% C3DSSuc>53% )。乙酰基的总DS的百分 比在 C6-OH 位置大于 32 % (% C6DSA，32 % )并且在 C3-OH 位置小于 27 % (% C3DSfc〈27 % )。
[0072] 在又一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于10% (% C6DSSuc〈10% )并且在C3-OH位置大于57% (% C3DSSuc>57% )。乙酰基的总DS的百分 比在06-011位置为33%至51%(33%〈％(^^。〈51%)并且在03-011位置为16%至20% (16%〈％ C3DSAc〈20% ) 〇
[0073] 在又一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-0H位置小于或等 于 6 % (%C6DSSuc彡 6 % )并且在C3-0H位置为 58 % 至 84 % (58 %〈 ％C3DSSuc〈84 % )。乙 酰基的总03的百分比在06-011位置为33%至51%(33%〈％(^^。〈51%)并且在〇3-011 位置为 16%至 20% (16%〈％C3DSAc〈20% )。
[0074] 还已经发现，包含由方法C制备的HPMC-AS的聚合物也可以改善药物性能。在方 法C中，琥珀酸酐和乙酸钠与羟丙基甲基纤维素在约85°C至约115°C的范围内的温度下反 应以形成中间体。在一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95°C至约115°C的范围 内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述温度可以在约95°C至约110°C的范围内变化。 当内部温度达到上述温度范围时，将混合物搅拌一段时间，例如但非限制性的，约30分钟 至约2. 5小时。然后，添加乙酸酐并且将混合物在相同的温度范围下搅拌约2. 5小时至约 23. 5小时的时间段。在一个非限制性实施方案中，所述时间段可以在约2. 5小时至约15. 5 小时的范围内变化。在另一个非限制性实施方案中，所述时间段可以从约2. 5小时至约5. 5 小时变化。然后将反应混合物冷却至环境温度，并与水混合以沉淀灰白色固体。将沉淀物 与水混合并用水清洗，并且使用流化床干燥器在约65°C干燥。
[0075] 由方法C制备的HPMC-AS聚合物也表现出与Shin-Etsu样品不同的在C6-OH和 C3-OH位置上的琥珀酰基和/或乙酰基的取代度。在一个非限制性实施方案中，在所述 HPMC-AS上，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于18% (% C6DSSue>18% )并且在 C3-OH位置小于38% (% C3DSSue〈38% )。乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置小于26% (% C6DSAc〈26% )并且在 C3-OH 位置大于 36% (% C3DSAc>36% )。
[0076] 在另一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置大于25% (% C6DSSue>25% )并且在C3-OH位置小于36% (% C3DSSue〈36% )。乙酰基的总DS的百分 比在06-011位置小于24%(%(^^。〈24%)并且在03-011位置为38%至48%(38%〈％ C 3DSAc〈48% ) 〇
[0077] 在又一个非限制性实施方案中，琥珀酰基的总DS的百分比在C6-OH位置为35%至 45 % (35 %〈 ％ C6DSSuc〈45 % )并且在 C3-OH 位置为 30 % 至 35 % (30 %〈 ％ C3DSSuc〈35 % )。 乙酰基的总DS的百分比在C6-OH位置为16%至20% (16%〈％ C6DSAe〈20% )并且在C3-OH 位置为 38%至 48% (38%〈％ C3DSAe〈48% )。
[0078] 术语"药物"是常规的，表示当向动物、尤其向人类施用时具有有益的预防和/或 治疗性质的化合物。在一个非限制性实施方案中，所述药物是"低溶解度药物"，意指该药物 在生理学相关pH (例如，pH 1-8)下的最小水溶解度为约0.5mg/mL或更小。本文公开和要 求保护的发明构思随着药物的水溶解度降低而得到更大的实用性。因此，本文公开和要求 保护的发明构思的组合物用于水溶解度小于约〇. 2mg/mL的低溶解度药物。在一个非限制 性实施方案中，所述低溶解度药物具有小于约〇. lmg/mL的水溶解度。在另一个非限制性实 施方案中，所述低溶解度药物具有小于约〇. 〇5mg/mL的水溶解度。在又一个非限制性实施 方案中，所述低溶解度药物具有小于约〇. 01mg/mL的水溶解度。
[0079] 通常可以认为，药物具有大于约10mL、且更通常大于约100mL的剂量与水溶解度 之比，其中水溶解度（mg/mL)是在包括USP模拟胃缓冲液和肠缓冲液在内的任何生理学相 关水溶液（例如，pH值为1至8的那些）中观察到的最小值，并且剂量以mg计。因此，剂 量与水溶解度之比可以通过将剂量（以mg计）除以水溶解度（以mg/mL计）来计算。
[0080] 为了从本文公开和要求保护的发明构思获益，药物不要求是低溶解度药物，但低 溶解度药物代表了与本文公开和要求保护的发明构思一起使用的优选类别。即使是在期望 的使用环境中表现出可观的水溶解度的药物也可以得益于本文公开和要求保护的发明构 思可能产生的提高的水浓度和改善的生物利用度，只要其降低了治疗功效所需的剂量大小 或在期望药物效力快速开始的情况下增加了药物吸收的速率。在这样的情况下，药物可以 具有达到约lmg/mL至2mg/mL、或甚至高达约20mg/mL至40mg/mL的水溶解度。
[0081] 在本文公开和要求保护的发明构思中适于并入HPMC-AS聚合物体系的药物可以 包括酸性的、碱性的、两性离子的或中性的有机/无机生物活性分子或它们的盐。药物的实 例包括但不限于镇痛药、抗惊厥药、麻醉剂、抗糖尿病药剂、抗感染药剂、抗肿瘤药、抗风湿 药剂、心血管药剂、中枢神经系统（CNS)兴奋剂、多巴胺受体激动剂、胃肠药剂、精神治疗药 剂、尿路药剂、抗高血压药、抗焦虑药剂、抗凝血药剂、抗惊厥药、降血糖药剂、减充血剂、抗 组胺剂、镇咳药、抗肿瘤药、0阻断剂、抗炎药、抗精神病药剂、认知增强剂、胆固醇降低剂、 甘油三酯降低剂、抗动脉粥样硬化药剂、抗肥胖药剂、自体免疫性病症药剂、抗阳痿药剂、抗 菌药剂和抗真菌药剂、安眠药、抗帕金森药剂、抗阿尔茨海默氏病药剂、抗生素、抗抑郁药、 抗病毒药剂、糖原磷酸化酶抑制剂和胆固醇酯转移蛋白抑制剂。
[0082]每一指定的药物应理解为包括该药物的任何药学可接受的形式。"药学可接受的 形式"意指任何药学可接受的衍生物或变型，包括立体异构体、立体异构体混合物、对映异 构体、溶剂合物、水合物、同晶型体、多晶型物、假同晶体、中性形式、盐形式和前药。
[0083]抗高血压药的具体实例可以包括哌唑嗪、硝苯地平、苯磺酸氨氯地平、曲马唑嗪 和多沙唑嗪；降血糖药剂的具体实例可以包括格列吡嗪和氯磺丙脲；抗阳痿药剂的具体实 例是西地那非和柠檬酸西地那非；抗肿瘤药的具体实例可以包括苯丁酸氮芥、环己亚硝脲 和棘霉素；咪唑型抗肿瘤药的具体实例是tubulazole ;抗高胆固醇血药的具体实例是阿 托伐他汀钙；抗焦虑药的具体实例可以包括盐酸羟嗪和盐酸多塞平；抗炎药的具体实例可 以包括培他米松、氢化波尼松、阿司匹林、吡罗昔康、伐地考昔、卡洛芬、塞来昔布、氟比洛 芬和（+)-N-{4-[3-(4-氟苯氧基）苯氧基]-2-环戊烯-1-基}-N-羟基脲；巴比妥酸盐 的具体实例是苯巴比妥；抗病毒药的具体实例可以包括阿昔洛韦、奈非那韦、delayerdine 和病毒唑；维生素/营养剂的具体实例可以包括视黄醇和维生素E ; 0阻断剂的具体实例 可以包括噻吗洛尔和纳多洛尔；催吐药的具体实例是阿扑吗啡；利尿药的具体实例可以包 括氯噻酮和安体舒通；抗凝剂的具体实例是双香豆素；强心药的具体实例可以包括地高辛 和洋地黄毒苷；雄激素的具体实例可以包括17-甲基睾酮和睾酮；盐皮质激素类药的具体 实例是脱氧皮质酮；留体安眠药/麻醉剂的具体实例是阿法沙龙；合成代谢剂的具体实例 可以包括氟羟甲睾酮和美雄酮（Methanstenolone);抗抑郁药的具体实例可以包括舒必 利、[3, 6-二甲基_2_(2, 4, 6-三甲基苯氧基）吡啶-4-基]-(1-乙基丙基）胺、3, 5-二甲 基-4-(3' -戊氧基）-2-(2'，4'，6' -三甲基苯氧基）R比啶、pyroxidine、氟西汀、帕罗西汀、 文拉法辛和舍曲林；抗生素的具体实例可以包括羧苄青霉素茚满钠、盐酸巴氨西林、醋竹桃 霉素、盐酸多西环素（doxycyline hyclate)、氨节青霉素和青霉素G;抗感染药的具体实例 可以包括苯扎氯铵和洗必泰；冠状血管舒张药的具体实例可以包括硝酸甘油和米氟嗪；安 眠药的具体实例是依托咪酯；碳脱水酶抑制剂的具体实例可以包括乙酰唑胺和氯唑沙酰 胺（chlorzolamide);抗真菌药剂的具体实例可以包括益康唑、特康唑、氟康唑、伏立康唑 和灰黄霉素；抗原虫药的具体例是甲硝哒唑；驱虫药剂的具体实例可以包括噻苯咪唑和左 卡巴斯汀和莫仑太尔；抗组胺药的具体实例可以包括阿司咪唑、左卡巴斯汀、西替利嗪、左 西替利嗪、去轻乙氧基氯雷他定（decarboethoxyloratadine)和桂利嗪；抗精神病药的具 体实例可以包括齐拉西酮、奥氮平、盐酸替沃噻吨、氟司必林、利培酮和penfluridole ;胃 肠药剂的具体实例可以包括洛哌丁胺和西沙必利；血清素拮抗剂的具体实例可以包括酮色 林和米安色林；麻醉剂的具体实例是利多卡因；降血糖药剂的具体实例是乙酰苯磺酰环己 脲；镇吐药的具体实例是茶苯海明；抗菌药的具体实例是磺胺甲基异噁唑；多巴胺能药剂 的具体实例是L-D0PA ;抗阿尔茨海默氏病药剂的具体实例可以是THA和多奈哌齐；抗溃疡 剂/H2拮抗剂的具体实例是法莫替丁；镇静药/安眠药的具体实例可以包括利眠宁和三唑 仑；血管扩张药的具体实例是前列地尔；血小板抑制剂的具体实例是环前列腺素；ACE抑 制剂/抗高血压药剂的具体实例可以包括依那普利酸、喹那普利和赖诺普利；四环素类抗 生素的具体实例可以包括氧四环素和米诺环素；大环内酯类抗生素的具体实例可以包括 红霉素、克拉霉素和螺旋霉素；氮杂内酯类抗生素的具体实例是阿奇霉素；糖原磷酸化酶 抑制剂的具体实例可以包括[R-(R*S*)]-5-氯-N-[2-羟基-3-{甲氧基甲基氨基}-3_氧 代-1-(苯基甲基）丙基-1H-吲哚-2-甲酰胺和5-氯-1H-吲哚-2-羧酸[(1S)-苄 基-(2R)-羟基-3-((3R，4S)-二羟基吡咯烷-1-基）-3-氧丙基]酰胺；以及胆固醇酯转 移蛋白（CETP)抑制剂的具体实例包括[2R，4S]-4-[(3,5-双-三氟甲基-苄基）-甲氧基 羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3, 4-二氢-2H-喹啉-1-羧酸乙酯，又称为托彻普 (torcetrapib)〇
[0084]CETP抑制剂（特别是托彻普）和制备此类化合物的方法详细地公开于第 6, 197, 786 和 6, 313, 142 号美国专利，公开于第 WO 01/40190A1、WO 02/088085A2 和 TO 02/088069A2号PCT申请，其公开内容通过援引加入本文。托彻普在水性环境如人类胃肠道 的腔液中具有非常低的溶解度。托彻普的水溶解度小于约〇. 04 y g/ml。托彻普必须以改善 了溶解度的形式呈现于胃肠道，从而在胃肠道中实现足够的药物浓度以实现向血液中的足 够的吸收以引发期望的治疗作用。CETP抑制剂也描述于第6, 723, 752号美国专利，其包括 大量的CETP抑制剂，包括（2R) _3_ {[3- (4-氯_3_乙基苯氧基）苯基]-[[3- (1，1，2, 2-四氣 乙氧基）苯基]甲基]氨基}-1，1，1-三氟-2-丙醇。此外，本文包括的CETP抑制剂还描述 于2004年3月23日提交的第10/807,838号美国专利申请和2004年9月23日提交的第 60/612, 863号美国专利申请，其包括（2R，4R，4aS)-4-[氨基-(3, 5-双（三氟甲基苯基）甲 基]-2-乙基-6-(三氟甲基）-3, 4-二氢喹啉-1-羧酸异丙酯。此外，CETP抑制剂可以包括 JTT-705，其还称为S- [2- ([ [ 1- (2-乙基丁基）环己基]羰基]氨基）苯基]2-甲基硫代丙酸 酯，以及在W004/020393号PCT申请中公开的那些化合物，例如S-[2-([[l-(2-乙基丁基） 环己基]羰基]氨基）苯基]2-甲基硫代丙酸酯、反式-4-[[[2-[[[[3,5-双（三氟甲基） 苯基]甲基](2-甲基-2H-四唑-5-基）氨基]甲基]-4-(三氟甲基）苯基]乙基氨基] 甲基]环己烷乙酸和反式-4-[[[2-[[[[3,5-双（三氟甲基）苯基]甲基](2-甲基-211-四 唑-5-基）氨基]甲基]-5-甲基_4_(三氟甲基）苯基]乙基氨基]甲基-1]-环己烷乙 酸，在共同拥有的第09/918, 127和10/066,091号美国专利申请中公开的药物，这两个申 请的公开内容通过援引加入本文，在以下专利和公开的申请中公开的药物，所有专利和申 请的公开内容通过援引加入本文：DE 19741400 A1;DE 19741399 A1;TO 9914215 Al;WO 9914174 ；DE 19709125 A1 ；DE 19704244 A1 ；DE 19704243 A1 ；EP 818448 A1；WO 9804528 A2 ；DE 19627431 A1 ；DE 19627430 A1 ；DE 19627419 A1 ；EP 796846 A1 ；DE 19832159 ；DE 818197 ；DE 19741051 ；WO 9941237 A1 ；WO 9914204 A1 ；WO 9835937 A1 ；JP 11049743 ；WO 0018721 ；WO 0018723 ；WO 0018724 ；WO 0017164 ；WO 0017165 ；WO 0017166 ；WO 04020393 ； EP 992496 ;和 EP 987251。
[0085] 适合用于本文公开和要求保护的发明构思的其他药物的典型实例可以包括，但不 限于，伊曲康唑、依泽替米贝、硫酸沙丁胺醇、阿莫西林、盐酸安非他酮、卡比多巴、头孢克 洛、双氯芬酸钠、红霉素、氯雷他定、碳酸锂、哌醋甲酯、酒石酸美托洛尔、硝苯地平、奥美拉 唑、盐酸索他洛尔、盐酸维拉帕米、硫酸沙丁胺醇、阿莫西林、盐酸安非他酮、卡比多巴、头孢 克洛、双氯芬酸钠、红霉素、非洛地平、氯雷他定、碳酸锂、哌醋甲酯、酒石酸美托洛尔、硝苯 地平、奥美拉唑、盐酸索他洛尔、盐酸维拉帕米或其治疗相关的组合。药物的以上列举不旨 在为穷举性的。
[0086] 与常识相反，通过本文公开和要求保护的发明构思提供的水浓度和生物利用度的 相对提高程度通常可以随着溶解度降低和疏水性增加来改善药物。实际上，发明人已经认 识到疏水性药物的一亚类，其基本上为水不溶性的、高疏水性并由一组物理性质表征。该亚 类（在本文中称为"疏水性药物"）在使用本文公开和要求保护的发明构思的聚合物配制时 表现出水浓度和生物利用度的显著提高。此外，疏水性药物和本文公开和要求保护的发明 构思的聚合物的组合物与商购等级的聚合物相比还可以具有改善的物理稳定性。
[0087] 疏水性药物的第一性质是它们是非常疏水的。非常疏水意指药物的Log P值 可以具有至少4.0的值、至少5.0的值，甚至至少5. 5的值。Log P定义为（1)辛醇相 中的药物浓度与（2)水相中的药物浓度在两个相彼此平衡时之比的以10为底的对数， 其是被广泛接受的疏水性的量度。Log P可以用实验测量，或使用本领域已知的方法 计算。当使用Log P的计算值时，采用使用用于计算Log P的任何一般可接受的方法 计算的最高值。通常由计算方法来提及计算的Log P值，例如C log P、A log P和M log P。Log P还可以使用分片法（fragmentation methods)估算，例如Crippen分片法 (J. Chem. Inf. Comput. Sci. 27, 21-35(1987)) ;Viswanadhan 分片法（J. Chem. Inf. Comput. Sci. 29, 163-172 (1989));或 Broto 分片法（