>[0186]结果=21. 864X(RUa/RSa)Xd/X)
[0187] RUa=样品溶液的甲基碘与正辛烷的峰面积比
[0188] RSa=标准溶液的甲基碘与正辛烷的峰面积比
[0189] WSa=标准溶液中的甲基碘的重量（mg)
[0190] Wu=对样品溶液获取的基于干重计算的HPMC-AS的重量（mg)
[0191] 由以下计算-0C3H60H在HPMC-AS部分中的百分比：
[0192]结果=44. 17X(Rub/Rsb)X(Wsb/X)
[0193] Rub=样品溶液的异丙基碘与正辛烷的峰面积比
[0194] Rsb=标准溶液的异丙基碘与正辛烷的峰面积比
[0195] Wsb=标准溶液中的异丙基碘的重量（mg)
[0196] Wu=对样品溶液获取的基于干重计算的HPMC-AS的重量（mg)
[0197] 由尺寸棑阳色谱（SEC)测宙分子量（MW)分布
[0198] 分子量是分子中原子的原子重量之和。如本文关于聚合物所用的，术语分子量、平 均分子量（average molecular weight)、均数分子量（mean molecular weight)和表观分 子量是指通过尺寸排阻色谱（SEC)测量的个别大分子的分子量的算数均数。
[0199] 相对于具有窄分子量分布的聚（乙二醇/环氧乙烷）（PEG/PE0)标准物计算来自 分析型SEC的相对分子量平均值。
[0200] 1 ?色谱设备
[0201] 该设备中的所有 Waters 模块均由 Waters Corporation, 34Maple Street, Milford, MA 01757, USA制造。用来自不同制造商的类似物替代该设备。
[0202] Waters M515溶剂递送系统
[0203] WatersM717 自动进样器
[0204] 用于相对SEC#的Waters M2414差示折光率检测器（DRI)
[0205] 柱数据库（Columnbank)-参见下节"分析条件"中的详细说明
[0206] Waters Empower 2 软件
[0207] *RI 范围 1. 00 至 1. 75RIU
[0208]测量范围7X107RIU
[0209] 漂移-2X107RIU
[0210] 2. SEC的分析条件
[0211] 流动相-55 % 0? 1M乙酸锂/45 %乙醇
[0212] 流速-〇? 8ml/min
[0213]柱-TSKgel 护罩（6mm X 40mm)+2Linear TSK GMPffxl 柱；13um; 300mmX7. 8mm (TOSOH Bioscience LLC，3604Horizon Drive, Suite 100, King of Prussia, PA 19406, USA)
[0214] 柱温度 _35°C
[0215] DRI(差示折折率）检测器温度_35°C
[0216] 校准-具有窄分子量分布的PE0/PEG标准物（PSS-USA, Inc. Amherst Fields Research Park, 16001d Farm Road, Amherst, MA 01002)
[0217] 样品浓度-典型为lmg/ml (除非另有说明）
[0218] 进样体积-200yl
[0219] 玻璃化转夺淵度测量
[0220] 玻璃化转变温度Tg是诸如玻璃或聚合物的非晶固体在冷却时变脆或变坚固或者 在加热时变软或变柔韧的温度。1；可以通过例如差示扫描量热法（DSC)测定。DSC测量了 作为温度函数的使样品和参考物的温度升高所需的热量的差值。在相转变如从非晶态变为 晶态的过程中，所需热量的变化。对于几乎没有结晶组分的固体，单一玻璃化转变温度表示 该固体是分子分散体。
[0221] 使用TA Instruments Q2000DSC进行玻璃化转变（Tg)测量。将约5mg的样品装 载到标准铝盘中。通过约_20°C至190°C的温度范围以及约20°C /min的加热速率和冷却速 率来进行加热-冷却-加热温度斜坡测量。通过第二次加热数据来报告玻璃化转变温度， 并且基于热流曲线的半高度来对其进行测量。
[0222] 粘度测量
[0223] 将4. 3g氢氧化钠溶解在不含二氧化碳的水中以制得1000mL氢氧化钠溶液。将氢 氧化钠溶液添加到2. 00g先前干燥的HPMC-AS中，以制得100. 0g。将塞子插入容器中，并 且通过恒定振荡约30分钟来溶解内含物。将溶液的温度调节至20±0. 1°C。在乌氏粘度 计或等同物中测定粘度，如USP 34NF29-基于粘度的纤维素衍生物的操作（Procedure for Cellulose Derivative under Viscosity under Viscosity)〈911> 所指导的，特此明确地 以其整体通过援引加入本文。还可以使用Cannon Mini-PV-x自动粘度计来进行这些测量。
[0224] HPMC-AS的合成
[0225] 比较例1 _在115°C的合成HPMC-AS(方法A)
[0226] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC(Benecel?E5,得自Ashland, Inc.)，同时以200RPM搅拌混合物。添加 乙酸酐，并将混合物在环境温度下搅拌约30分钟。依次添加琥珀酸酐和乙酸钠，并将混合 物以300RPM搅拌，同时加热至115°C。当内部温度达到115°C时，继续搅拌约3小时。然后 降低温度。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用额外量的水 清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65°C干燥。表1列出根据方法A通过不同量的反应物获 得的不同的HPMC-AS样品。
[0227] 表1使用方法A合成的样品
[0228]
[0229] 实施例1A-HPMC-AS的合成（方法B)
[0230] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。依次添加乙酸酐和乙酸钠，并且将混合 物加热至115°C，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到115°C时，继续搅拌约30分钟（初始 保持时间）。添加琥珀酸酐，并将混合物在约115°C搅拌约2. 5小时（第二次添加后的保持 时间）。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物， 并用流化床干燥器在65°C干燥。使用不同量的反应物获得的聚合物2-4和聚合物10列于 表2A中。
[0231] 实施例1B-HPMC-AS的合成（方法B1)
[0232] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸酐和乙酸钠，并且将混合物加 热至115 °C，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到115 °C时，对于表2A中的聚合物11而言， 继续搅拌约2小时，对于表2A中的聚合物12而言，继续搅拌约1. 0小时（初始保持时间）。 添加琥珀酸酐，并将混合物在约115°C搅拌约2. 5小时（第二次添加后的保持时间）。然后 缓慢添加水，同时将反应温度保持为45°C至85°C，直至完成水添加。将反应混合物冷却至 环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用额外量的水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在 65°C干燥。获得的聚合物11-12列于表2A中。
[0233] 实施例1C-HPMC-AS的合成（方法B2)
[0234] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸酐和乙酸钠，并将混合物加热 至85°C。当内部温度达到85°C时，继续搅拌约1小时（初始保持时间）。添加琥珀酸酐，并 且将混合物在85°C加热约1. 5小时，然后历时约30分钟加热至115°C，并且在115°C保持约 2. 5小时（第二次添加后的保持时间总计为4. 5小时）。将反应混合物冷却至环境温度，并 与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65°C干燥。获得的聚 合物13列于表2A中。
[0235] 表2A使用方法B、B1和B2合成的样品
[0236]
[0237] *E5 是指 Benecel?E5,得自 Ashland Inc.
[0238] **E3 是指 Benecel?E3,得自 Ashland Inc.
[0239] 实施例1D - HPMC-AS的合成（方法B3)
[0240] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸酐和乙酸钠，并以300RPM且 在环境温度下搅拌混合物一段时间（第一次添加后的保持时间）。然后，将混合物加热至 85°C。当内部温度达到85°C时，继续搅拌一段时间（初始保持时间）。添加琥珀酸酐，并将 混合物在约85°C搅拌一段时间（第二次添加后的保持时间）。然后缓慢添加水，同时将反 应温度保持为45°C至85°C，直至完成水添加。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合 以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化床干燥器在65°C干燥。使用不同量的反应 物获得的聚合物14-18列于表2B中。
[0241] 实施例1F - HPMC-AS的合成（方法B4)
[0242] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC(Benecel?E3)，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸钠，并将混合物 加热至85°C，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到85°C时，添加乙酸酐，并且继续搅拌一 段时间（初始保持时间）。添加琥珀酸酐，并将混合物在约85°C搅拌一段时间（第二次添 加后的保持时间）。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45°C至85°C，直至完成水添 加。将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用 流化床干燥器在65°C干燥。获得的聚合物19列于表2B中。
[0243] 表2B使用方法B3和B4合成的样品
[0244]
[0245] 实施例2A-HPMC-AS的合成（方法C)
[0246] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC(Benecel?E5)，同时以200RPM搅拌混合物。依次添加琥珀酸酐和乙 酸钠，并且将混合物加热至115°C，同时以300RPM搅拌。当内部温度达到115°C时，继续搅 拌约30分钟。添加乙酸酐，并将混合物在约115°C搅拌约2. 5小时。将反应混合物冷却至 环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。将沉淀物与水混合并用水清洗，并用流化床干燥 器在65°C干燥。使用不同量的反应物获得的聚合物5-7和聚合物20-22列于表3A中。
[0247] 表3A使用方法C合成的样品
[0248]
[0249] 实施例2B-HPMC-AS的合成（方法C1)
[0250] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸钠，并将混合物加热至85°C， 同时以300RPM搅拌。当内部温度达到85°C时，添加琥珀酸酐，并且继续搅拌一段时间（第 一次添加后的保持时间）。添加乙酸酐，并将混合物在约85°C搅拌一段时间（第二次添加 后的保持时间）。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45°C至85°C，直至完成水添加。 将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。用水清洗沉淀物，并用流化 床干燥器在65°C干燥。使用不同量的反应物获得的聚合物23-26列于表3B中。
[0251] 实施例2C - HPMC-AS的合成（方法C2)
[0252] 向包括氮气入口和出口、冷凝器和顶置机械搅拌器的烘干的1L玻璃反应器添加 乙酸。缓慢添加HPMC，同时以200RPM搅拌混合物。添加乙酸钠，并将混合物加热至85°C， 同时以300RPM搅拌。当内部温度达到85°C时，添加琥珀酸酐，并且继续搅拌一段时间（第 一次添加后的保持时间）。添加乙酸酐（66. 5g)，并将混合物在约85°C搅拌一段时间（第 二次添加后的保持时间）。添加第二部分的乙酸酐（60. 5g)，并将混合物在85°C搅拌约2. 5 小时。然后缓慢添加水，同时将反应温度保持为45°C至85°C，直至完成水添加。将反应混 合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。将沉淀物与水混合并用水清洗，并用 流化床干燥器在65°C干燥。获得的聚合物27列于表3B中。
[0253] 表3B使用方法C1和C2合成的样品
[0254]
[0255]HPMC-AS样品的表征
[0256] 表4示出样品表征数据。包括来自Shin-Etsu的对应于Shin-Etsu AQOAT LF、 Shin-Etsu AQOAT MF和Shin-Etsu AQOAT HF的商购样品，以用于比较。F表示平均粒径为 约5 ym的精细粉末。
[0257] 表4样品表征数据
[0258]
[0259]
[0260] 表5示出在A⑶的Chp-〇H、C2-0H、C3-0H和C6-0H上的乙酰基和琥珀酰基取代的分 布，其通过13cNMR分析而测定。基于表5的数据的在C6和C3羟基位置的乙酰基和琥珀酰 基的百分比示于表5A中。
[0261] 表5通过NMR分析测定的乙酰基和琥珀酰基取代分布
[0262]
[0263] 表5A(：6和C3羟基位置的乙酰基和琥珀酰基的百分比
[0264]
[0265] HPMC-AS的熔体流动指数测量
[0266] 使用Tinius Olsen Thermodyne 520测量HPMC-AS的恪体流动指数。将约5克 的HPMC-AS粉末装载入模具并压实以避免空气。将活塞引入模具。将模具温度升高至约 100°C，并平衡约5分钟。然后，将5千克的重量施加到活塞上，并且在6分钟内收集挤出物 (如果有的话）。从活塞移除5公斤的重量。然后，将模具温度升高10°C，并且平衡约5分 钟。重复相同的操作以收集在升高的温度下的挤出物，直至在模具中没有剩余HPMC-AS。记 录挤出时间和挤出物的量。以聚合物克数/1〇分钟流动时间的形式来计算熔体流动指数。 表6不出结果。
[0267] 表6熔体指数结果
[0268]
[0269]抗成核试验
[0270] 使用前述的过饱和方法进行抗成核试验。将26. 3mg的HPMC-AS添加到在2盎司 的广口瓶中的26. 3mL的FASSIF pH = 6. 5磷酸盐缓冲液中。在37°C并以200次振荡/分 钟于水浴定轨振荡器中将混合物振荡5小时，或在约25°C的室内条件下保持过夜，并升温 至37°C，持续1小时，然后添加过饱和的硝苯地平溶液。通过向30g甲醇添加1. 5克的硝 苯地平（溶质）并使用超声处理以溶解溶质，从而制备硝苯地平过饱和溶液。然后，在约 30秒内，向包含HPMC-AS和FASSIF的2盎司广口瓶滴加0. 79g硝苯地平过饱和溶液。将 该2盎司广口瓶以200次/分钟连续振荡。取得不同时点的lmL样品，并且用小型离心机 (Minispin Plus?,由Eppendorf制造）以14. 5k rpm离心4分钟。然后将从离心机获得 的0. lmL上清液添加到琥珀色HPLC小瓶中，并且用lmL甲醇稀释。使用HPLC分析硝苯地平 浓度。使用40°C的Restek Ultra Aqueous C18柱和具有235nm处的UV检测的等度70/30 水/乙腈流动相将样品等份（2u