一种稳定同位素标记2-异丙基硫杂蒽酮及其合成方法_2

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可用于扩大化工业生产,具有较好的推广前 景。
【具体实施方式】
[0070] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0071] 实施例1
[0072] A、稳定同位素标记溴苯-D5的合成
[0073]在烧瓶中依次加入N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、无水三氯化铁(其摩尔比为 1:0. 1),以摩尔比NBS:苯-D6= 2:1加入苯-D6,以及反应体积20%的乙腈,搅拌,加热至 l〇〇°C,反应6h。反应结束后,乙醚萃取、洗涤、无水Na 2SO4干燥、减压精馏(20KPa,160°C ) 得溴苯-D5,收率为62. 6 % (以投入苯-D6计),产品经气相定量检测化学纯度98. 3 %,经 GC-MS/MS 丰度为 99. 6atom% D。
[0074] B、稳定同位素标记异丙苯-D5的合成
[0075] 在烧瓶中加入金属镁,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入稳定同 位素标记的溴苯-D 5,金属镁与溴苯-D5的摩尔比为1:1,以及反应体积20 %的四氢呋喃,加 热至65°C回流Ih后,制备得到的格式试剂未经纯化直接投入下一步反应。
[0076] 在烧瓶中加入醋酸丙酮钴,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加 入溴代异丙烷与四甲基乙二胺(TMEDA),醋酸丙酮钴与溴代异丙烷、TMEDA的摩尔比为 0. 1:1:0. 1,以及反应体积20 %的四氢呋喃,将反应体系至于-20°C中,以格式试剂与溴代 异丙烷的摩尔比为1:1加入格式试剂,反应l〇h。乙醚萃取、洗涤、无水Na 2SO4干燥,得初产 品,产品未经纯化直接投入下一步反应。初产品以气相定量分析异丙苯-D 5含量为56. 2%, 以此计算反应产率为51. 8%,经GC-MS/MS检测丰度为99. 6atom% D。
[0077] C、稳定同位素标记ITX-D3的合成
[0078] 在烧瓶上接好冷凝回流管(接无水氯化钙的干燥管),依次加入二硫代水杨酸 (DTSA)与稳定同位素标记的异丙苯-D 5,二硫代水杨酸与异丙苯-D5的摩尔比为1:1,搅拌状 态下,加入浓硫酸(与DTSA摩尔比为1:1),KTC下搅拌4h。水淬灭反应、甲苯萃取、洗涤、 无水Na 2SO4干燥,得初产品。柱层析提纯(正己烷:乙酸乙酯=150:1),得黄色粘稠固体,再 用甲醇重结晶后得到淡黄色固体即为2-异丙基硫杂蒽酮-D3 (ITX-D3),产率为15. 3 % (以 投入异丙苯_〇5计),产品经液相定量检测纯度99. 1 %,经LC-MS检测丰度为98. 6atom% D。
[0079] 实施例2
[0080] A、稳定同位素标记溴苯-D5的合成
[0081]在烧瓶中依次加入二溴海因(DBDMH)、无水三溴化铁(其摩尔比为1:0. 1),以摩尔 比NBS:苯-D6= 3:1加入苯-D 6,以及反应体积20 %的乙腈,搅拌,加热至90°C,反应7h。 反应结束后,乙醚萃取、洗涤、无水Na2SO4干燥、减压精馏(20KPa,160°C )得溴苯-D5,收 率为63. 9 (以投入苯_06计),产品经气相定量检测化学纯度97. 9 %,经GC-MS/MS丰度为 99. 6atom% D〇
[0082] B、稳定同位素标记异丙苯-D5的合成
[0083]在烧瓶中加入金属镁,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入稳定同 位素标记的溴苯-D 5,金属镁与溴苯-D5的摩尔比为2:1,以及反应体积20 %的四氢呋喃,加 热至75°C回流2h后,制备得到的格式试剂未经纯化直接投入下一步反应。
[0084] 在烧瓶中加入醋酸丙酮铁,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入溴 代异丙烷与TMEDA,醋酸丙酮铁、溴代异丙烷与TMEDA的摩尔比为0. 1:1:0. 1,以及反应体积 20%的四氢呋喃,将反应体系至于-KTC中,以格式试剂与溴代异丙烷的摩尔比为2:1加入 格式试剂,反应12h。乙醚萃取、洗涤、无水Na 2SO4干燥,得初产品,产品未经纯化直接投入下 一步反应。初产品以气相定量分析异丙苯-D 5含量为55. 3%,以此计算反应产率为51. 2%, 经 GC-MS/MS 检测丰度为 99. 6atom% D。
[0085] C、稳定同位素标记ITX-D3的合成
[0086] 在烧瓶上接好冷凝回流管(接无水氯化钙的干燥管),依次加入二硫代水杨酸 (DTSA)与稳定同位素标记的异丙苯-D 5,二硫代水杨酸与异丙苯-D5的摩尔比为2:1,搅拌状 态下,加入浓硫酸(与DTSA摩尔比为1:1),20°C下搅拌3h。水淬灭反应、甲苯萃取、洗涤、 无水Na 2SO4干燥,得初产品。柱层析提纯(正己烷:乙酸乙酯=150:1),得黄色粘稠固体,再 用甲醇重结晶后得到淡黄色固体即为2-异丙基硫杂蒽酮-D 3 (ITX-D3),产率为15. 1 % (以 投入异丙苯_〇5计),产品经液相定量检测纯度99. 0%,经LC-MS检测丰度为98. 5atom% D。
[0087] 实施例3
[0088] A、稳定同位素标记溴苯-D5的合成
[0089]在烧瓶中依次加入三溴化铵(TBAB)、无水三氯化铁(其中,三溴化铵与无水三氯 化铁的摩尔比为1:0. 1),以摩尔比NBS:苯-D6= 4:1加入苯-D6,以及反应体积20%的乙 腈,搅拌,加热至80°C,反应8h。反应结束后,乙醚萃取、洗涤、无水Na 2SO4干燥、减压精馏 (20KPa,160°C )得溴苯-D5,收率为63. 4% (以投入苯-D6计),产品经气相定量检测化学 纯度 98. 0%,经 GC-MS/MS 丰度为 99. 6atom% D。
[0090] B、稳定同位素标记异丙苯-D5的合成
[0091] 在烧瓶中加入金属镁,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入稳定同 位素标记的溴苯-D 5,金属镁与溴苯-D5的摩尔比为3:1,以及反应体积20 %的四氢呋喃,加 热至85°C回流3h后,制备得到的格式试剂未经纯化直接投入下一步反应。
[0092] 在烧瓶中加入氯化钴,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入溴代异 丙烷与TMEDA,氯化钴与溴代异丙烷、TMEDA的摩尔比为0. 1:1:0. 1,以及反应体积20%的四 氢呋喃,将反应体系至于〇°C中,以格式试剂与溴代异丙烷的摩尔比为3:1加入格式试剂, 反应14h。乙醚萃取、洗涤、无水Na 2SO4干燥,得初产品,产品未经纯化直接投入下一步反应。 初产品以气相定量分析异丙苯-D 5含量为55. 9%,以此计算反应产率为51. 5%,经GC-MS/ MS检测丰度为99. 6atom% D。
[0093] C、稳定同位素标记ITX-D3的合成
[0094] 在烧瓶上接好冷凝回流管(接无水氯化钙的干燥管),依次加入二硫代水杨酸 (DTSA)与稳定同位素标记的异丙苯-D 5,二硫代水杨酸与异丙苯-D5的摩尔比为3:1,搅拌状 态下,加入浓硫酸(与DTSA摩尔比为1:1),30°C下搅拌2h。水淬灭反应、甲苯萃取、洗涤、 无水Na 2SO4干燥,得初产品。柱层析提纯(正己烷:乙酸乙酯=150:1),得黄色粘稠固体,再 用甲醇重结晶后得到淡黄色固体即为2-异丙基硫杂蒽酮-D 3(ITX-D3),产率为14. 9% (以 投入异丙苯_〇5计),产品经液相定量检测纯度99. 2%,经LC-MS检测丰度为98. 3atom% D。
[0095] 实施例4
[0096] A、稳定同位素标记异丙醇-D6的合成
[0097] 在烧瓶中依次加入丙酮-D6、四氢铝锂,丙酮-D 6与四氢铝锂的摩尔比为为1:4,以 及反应体积20%二甲醚,保持-20°C,搅拌IOh。反应结束后,直接蒸馏,收率为94. 5%,产 品经气相定量检测纯度98. 0%,丰度99. 6atom% D。
[0098] B、稳定同位素标记溴丙烷-D6的合成
[0099] 在烧瓶中加入稳定同位素标记的异丙醇-D6,再加入三溴化磷,异丙醇-D 6与三溴 化磷的摩尔比为1:2,反应温度控制在_20°C,反应8h后,停止反应。常压精馏得到产品,收 率为62. 5%,产品经气相定量检测纯度98. 0%,丰度99. 5atom% D。
[0100] C、稳定同位素标记异丙苯-D6的合成
[0101] 在烧瓶中加入金属镁,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入天然丰 度的溴苯,金属镁与溴苯的摩尔比为1:1,以及反应体积20%的四氢呋喃,加热至65°C回流 Ih后,制备得到的格式试剂未经纯化直接投入下一步反应。
[0102] 在烧瓶中加入醋酸丙酮钴,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入稳 定同位素标记溴代异丙烷_〇 6与TMEDA,醋酸丙酮钴、溴代异丙烷-D 6及TMEDA的摩尔比为 0. 1:1:0. 1,以及反应体积20%的四氢呋喃,将反应体系至于-20°C中,以溴代异丙烷-D6与 格式试剂的摩尔比为1:1加入格式试剂,反应l〇h。乙醚萃取、洗涤、无水Na 2SO4干燥,得初产 品,产品未经纯化直接投入下一步反应。初产品以气相定量分析异丙苯-D 5含量为56. 2%, 以此计算反应产率为51. 5%,经GC-MS/MS检测丰度为99. 2atom% D。
[0103] D、稳定同位素标记ITX-D6的合成
[0104] 在烧瓶上接好冷凝回流管(接无水氯化钙的干燥管),依次加入二硫代水杨酸 (DTSA)与稳定同位素标记的异丙苯-D6,其摩尔比为1:1,搅拌状态下,加入浓硫酸(与DTSA 摩尔比为I: I),KTC下搅拌4h。水淬灭反应、甲苯萃取、洗涤、无水Na2SO4干燥,得初产品。 柱层析提纯(正己烷:乙酸乙酯=150:1),得黄色粘稠固体,再用甲醇重结晶后得到淡黄色 固体即为2-异丙基硫杂蒽酮-D 3(ITX-D6),产率为15. 2% (以投入异丙苯-D6计),产品经 液相定量检测纯度99. 1 %,经LC-MS检测丰度为98. 6atom% D。
[0105] 实施例5
[0106] A、稳定同位素标记异丙醇-D6的合成
[0107] 在烧瓶中依次加入丙酮-D6、四氢铝锂,丙酮-D 6与四氢铝锂的摩尔比为1:5,以及 反应体积20 %二甲醚,保持-KTC,搅拌5h。反应结束后,直接蒸馏,收率为94. 9 %,产品经 气相定量检测纯度98. 1 %,丰度99. 6atom% D。
[0108] B、稳定同位素标记溴丙烷-D6的合成
[0109] 在烧瓶中加入稳定同位素标记的异丙醇-D6,再加入三溴化磷,异丙醇-D 6与三溴 化磷的摩尔比为1:3,反应温度控制在-KTC,反应IOh后,停止反应。常压精馏得到产品, 收率为62. 5%,产品经气相定量检测纯度98. 0%,丰度99. 6atom% D。
[0110] c、稳定同位素标记异丙苯-D6的合成
[0111] 在烧瓶中加入金属镁,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入天然丰 度的溴苯,金属镁与溴苯的摩尔比为2:1,以及反应体积20%的四氢呋喃,加热至75°C回流 2h后,制备得到的格式试剂未经纯化直接投入下一步反应。
[0112] 在烧瓶中加入醋酸丙酮钴,无水无氧操作,N2保护,搅拌状态下,用注射器加入稳 定同位素标记溴代异丙烷_〇6与TMEDA,醋酸丙酮钴、溴代异丙烷-D 6及TMEDA的摩尔比为 0. 1:1:0. 1,以及反应体积20%的四氢呋喃,将反应体系至于-KTC中,以格式试剂与溴代 异丙烷-D6的摩尔比为2:1加入格式试剂,反应12h。乙醚萃取、洗涤、无水Na 2SO4干燥, 得初产品,产品未经纯化直接投入下一步反应。初产品以气相定量分析异丙苯-D 6含量为 52. 1%,以此计算反应产率为50. 7%,经GC
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