Eur. J. Med. Chem. -Chim. Theor. 19, 71 (1984))。 优选地，Log P值通过使用利用Crippen、Viswanadhan和Broto的分片法估算的平均值来 计算。
[0088] 疏水性药物的另一性质是它们具有低溶解度参数。溶解度参数的计算公开于US 8, 207, 232中，其全部明确地通过援引加入本文。溶解度参数可以为约22 (J/cm3)1/2或更低、 约21. 5(J/cm3)1/2或更低、甚至约21. 5(J/cm3)1/2或更低。
[0089] 首先作为这些性质的结果，疏水性药物通常具有非常低的水溶解度。非常低的水 溶解度意指在生理学相关pH (1至8的pH)下的最小水溶解度小于约100 y g/ml，并且通常 小于约10 y g/ml。此外，疏水性药物通常具有非常高的剂量与溶解度之比。当以常规方式口 服给予药物时，非常低的水溶解度通常导致药物从胃肠道液的吸收不良或缓慢。对于非常 低溶解度的药物，不良吸收通常随着剂量（口服给予的药物的质量）增加而逐渐变得更加 困难。因此，疏水性药物的另一性质是非常高的剂量（以mg计）与溶解度（以mg/ml计） 之比（ml)。"非常高的剂量与溶解度之比"意指剂量与溶解度之比可以具有至少1000ml、至 少5000ml、或甚至至少10000ml的值。
[0090] 疏水性药物还通常具有非常低的绝对生物利用度。具体地，该亚类中的药物在以 其未配制状态（即，仅有药物）口服给药时，其绝对生物利用度小于约10%，并且更通常小 于约5%。
[0091] 在本文公开和要求保护的发明构思的一个非限制性实施方案中，所述药物可以是 酸敏药物，即，所述药物在化学方面与酸性物质反应或在酸性物质的存在下降解。酸敏药 物通常包含在酸性条件下反应的官能团，例如磺酰脲、异羟肟酸、羟基酰胺、氨基甲酸酯、缩 醛、羟基脲、酯和酰胺。在酸性物质的存在下，包含此类官能团的药物可以易于反应，诸如水 解、内酯化或酯交换。
[0092] 酸敏药物的具体实例在下文仅以举例方式阐述。每一指定的药物应理解为包 括该药物的中性形式、药学可接受的盐和前药。酸敏药物的实例可以包括但不限于喹喔 啉-2-甲酸[4 (R)-氨基甲酰基-1 (S) -3-氟苄基-2 (S)，7-二羟基-7-甲基辛基]酰胺；喹 喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4, 4-二氟环己基）-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基丁基]酰胺； 喹喔啉-2-甲酸[1-苄基-4-(4, 4-二氟-1-羟基环己基）-2-羟基-4-羟基氨基甲酰基丁 基]酰胺；(+) -N- {3- [3- (4-氟苯氧基）苯基]-2-环戊烯-1-基} -N-羟基脲；奥美拉唑； 依托泊苷；法莫替丁；红霉素；喹那普利；兰索拉唑；和普罗加比。
[0093] 药物领域已知，低溶解度药物通常表现出不良的生物利用度或不规则的吸收，不 规则度受到诸如剂量水平、患者的饮食状态和药物形式的因素影响。
[0094] 随着当代药物发现渠道（pipelines)中不良水溶性化合物的数量增多，将过饱和 作为用于提高生物利用度的工具的构思已经尤其用于口服药物递送领域，其中通过过饱和 而增加的管腔内浓度被预期提高肠吸收。为了发生这种提高的肠吸收，必须诱导过饱和并 在胃肠环境中维持。经诱导，过饱和的热力学不稳定状态必须维持长到足以允许肠吸收的 时间。过饱和状态的维持是非常重要的。
[0095] 已发现包含延迟沉淀的赋形剂可以体外稳定过饱和。用于此目的的药物赋形剂可 以包括聚合物、表面活性剂和环糊精。所述赋形剂通常称为抗成核剂。在本文公开和要求 保护的发明构思中的HPMC-AS可以用作抗成核剂以促进和维持不良溶解性化合物的药物 过饱和。
[0096] 众所周知，药物的口服吸收取决于药物在胃肠（GI)环境中的溶解度以及取决于 其胃肠壁渗透性。当溶出测试用于预测药物的体内性能，关键之处是体内测试尽可能接近 地模拟体内条件。已观察到生物相关介质与模拟胃液或模拟肠液相比可以对药代动力学 曲线提供更精确的模拟。用于本文公开和要求保护的发明构思的生物相关介质是SIF?粉 末，即 Fast State Simulated Intestinal Fluid (FaSSIF)磷酸盐缓冲剂，商购自 Phares Drug Delivery AG, Baselland, Switzerland。
[0097] 可以使用溶剂位移法来研究过饱和。在该方法中，可以使用具有溶出容器的37°C 的水浴。溶出容器的尺寸取决于测试体积。可以添加HPMC-AS聚合物和生物相关介质以在 容器中形成混合物，并在37°C平衡。使用任何本领域已知的搅拌设备来不断地搅拌混合物。 制备药物的过饱和溶液并加入容器中。在多个时点采集样品并离心。可以使用任何已知的 分析技术（例如但非限制的，具有UV检测的HPLC分析）来分析药物浓度。
[0098] 熔体流动指数（MFI)是热塑性聚合物的熔体的流动的简易的量度。其定义为通过 针对可替代的指定温度而指定的可替代的重量测定用重量所施加的压力在十分钟内流经 特定直径和长度的毛细管的聚合物的质量（以克计）。
[0099] 聚合物的熔体流动指数可以根据ASTM D1238在对给定的聚合物类型所规定的条 件下测量。此类标准方法规定了对所用的装置的几何形状及其他约束，以及条件的组合。 所述装置是装配有柱塞和在底部的可移除（用于清洁）的孔口的基本垂直的、窄的圆柱形 筒。该筒是温度可控的，并且将定义的重量放置在柱塞上以对柱塞提供指定的力，因此对柱 塞提供压力，其驱动聚合物熔体穿过孔口。通常，将聚合物颗粒装载到该筒中并使其达到测 量温度（完全高于聚合物熔点），然后向柱塞施加重量，迫使聚合物穿过孔口。经由精确称 重（literal weighing)或通过使用已知恪体密度的体积法（柱塞行程）来测量挤出物。 [0100] 片剂是药物剂型。其包含活性物质和赋形剂的混合物，通常为粉末形式，从粉末被 压制或压紧（compacted)成固体剂量。所述赋形剂可以包含稀释剂、粘合剂或粒化剂、助流 剂（流动助剂）和润滑剂以确保有效的压片；包含崩解剂以促进片剂在消化道中分解；包 含甜味剂或调味剂以增加味道；以及包含颜料以使片剂在视觉上有吸引力。可以使用多种 多样的粘合剂，一些常用的粘合剂包括乳糖、磷酸氢钙、蔗糖、玉米（玉蜀黍）淀粉、微晶纤 维素、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮以及改性纤维素（例如但非限制性的，羟丙基甲基纤维素和 羟乙基纤维素）。
[0101] 通常，还需要成分用作崩解剂以有助于在吞咽后的片剂分散，从而释放活性药物 成分（API)以被吸收。一些粘合剂，诸如淀粉和纤维素，也是优异的崩解剂。硬脂酸可以用 作流动助剂和润滑剂。在本文公开和要求保护的发明构思中的HPMC-AS聚合物被制成片 剂，并测量它们的硬度（harnesses)。
[0102] 在片剂压制过程中，重要的是，所有成分是相当干燥的，粉状或颗粒状的，在粒径 方面有些许均匀，并且可自由流动。混合的颗粒大小的粉末可以在制造操作期间由于不同 的密度而分离，这可导致片剂具有不良的药物或API含量均匀性，但制粒应防止该情形。含 量均匀性确保由每一片剂递送相同的API剂量。
[0103] 为制成片剂，可将粉末从粉末漏斗供给入水平的送料器中。粉末淹没了一部分模 台（die table)和模具。所需的填充体积，称为片剂重量，可以由称为重量凸轮的第一控件 来调节。在刮掉过量的粉末后，模具中的粉末可以通过在压力辊上滚动的上冲头和下冲头 的作用而压在一起。期望的片剂厚度通过移动下压力辊离开或更靠近固定的上压力辊来获 得。压缩力（compressing force)或压缩力（compression force)是任一组独特的填充体 积（重量）和厚度值的组合的函数，其可以对于任何特定的活性成分和片剂尺寸/形状来 选择。
[0104] 测量片剂硬度（破裂力）在定义具有最佳物理性质的剂型和测试所产生的剂型是 否满足所定义的制造规格方面发挥关键作用。测试片剂硬度超过确保所产生的片剂在后续 过程中的机械完整性。因此片剂的硬度直接与所有其他物理参数相关，所以其是指示是否 会满足诸如崩解时间和易碎性的规格的快速且有效的测试。因此，必要的是，正确地完成硬 度测量，并且用于测试片剂硬度的设备保证可重复的结果。
[0105] 在本文中，术语"硬度"实际用作破裂力或抗压碎强度的同义词。在简单术语中，片 剂硬度是打破片剂所需的力（负载）。用于片剂硬度测试的标准方法是压缩测试。将片剂 放在容纳（frus)片剂的两个钳口之间。该机械测量向片剂施加的力并检测其合适破裂。在 本文公开和要求保护的发明构思中，压缩力测量为千牛（KN)并且硬度测量为千克力（kp)。
[0106]固体分散体是将不良溶解性药物分散在固态聚合物基质中的方法。所述药物可以 以非晶或微晶形式存在于混合物中，这提供了在胃液和肠液中更快的溶出速率和/或表观 溶解度。已经开发多种技术来制备固体分散体，包括共沉淀（参见，例如，第5, 985, 326和 6, 350, 786号美国专利）、融合、喷雾干燥（参见，例如，第7, 008, 640号美国专利）和热熔 挤出（参见，例如，第7, 081，255号美国专利）。所有这些技术提供了在聚合物基质中通常 以分子水平或以微晶相高度分散的药物分子。
[0107] 可以通过形成药物和基质材料的均匀溶液或熔体，然后通过冷却或去除溶剂来凝 固混合物，从而制备所述药物在所述基质中的固体分散体。当口服给药时，与包含未分散的 晶体药物的口服组合物相比，晶体药物的此类固体分散体通常表现出提高的生物利用度。
[0108] 本文公开和要求保护的发明构思的HPMC-AS中的微溶药物的喷雾干燥固体分散 体可以具有独特的性质，使其广泛地用于制备口服剂型。尽管不期望受任何特定理论或机 制限制，但确信为了使药物在基质材料中的固体非晶分散体在改善难溶药物的生物利用度 方面最佳地发挥作用，所述基质材料必须通常提供以下功能：1.分散所述药物，由此防止 或延迟固态形式的结晶的速率；2.体内溶解，由此使所述药物释放到胃肠道；3.抑制水溶 解的药物的沉淀或结晶。
[0109]如果药物不具有从非晶固态结晶的强趋势，则仅需要后两个功能。当制备药物在 HPMC-AS中的固体非晶分散体时，药物可以在药物HPMC-AS分散体溶出之前或之后达到大 大高于单独的药物的平衡溶解度的浓度。即，药物达到过饱和浓度，并且该过饱和浓度会保 持相对长的时间段。
[0110] 在本文公开和要求保护的发明构思中HPMC-AS聚合物在上述所有三个方面中良 好地发挥作用，从而其在已知的基质材料中的独特之处是其抑制多种多样的难溶药物从过 饱和溶液中沉淀或再结晶，此外且再次不期望受理论限制，确信喷雾干燥实现快速的溶剂 去除，从而相对于形成分散体的其他方法（包括诸如旋转蒸发的其他溶剂去除过程），会 大幅防止或至少最小化药物和HPMC-AS聚合物的结晶。此外，在许多情况下，喷雾干燥足 够迅速地实现溶剂去除，从而甚至会大幅防止或最小化非晶药物和HPMC-AS聚合物的相分 离。因此，在本文公开和要求保护的发明构思中的HPMC-AS聚合物和喷雾干燥可以提供更 好的、更真实的均匀分散体，其中药物被更充分地分散在聚合物中。相对于其他制备分散体 的方法，来自喷雾干燥的分散体的增加的效率在体外试验中产生更高的药物浓度。
[0111] 尽管在本文公开和要求保护的构思的固体非晶组合物中存在的关键成分仅是待 递送的药物和HPMC-AS，但在分散体中包含其他赋形剂可以是有用的。例如但非限制性的， 除了 HPMC-AS之外的在范围pH 1. 0至8. 0的至少一部分之内溶解于水溶液的聚合物可以 连同HPMC-AS-起包含在分散体中。其他聚合物的实例可以包括但不限于聚乙烯吡咯烷 酮（PVP)、羟丙基纤维素（HPC)或HPMC。对于药物是晶体或非晶而言，作为其主要的益处， HPMC-AS可以具有对药物从过饱和溶液中沉淀或结晶的抑制。在一个非限制实施方案中，药 物、HPMC-AS以及一种或多种额外的聚合物可以被共同喷雾干燥，其中所述药物和HPMC-AS 可以占所述分散体的不超过约75%。
[0112] 可用作本文的分散体的组分的另一类型的赋形剂是表面活性剂，例如脂肪酸和烷 基磺酸酯。此类材料可以通过促进湿润而有利地用于增加溶出速率，由此增加获得的最大 药物浓度和过饱和度，并且还通过诸如络合、形成包合络合物、形成胶束或吸附到固体药物 (晶体或非晶的）表面的机制与溶解的药物相互作用来抑制药物的结晶或沉淀。这些表面 活性剂可以占所述喷雾干燥的分散体的至多约25%。
[0113] 诸如酸、碱或缓冲剂的pH调节剂的添加也可以是有益的。pH调节剂可以有利地用 于延迟分散体的溶出（例如，酸，如柠檬酸或琥珀酸），或者用于提高分散体的溶出速率（例 如，碱，如乙酸钠或胺）。常规的基质材料、表面活性剂、填充剂、崩解剂或粘合剂的添加可以 以分散体自身的一部分的形式添加，经由湿式方法、机械方法或其他方法通过制粒而添加。 当以分散体自身的一部分的形式包含此类添加剂时，它们可以与药物和HPMC-AS在喷雾干 燥溶剂中混合，并且在通过喷雾干燥形成分散体之前可以与药物和HPMC-AS -起溶解或可 以不与药物和HPMC-AS -起溶解。这些材料可以占药物/HPMC-AS/添加剂分散体的至多约 25%〇
[0114]除了药物和HPMC-AS (以及紧接的上文所讨论的其他聚合物）之外，其他常规制剂 赋形剂也可以用于本文公开和要求保护的发明构思的组合物中，包括本领域公知的那些赋 形剂。通常，诸如填充剂、崩解剂、颜料、粘合剂、润滑剂、调味剂等的赋形剂可以用于常见目 的，并且以典型的量使用而不影响组合物的性质。在已经形成HPMC-AS/药物分散体之后使 用这些赋形剂，从而将分散体配制成片剂、胶囊、混悬剂、用于悬浮剂的粉末、乳膏、透皮贴 剂等。
[0115] 术语喷雾干燥以常规方式使用，并且广泛地指涉及将液体混合物破碎成小液滴 (雾化）并从容器（喷雾干燥装置）中的混合物迅速地去除溶剂的过程，其中存在用于从 液滴蒸发溶剂的强驱动力。用于溶剂蒸发的强驱动力通常通过将喷雾干燥装置中溶剂的分 压保持为完全低于在干燥液滴的温度下溶剂的蒸气压来提供。这通过以下完成：（1)将喷 雾干燥装置中的压力保持为部分真空（例如，O.Olatm至0.50atm) ;(2)将液体液滴与温热 的干燥气体混合；或（3)上述二者。例如但非限制性的，药物和HPMC-AS在丙酮中的溶液可 以通过在约50°C的温度将该溶液喷射入通过将出口与真空栗连接而保持在约0.0 latm至 约0. 2atm的总压的室内以适当地喷雾干燥。或者，可以将所述丙酮溶液喷射入室内，在该 室内，所述丙酮溶液与氮气或其他惰性气体在约80°C至约180°C的温度和约l.Oatm至约 1. 2atm的压力下混合。
[0116] 通常，可以选择干燥气体的温度和流速，以使HPMC-AS/药物溶液液滴在它们达到 装置壁之时是足够干燥的，即，它们基本是固体，从而它们形成精细粉末并且不粘附于装置 壁。实现该干燥水平的实际时长取决于液滴的尺寸。液滴尺寸通常为约lym至约500 iim 直径，并且约5 y m至约100 y m是更典型的。液滴的大的表面与体积之比和用于蒸发溶剂 的大的驱动力导致实际干燥时间为数秒或更短。这种迅速干燥对于将颗粒保持为均匀、均 质的组成而非分成药物富集相和聚合物富集相是关键的。
[0117] 具有均质组成的此类分散体可以被认为是固溶体，并且对于药物可以是过饱和 的。此类均质分散体是优选的，因为此类分散体与至少一部分药物以药物富集的非晶或结 晶相形式存在的分散体相比，在给予大量药物时获得的最大过饱和浓度（MSSC)值可以更 高。凝固时间可以小于约20秒。在一个非限制性实施方案中，凝固时间可以小于约5秒。 在另一个非限制性实施方案中，凝固时间可以小于约2秒。通常，为了实现药物/聚合物溶 液的这种迅速凝固，在喷雾干燥过程中形成的液滴的尺寸小于约100 ym(以直径计）。在一 个非限制性实施方案中，液滴尺寸小于约50 ym(以直径计）。在另一个非限制性实施方案 中，液滴尺寸小于约25 ym(以直径计）。由此形成的所得固体颗粒通常小于约100 ym(以 直径计）。在一个非限