以及 男性和女性的性功能障碍。
[0019] 在优选的实施方案中，本发明化合物可用于治疗心血管障碍。
[0020] 在另一个实施方案中，本发明涉及在需要此类治疗的个体中治疗对中性内肽酶抑 制有响应的障碍或疾病的方法，该方法包括：给个体施用有效量的根据式I-IV任一种的化 合物或其可药用盐，使得个体中对中性内肽酶抑制有响应的障碍或疾病得到治疗。
[0021] 在另一个实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含根据式I-IV任一种的化合 物或其可药用盐，以及一种或多种可药用载体。
[0022] 在又一个实施方案中，本发明涉及包含根据式I-IV任一种的化合物或其可药用 盐的组合产品，以及一种或多种治疗活性剂的药物组合产品。
[0023] 在另一个实施方案中，本发明涉及在需要该治疗的个体中抑制中性内肽酶的方 法，该方法包括：给个体施用治疗有效量的根据式I-IV任一种的化合物或其可药用盐，使 得中性内肽酶被抑制。
[0024] 附图简沭:
[0025] 图1.显示了实施例1的X-射线粉末衍射图谱。
[0026] 图2.显示了实施例1的差示扫描量热法（DSC)和热重分析（TGA)。
[0027] 发明详沭:
[0028]宙义：
[0029] 为了解释本说明书的目的，将应用下列的定义，除非另有规定，并且在适当的时 候，以单数使用的术语也包括复数，反之亦然。
[0030] 本文所用的术语"烷基"是指完全饱和的支链或无支链的（或直链或线性）烃部 分，其包含1至7个碳原子。优选地，烷基包含1至4个碳原子。烷基的代表性实例包括 甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己 基、3-甲基己基、2, 2-二甲基戊基、2, 3-二甲基戊基、正庚基。术语"(：17烷基"是指具有1 至7个碳原子的烃。类似地，术语4烷基"是指具有1至4个碳原子的烃。
[0031] 术语"芳基"是指在环部分具有6-10个碳原子的单环或二环芳族烃基。术语"芳 基"还指以下基团，其中芳族环被稠合到环烷基环，其中连接基团在芳族环上或在稠合的环 烷基环上。芳基的代表性实例是苯基、萘基、六氢吲哚基、茚满基或四氢萘基。术语"C61。芳 基"是指在环部分具有6至10个碳原子的芳族烃基团。术语芳基是指取代和未取代的芳 基。取代基的实例是卤素、C1 7烷基、卤代-Ci7烷基、Ci7烷氧基。
[0032] 本文所用的术语"环烷基"是指具有3-12个碳原子、优选3-8或3-7个碳原子的 饱和或不饱和但非芳族的单环、二环或三环烃基。对于二环和三环环烷基系统，所有的环 都是非芳族的。示例性的单环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基，环己基和环己 烯。示例性的二环烃基包括冰片基、十氢萘基、二环[2.I. 1]己基、二环[2. 2. 1]庚基、二环 [2. 2. 1]庚烯基、二环[2. 2. 2]辛基。示例性的三环烃基包括金刚烷基。术语"C3 7环烷基" 是指具有3至7个碳原子的环状烃基。
[0033] 本文所用的术语"烷氧基"是指烷基-0_，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表 性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊基氧基、己基 氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。优选地，烷氧基具有约1-6、更优选约1-4个碳。术 语 7烷氧基"是指具有1至7个碳原子的烷氧基。
[0034] 术语"杂芳基"包括单环或二环杂芳基，含有选自碳原子和1至5个杂原子的5-10 个环成员，并且每个杂原子独立地选自〇、N或S，其中S和N可以被氧化成多种氧化态。对 于二环杂芳基系统，该系统是全芳族的（即所有的环都是芳族的）。术语杂芳基是指取代和 未取代的杂芳基。取代基的实例是卤素、C1 7烷基、卤代-Ci7烷基、Ci7烷氧基。
[0035] 本文所用的术语"杂环基"或"杂环"是指任选取代的饱和或不饱和的非芳族（部 分不饱和的）环，其是4-、5_、6_或7-元单环，并且含有至少一个选自0、S和N的杂原子， 其中N和S还可以任选被氧化为多种氧化态。对于二环和三环杂环基环系，非芳族环系被 定义为非完全或部分不饱和的环系。因此，二环和三环杂环基环系可以包括杂环基环系，其 中稠环中的一个是芳族的，但其它的是非芳族的。在一个实施方案中，杂环基部分代表饱和 的单环，含有5-7个环原子并且任选含有另外的选自0、S或N的杂原子。该杂环基团可以 在杂原子或碳原子上连接。该杂环基可以包括稠环或桥环以及螺环。杂环的实例包括二氢 呋喃基、二氧戊环基、二5?烷基、二硫杂环己基、哌嗪基、吡咯烷、二氢吡喃基、氧杂硫杂环 戊烷基、二硫戊环、氧杂硫杂环己基、硫代吗啉代、环氧乙烷基、氮丙啶基、氧杂环丁烷基、氧 杂环庚烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉 代、哌嗪基、氮杂輩基、氧杂$基、氧杂氮杂环庚烷基、氧杂硫杂环己基、硫杂环庚烷基、氮 杂环庚烷基、二氧杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。术语杂环基是指取代和未取代的杂环基。 杂环基上取代基的实例是卤素、C1 7烷基、卤代-Ci7烷基，Ci7烷氧基或氧代。
[0036] 术语"杂原子"包括除碳或氢以外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、硫 和磷。在另一个实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。
[0037] 本发_化合物:
[0038] 本文描述了本发明的多种实施方案。应当认识到，每个实施方案中所述的特征可 以与其它描述的特征组合，以提供进一步的实施方案。
[0039]在实施方案2中，某些式I化合物具有（R)立体化学，并且用式II化合物表示：
[0040]
[0041] 其中：
[0042] R1是H;_Ci7烷基或C6i。芳基；其中烷基任选被一个或多个独立地选自下列的取 代基取代：_〇 _C(0)-O-C3 7环烷基、-〇-C(0)-C3 7环烷基、-〇-C(0)-C6i。芳基、-〇-C(0)-O-C6 10 芳基、-O-C(O)-O-C17烷基、-O-C(O)-C17烷基、杂芳基、杂环基、-C(O)-杂环基、-C(O) NH2、-C(0)NH-C1 7烷基和-C(0)N(Ci7烷基）2;
[0043] R2是Cl、CH3Sf;
[0044] R3是H、F、Cl、CH3或OCH3,或
[0045] 其可药用盐.
[0046] 在实施方案3中，本发明涉及根据实施方案1或2的化合物，其中R2是Cl并且R3 是F;或其可药用盐。
[0047] 在实施方案4中，本发明涉及实施方案1、2或3的化合物，具有式III:
[0048]
[0049] 或其可药用盐。
[0050] 在实施方案5中，本发明涉及根据实施方案1至4任一个的化合物，具有式IV:
[0051]
[0052] 或其可药用盐?
[0053] 在实施方案6中，本发明涉及式III或IV化合物的前药，即根据实施方案1、2 或3的式I或II化合物，其中R1是-Ci7烷基或C6i。芳基；其中烷基任选被一个或多个独 立地选自下列的取代基取代：_〇_C(0)-O-C3 7环烷基、-〇_C(0)-C3 7环烷基、-〇_C(0)-C61Q 芳基、-O-C(O)-O-C6i。芳基、-O-C(O)-O-Ci7烷基、-O-C(O)-Ci7烷基、杂芳基、杂环 基、-C(O)-杂环基、-C(O)NH2、-C(O)NH-C1 7烷基和-CWNh7烷基）2;或其可药用盐。
[0054] 在实施方案7中，本发明涉及式III或IV化合物的前药，即根据实施方案1、2或 3的式I或II化合物，其中R1是Ci4烷基或选自下式：
[0056] 其中Ra、IT、R$PRe独立地选自H或C1 4烷基，并且Rb是C1 4烷基；或其可药用盐。
[0057] 在实施方案8中，本发明涉及式III或IV化合物的前药，即根据实施方案1、2或 3的式I或II化合物，其中R1是Me、Et或选自下式：
[0058]
[0059]其中IT是H或C i4烷基，并且Rb是C i4烷基；或其可药用盐。
[0060] 在实施方案9中，本发明涉及式III或IV化合物的前药，即根据实施方案1、2或 3的式I或II化合物，其中R1是Me、Et或选自
下式：
[0062] 或其可药用盐。
[0063] 在另一个实施方案中，根据本发明的个体化合物是列于下面实施例部分的那些或 其可药用盐。
[0064] 在实施方案10中，本发明是实施例1的结晶形式A。
[0065] 在实施方案11中，本发明是实施例1的结晶游离酸形式A，其特征在于X-射 线粉末衍射图包含4个或更多个2 0值（CuKaA= 1. 5418A)，选自16. 5±0. 2°、 17.5±0.2 °、17.8±0.2 °、18.7±0.2 °、20.2±0.2 °、20.7±0.2 °、21.7±0.2 °、 21.9±0.2。、24.1±0.2。、24.6±0.2。、25.0±0.2。、25.5±0.2。和 27.4±0.2。，在约 22°C的温度测定，并且X-射线的波长A为1. 5418
[0066] 在实施方案12中，本发明是实施例1的结晶游离酸形式A，其特征在于X-射 线粉末衍射图包含4个或更多个2 0值（CuKaA= 1. 5418盖），选自16. 5±0. 2°、 17.5±0.2 °、17.8±0.2 °、18.7±0.2 °、20.2±0.2 °、20.7±0.2 °、21.7±0.2 °、 21.9±0.2。、24.1±0.2。、24.6±0.2。、25.0±0.2。、25.5±0.2。和 27.4±0.2。，在约 22°C的温度测定，并且X-射线的波长A为1. 5418Jmi
[0067] 在实施方案13,本发明是实施例1的结晶游离酸形式A，其X-射线粉末衍射图与 图1所示的X-射线粉末衍射图基本上相同。
[0068] 术语"基本上相同"参照X-射线衍射峰位置，表示典型的峰位置和强度的变异性 都考虑在内。例如，本领域的技术人员将理解的是，峰位置（2 0)会显示一些装置间变异 性，典型地高达0.2°。偶尔，变异性可能高于0.2°，这取决于装置校准的差异。此外，本 领域技术人员将理解的是，相对峰强度将显示装置间变异性以及由于结晶度、优选的取向、 制备的样品表面和其它本领域技术人员已知的因素的变异性，并且应该仅作为定性测量。
[0069] 在实施方案14,本发明是实施例1的结晶游离酸形式A，其差示扫描量热（DSC)热 分析图与图2所示的基本上相同。
[0070] 在实施方案15中，本发明是实施例1的结晶游离酸形式A，其热重分析（TGA)图与 图2所示的基本上相同。
[0071] 应当指出的是，本发明化合物的某些结构包含不对称的碳原子。因此，应当理解的 是，由这种不对称产生的异构体（例如所有对映异构体和非对映异构体）都包括在本发明 的范围之内，除非另有说明。这些异构体可以通过经典分离技术和通过立体化学控制的合 成来获得基本上纯的形式。此外，在本申请中讨论的结构和其它化合物和部分也包括其所 有的互变异构体。
[0072] 本文所用的术语"异构体"指具有相同分子式但是在原子的排列和构型上有差异 的不同化合物。另外，本文所用的术语"旋光异构体"或"立体异构体"指本发明给定化合 物可能存在的多种立体异构构型的任一种，并且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可 以连接在碳原子的手性中心。因此，本发明包括化合物的对映异构体、非对映异构体或外消 旋体。"对映异构体"是彼此为非相互重叠的镜像的立体异构体对。对映异构体对的1:1混 合物是"外消旋"混合物。适当时，该术语用于指定外消旋混合物。"非对映异构体"和"非 对映体"可以互换使用并且是具有至少两个不对称原子但不互为镜像的立体异构体。根据 Cahn-Ingold-PrelogR-S系统指定绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，可以通过 R或S来指定每个手性碳的立体化学。绝对构型未知的被拆分的化合物可以被标明为（+) 或（_)，这取决于它们在钠D线的波长处使平面偏振光旋转的方向（右旋或左旋）。一些本 文描述的化合物含有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映异构体、非对映异构 体和其它就绝对立体化学而言可被定义为（R)-或（S)-的立体异构形式。本发明旨在包 括所有可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯形式和中间体混合物。旋光活性（R)-和 (S)-异构体可以使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含 有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果化合物含有双取代的环烷基，则该环烷基取代基 可以具有顺式或反式构型。还意欲包括所有互变异构形式。
[0073] 本发明化合物的任何不对称原子（例如碳等）可以以外消旋的或对映异构体富 集的形式、例如以（R)_、（S)-或（R，S)-构型存在。在一些实施方案中，在（R)-或（S)-构 型中不对称原子各自具有至少50%对映异构过量、至少60%对映异构过量、至少70%对 映异构过量、至少80 %对映异构过量、至少90 %对映异构过量、至少95 %对映异构过量 或至少99%对映异构过量。如果可能的话，在具有不饱和键的原子处的取代基可以以顺 式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
[0074]因此，如本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构 体、互变异构体之一或其混合物的形式，例如作为基本上纯的几何（顺式或反式）异构体、 非对映异构体、旋光异构体（对映体）、外消旋体或其混合物。
[0075] 可以根据组分的物理化学差异、例如通过色谱法和/或分级结晶将任意的所得异 构体混合物分离为纯的或基本上纯的几何或旋光异构体、非对映异构体、外消旋体。
[0076] 可以通过已知方法将任意的所得终产物或中间体的外消旋体拆分为旋光对映体， 例如通过分离用具有旋光活性的酸或碱得到的其非对映异构的盐并且释放具有旋光活性 的酸性或碱性化合物来进行。特别是碱性部分可以由此用于将本发明的化合物拆分为其旋 光对映体，例如通过将用具有旋光活性的酸所形成的盐进行分级结晶而进行拆分，所述的 具有旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-对甲苯酰 基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。还可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂 进行的高压液相色谱法（HPLC)来拆分外消旋产物。
[0077] 本文所用的术语"可药用盐"指保