L)注入到柱上，并以0.2mL/min洗脱。基于稀释系数将在 每一 HPLC小瓶中的硝苯地平浓度转换为硝苯地平在相对应的2盎司广口瓶中的浓度，并以 y g/mL形式表示。实验结果示于表7中。
[0271] 表7抗成核结果
[0272]
[0273] *:AUC15,12。表示15分钟至120分钟的曲线下面积
[0274] **:HPMCAS样品与FASSIF pH 6. 5混合并在室内条件下保持过夜，并升温至37°C， 持续1小时，然后添加过饱和的硝苯地平溶液。
[0275] *林：在进行过饱和测试之前，将HPMCAS和FASSIF pH 6. 5混合物在37°C的水浴 中振荡5小时。
[0276] HPMC-AS片剂硬度试验
[0277] 通过40目筛来筛选HPMC-AS粉末。对于Shin-Etsu AQOAT HPMC-AS颗粒等级，在 筛选之前使用CuisinArt将聚合物研磨30秒。然后，使用Turbula Mixer将筛选过的聚合 物与1 %硬脂酸掺合30秒，并使用Beta Press将其压缩成具有280mg重量的3/8〃平面斜 边（FFBE)片剂。使用由Key International Inc提供的片剂强度测试仪来测量片剂破碎 强度。所有试验重复5次。
[0278] 使用10mL渐变圆筒来测量颗粒的体积密度/振实密度。在装入圆筒之前，将混合 物称重，并且记录在敲击之前和之后的体积。敲击计数为100次。将实验重复三次。
[0279] 使用Sympatec Helos，即用于干燥颗粒的具有激光衍射的粒径分析仪，分析颗粒 的粒径。结果示于表8中。
[0280] 表8压片
[0281]
[0282]HPMC-AS和硝苯地平混合物的熔体流动指数
[0283] 使用Tinius Olsen Thermodyne 5208测量HPMC-AS和硝苯地平的混合物的熔体 流动指数。在测量之前，用Turbula Mixer掺合HPMC-AS (约75重量％ )和硝苯地平（约25 重量％)约5分钟。将约5克的混合物装载到模具并压实以避免空气。将活塞引入模具。 将模具温度升高至约l〇〇°C，并平衡约5分钟。将5千克的重量施加到活塞上，并且在6分 钟内收集挤出物（如果有的话）。从活塞移除5公斤的重量。然后，将模具温度升高10°C， 并且平衡约5分钟。重复相同的操作以收集在升高的温度下的挤出物，直至在模具中没有 剩余混合物。记录挤出时间和挤出物的量。以聚合物克数/1〇分钟流动时间的形式来计算 恪体流动指数。表9示出结果。
[0284] 表9熔体流动指数结果
[0285]
[0286]HPMC-AS的喷雾干燥的分散体（SDD)
[0287] 通过将5% (w/w)固体（HPMC-AS和药物）溶解在2:1 (w/w)二氯甲烷：甲醇溶剂 中（l〇g固体+190g溶剂），从而制备喷雾干燥溶液。根据API改变药物与HPMC-AS之比。 对于50%药物负载，使用5g API和5g HPMC-AS样品。对于60%药物负载，使用6g API 和 4g HPMC-AS 样品。在 GEA SD Micro?Spray-Dryer (得自 GEA Process Engineering A/ S, Soeborg, Denmark)上进行喷雾干燥。使用0. 5mm双流体Schlick喷嘴雾化原料，该喷嘴 的目标为85°C的入口温度、25kg/hr的过程气体流速、0. 5bar的雾化气体压力和1. 5kg/hr 的雾化气体流速。调节液体供给速率以使目标为55°C出口气体温度。在喷雾干燥之后， 在-25in. Hg减压下于40°C将喷雾干燥的分散体（喷雾干燥的样品）真空干燥24小时。
[0288] 测量喷雾干燥的样品的动力学溶解度以证明本文公开和要求保护的发明构思的 分散体与使用Shin-Etsu产品和常规形式而未使用HPMC-AS聚合物的那些分散体相比的优 异溶解度。使用yDISS Profiler?(得自Pion Inc.，MA，USA)进行溶出。将每一喷雾干 燥的粉末称重，以使向每一小瓶添加药物的典型日剂量的体积调节当量，并且对样品的药 物负载进行补偿。例如，对于在20ml FaSSIF中的非洛地平，目标API为9. 5mg。称重含有 9. 5mg API的非洛地平的喷雾干燥的样品。对于依泽替米贝，称重含有10mg API的喷雾干 燥的样品。将称重的喷雾干燥的样品添加到于小瓶总的20ml FaSSIF中，然后加热至37°C。 在300RPM的恒定搅拌速率下保持该小瓶。在不同时点通过体内纤维光学探针来获得溶出 测量值，并且在合适的波长下分析这些测量值的溶解的API浓度。基于体内测量数据，计算 各种溶解度参数。
[0289] 具有50%药物负载的非洛地平的喷雾干燥的分散体溶解结果列于表10中。具有 60重量％药物负载的依泽替米贝的喷雾干燥的分散体溶解示于表11中。
[0290] 表10非洛地平的喷雾干燥的分散体（SDD)溶解结果
[0291]
[0292] ⑴AUC12Q =在研究的最初120分钟内API的曲线下面积（AUC)
[0293] (2)C最大=在最初120分钟内溶液中的API的最大浓度
[0294] (3) T最大=当实现C最大时的时间
[0295] ⑷C12Q =在时间=120分钟处的API浓度
[0296] (5) AUC (Rel)=聚合物/药物分散体的AUC12。对单独API的AUC12。之比
[0297] (6) C駄（Rel)=聚合物/药物分散体的C最大对单独API的C最大之比
[0298] (7) C12Q/C最大=聚合物/药物分散体或单独API的C12。对C最大之比
[0299] 表11对依泽替米贝的喷雾干燥的分散体（SDD)溶解结果
[0300]
[0301] HPMC-AS的流夺学测量
[0302] 使用具有环境测试室（ETC)温度控制系统的AR G2流变仪（得自TA Instruments, New Castle, DE, USA)来测量HPMC-AS聚合物的动态流变学性质。测试几何结 构为25_不锈钢平行板。进行两种类型的测量-等温线频率扫描和动态温度斜坡。在氮 气氛下进行测量。
[0303] 在170°C进行等温频率扫描。使用样品装载固定器将HPMC-AS粉末样品装载到测 试几何体。使样品在170°C平衡约2分钟，然后将测试几何体设定到测量间隔（即，1mm)。 以十倍频率内5个频率点（0. lrad/s至600rad/s)进行等温频率扫描。
[0304] 在150°C至200°C范围的温度下进行动态温度斜坡。使用样品装载固定器在170°C 将HPMC-AS粉末样品装载到测试几何体。使该样品在170°C平衡约2分钟，然后将测试几何 体设定到测量间隔（即，1mm)。在装载之后，在〇+/_〇. 2N的恒定轴向力控制下，将温度降低 至150°C。然后，使样品在150°C平衡5分钟，然后进行测量。以2°C /分钟的加热速率，从 150°C至200°C程序控制温度斜坡。将测量频率设定为6.28rad/s (即，1Hz)，并且应变在每 一样品的线性粘弹性区域内。
[0305] 可以容易地内部转化以各种格式呈现的动态流变学性质的测量结果。从 角频率（《)依赖性储存模量G'（《)和损耗模量G〃（co)开始，下列等式成立 (J. D. Ferry, ^Viscoelastic Properties of Polymers", John Wiley&Sons，（1980)第三 版）：
[0306]动态模量G*(?) =(G，（《)2+G"(?)2) 5
[0307] 相位角 tan 5 = G"(〇)/G，（〇)
[0308] 动态粘度 Eta* 〇) = G* 〇) / ?
[0309] 图1、3和5示出分别与具有H、M和L等级的相应的Shin-Etsu产品相比，从各种 合成方法获得的具有H、M和L等级的HPMC-AS样品的频率扫描结果。图2、4和6示出分别 与相应的Shin-Etsu产品相比，这些样品的温度斜坡结果。对于H等级样品，聚合物3的熔 体粘度低于Shin-Etsu产品的恪体粘度，而聚合物7的恪体粘度高于Shin-Etsu产品的恪 体粘度。聚合物1和Shin-Etsu产品的恪体粘度相近。对于M等级样品，聚合物2的恪体 粘度低于Shin-Etsu产品的恪体粘度，而聚合物6的恪体粘度高于Shin-Etsu产品的恪体 粘度。聚合物9和Shin-Etsu产品的恪体粘度相近。对于L等级样品，聚合物4的恪体粘 度低于Shin-Etsu产品的熔体粘度，而聚合物5和8的熔体粘度高于Shin-Etsu产品的熔 体粘度。
[0310] 图7、9和11示出与分别具有H和L等级的相应的Shin-Etsu样品相比，具有高分 子量和低分子量的H等级HPMC-AS样品以及L等级HPMC-AS样品的频率扫描结果。图8、 10和12示出分别与相应的Shin-Etsu产品相比，这些样品的温度斜坡结果。对于H等级高 分子量样品，Shin-Etsu产品的恪体粘度稍高于聚合物13和聚合物16的恪体粘度。对于 H等级低分子量样品，Shin-Etsu产品的熔体粘度大于聚合物12和聚合物17的熔体粘度。 对于L等级样品，Shin-Etsu产品的熔体粘度大于聚合物19但与聚合物18相近。
[0311] 图13至16分别示出具有1、聚合物3、聚合物7和Shin-Etsu AQOAT HF的储存模 量G'和损耗模量G"的温度依赖性。聚合物1和聚合物3具有交叉温度，在该交叉温度下， G'等于G"。聚合物1的交叉温度高于聚合物3的交叉温度。尽管对于Shin-Etsu产品，随 着温度升高，G'接近于G"，但未观察到聚合物7和Shin-Etsu产品的交叉温度。
[0312] 还发现，由不同合成方法获得的HPMC-AS聚合物在将乙酰基和琥珀酰基添加到 HPMC聚合物上时具有不同的重均分子量增量。通常，来自方法A的HPMC-AS的重均分子量 的增量百分比大于60%。来自方法B的HPMC-AS的重均分子量的增量百分比小于60%，而 来自方法C的HPMC-AS的重均分子量的增量百分比大于100%。
[0313] 当然，出于描述所公开的信息的目的，不可能描述组分或方法的每一个可想到的 组合，但本领域普通技术人员可以认识到所公开的信息的许多其他组合和排列是可能的。 因此，所公开的信息旨在包括所有这样的变换、修改和变化，其落入随附的权利要求的主旨 和范围内。
【主权项】
1. 增强药物性能和改善加工性的聚合物，其包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸 酯（HPMC-AS)，其中琥珀酰基的总取代度（DS)的百分比在C6-OH位置小于12 % ( % C6DSSuc〈12% )且在C3-OH位置大于53% (% C3DSSuc>53% )，并且乙酰基的总DS的百分比 在 C6-OH 位置大于 32% (% C6DSAc>32% )。2. 如权利要求1所述的聚合物，其中所述HPMC-AS的乙酰基总DS百分比在C3-OH位置 小于 27% (% C3DSAc〈27% )。3. 如权利要求2所述的聚合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置 小于10% (% C6DSSue〈10% )并且在所述C3-OH位置大于57% (% C3DSSue>57% )，所述乙酰 基的总DS的百分比在所述C6-OH位置为33%至51% (33%〈％ C6DSAc〈51% )并且在所述 C3-OH 位置为 16%至 20% (16%〈％ C3DSAc〈20% )。4. 如权利要求3所述的聚合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位 置小于或等于6% (% C6DSsu。彡6%)并且在所述C3-OH位置为58%至84% (58%〈％ C3DSSuc〈84% ) 〇5. 包含药物和聚合物的组合物，其中所述聚合物是醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀 酸酯（HPMC-AS)，其中琥珀酰基的总取代度（DS)的百分比在C6-OH位置小于12 % ( % C6DSSuc〈12% )且在C3-OH位置大于53% (% C3DSSuc>53% )，并且乙酰基的总DS的百分比 在 C6-OH 位置大于 32% (% C6DSAc>32% )。6. 如权利要求5所述的组合物，其中所述HPMC-AS的乙酰基总DS百分比在C3-OH位置 小于 27% (% C3DSAc〈27% )。7. 如权利要求6所述的组合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位置 小于10% (% C6DSSue〈10% )并且在所述C3-OH位置大于57% (% C3DSSue>57% )，所述乙酰 基的总DS的百分比在所述C6-OH位置为33%至51% (33%〈％ C6DSAc〈51% )并且在所述 C3-OH 位置为 16%至 20% (16%〈％ C3DSAc〈20% )。8. 如权利要求7所述的组合物，其中所述琥珀酰基的总DS的百分比在所述C6-OH位 置小于或等于6% (% C6DSsu。彡6%)并且在所述C3-OH位置为58%至84% (58%〈％ C3DSSuc〈84% ) 〇9. 如权利要求5至8中任一项所述的组合物，其中所述药物是低溶解度药物。10. 如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物包含固体非晶分散体，所述固体非晶 分散体包含所述低溶解度药物和所述聚合物。11. 如权利要求9所述的组合物，其中所述组合物包含所述低溶解度药物和所述聚合 物的物理混合物。12. 制备醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMC-AS)的方法，所述醋酸羟丙基甲基纤 维素琥珀酸酯（HPMC-AS)的琥珀酰基总取代度（DS)百分比在C6-OH位置小于12% (% C6DSSuc〈 12 % )且在C3-OH位置大于53 % (% C3DSSuc>53 % )，并且乙酰基总DS百分比在C6-OH 位置大于32% (% C6DSA，32% )，所述方法包括以下步骤： (a) 使乙酸酐和乙酸钠与羟丙基甲基纤维素在约85°C至约115°C的范围内的温度下反 应以形成中间体； (b) 将所述温度保持一段时间；以及 (c) 使琥珀酸酐与所述中间体在所述温度下反应一段时间以形成HPMC-AS。13. 如权利要求12所述的方法，其中所述HPMC-AS的乙酰基总DS百分比在C3-OH位置 小于 27% (% C3DSAc〈27% )。14. 如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中步骤（b)中所述时间为30分钟至 约2. 5小时。15. 如权利要求12或权利要求13所述的方法，其中步骤（c)中所述时间为2. 5小时至 约23. 5小时。16. 如权利要求15所述的方法，其中步骤（c)中所述时间为2. 5小时至约15. 5小时。17. 如权利要求16所述的方法，其中步骤（c)中所述时间为2. 5小时至约5. 5小时。18. 如权利要求12所述的方法，其中所述温度在95°C至115°C的范围内。19. 如权利要求12所述的方法，其中所述温度在95°C至IKTC的范围内。
【专利摘要】本文公开和要求保护的发明构思涉及用于增强药物性能和改善加工性的聚合物。具体地，所述聚合物包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)。在所述HPMC-AS上，琥珀酰基总取代度的百分比在C6-OH位置小于12％并且在C3-OH位置大于53％，并且乙酰基总取代度的百分比在C6-OH位置大于32％。
【IPC分类】C08L1/32, C08B13/00
【公开号】CN105073783
【申请号】CN201480011462
【发明人】T·A·布吕热尔, T·T·阮, S·萨胡, D·蒂瓦里, 宗育达
【申请人】赫尔克里士公司
【公开日】2015年11月18日
【申请日】2014年2月21日
【公告号】CA2899546A1, EP2961775A1, US20140249235, WO2014133885A1