一种苯甲酰氧基化合物的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种苯甲酰氧基化合物的合成方法，属于医药中间体合成领域。
【背景技术】
[0002] 在有机化学尤其是药物化学中，苯甲酰氧基化结构修饰是用于药物合成、材料设 计等领域的常用方法，该类结构也广泛存在于天然产物、合成药物以及功能材料之中。因 此，研究酮苯甲酰氧基化合物的合成方法逐渐成为科学研究工作者做密切关注的问题。
[0003] 迄今为止，现有技术中已经公开了甲酰氧基化合物的合成方法，例如：
[0004] Cory S. Beshara等（"A General Method for the a-Acyloxylation of Carbonyl Compounds"，Organic Letters, 2005, 7, 5729-5723)报道了一种羰基化合物的a-酰氧基 化反应方法，其反应式如下：
[0005]
[0006] Masahito Ochiai等（"Iodobenzene-Catalyzed r-Acetoxylation of Ketones. In Situ Generation of Hypervalent (Diacyloxyiodo)benzenes Using m-Chloroperbenzoic Acid", J. Am. Chem. Soc.，2005, 127, 12244-12245)报道了一种鹏苯催 化的酮类化合物的a -酰氧基化反应方法，其反应式如下：
[0007]
[0008] 然而，这些方法的底物适用范围仍然不够宽泛，因而开发新的苯甲酰氧基化合物 的合成方法是十分必要的；此外，这些方法的收率也不够理想、耗时较长。
[0009] 基于这些问题的考量，本发明人通过对现有技术的广泛研究和实验验证，旨在提 供一种苯甲酰氧基化合物的合成方法，通过对催化剂、助剂以及添加剂等试剂的筛选，实现 了物料的最大程度转化和目标产物的获得，达到了高收率的技术效果，具有广泛的工业应 用前景。
【发明内容】
[0010] 为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了 足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
[0011] 具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种式（III)所示苯甲酰氧基化合物的 合成方法，所述方法包括：空气氛围下，向反应釜中加入式（I)化合物、式（II)化合物、助 剂、添加剂和溶剂，于40-50°C下搅拌混合40-60分钟，然后加入催化剂，升温至70-80°C并 搅拌反应10-12小时，反应完毕后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和硫代硫酸钠水溶 液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，即得式（III)化合物，其 反应式如下所示：
[0012]
[0013] 其中，&、私各自独立地选自H、C烷基、C^(^烷氧基或卤素；
[0014] R3为C「C6烷基。
[0015] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，所述CfC6烷基的含义是 指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
[0016] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，所述Ci-Q烷氧基是指上 述定义的"(^-(：6烷基"与0原子相连后的基团。
[0017] 在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，所述卤素的含义是指卤族 元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
[0018] 在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为体积比为4:1的乙腈与组分a的混合物； 其中组分a为聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇800中的任意一种，优选 为聚乙二醇400。
[0019] 其中，该溶剂的用量并没有特别的限定，本领域技术人员可进行合适的选择与确 定，例如根据方便反应进行和后处理而进行合适的选择。
[0020] 在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为四甲基碘化铵与四氯化锆的混合物， 其中四甲基碘化铵与四氯化锆的摩尔比为1:0. 2。
[0021] 在本发明的所述合成方法中，所述助剂为过氧化氢异丙苯与1-乙基乙基醚-3-甲 基咪唑六氟磷酸盐的混合物，其中过氧化氢异丙苯与1-乙基乙基醚-3-甲基咪唑六氟磷酸 盐的摩尔比为1:0. 4-0. 6,优选为1:0. 5。
[0022] 其中，所述过氧化氢异丙苯为质量百分比浓度为85%的水溶液，上述用量摩尔比 是依据其中含有的过氧化氢异丙苯的摩尔量计。
[0023] 在本发明的所述合成方法中，所述添加剂为4A分子筛。
[0024] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与式（II)化合物的摩尔比为 1:2-2. 2,非限定性地例如可1:2、1:2. 1或1:2. 2。
[0025] 在本发明的所述合成方法中，所述式⑴化合物与催化剂的摩尔比为 1:0. 24-0. 28,即所述式（I)化合物的摩尔用量与组成所述催化剂的四甲基碘化铵和四氯 化锆两者的总摩尔用量的比为1:0. 24-0. 28,例如可为1:0. 24、1:0. 25、1:0. 26 :0. 27或 1:0. 28〇
[0026] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与助剂的摩尔比为1:1-2,即所述 式（I)化合物的摩尔用量与组成所述助剂的过氧化氢异丙苯与1-乙基乙基醚-3-甲基咪 唑六氟磷酸盐两者的总摩尔用量的比为1:1-2,例如可为1:1、1:1. 5或1:2。
[0027] 在本发明的所述合成方法中，所述式（I)化合物与添加剂的质量比为1:0. 1-0. 2。
[0028] 在本发明的所述合成方法中，采用的反应物料均可通过现有技术制备得到和/或 购买使用。
[0029] 在本发明的所述合成方法中，反应完成后的硅胶柱纯化属于本领域中的常规技 术，例如可使用300-400目的硅胶，以合适的有机溶剂作为洗脱液（例如体积比为1:2-3的 乙酸乙酯与氯仿的混合液），在此不再一一赘述。
[0030] 综上所述，本发明人提供了 一种苯甲酰氧基化合物的合成方法，所述方法通过采 用新型的催化剂、溶剂、助剂以及添加剂，并通过这些试剂的相互作用实现了反应的顺利进 行，最终实现了目标产物的高产率制得，具有优异的市场应用前景。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和 目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将 本发明的保护范围局限于此。
[0032] 实施例1
[0033]
[0034] 空气氛围下，向反应爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、200mmol上式（II)化合 物、lOOmmol助剂（为66mmol过氧化氢异丙苯与34mmol1-乙基乙基醚-3-甲基咪唑六氟 磷酸盐的混合物，其中过氧化氢异丙苯为质量百分比浓度85%的水溶液的形式）、添加剂 4A分子筛（式（I)化合物与其的质量比为1:0. 1)和适量溶剂（为体积比4:1的乙腈与聚 乙二醇400的混合物），于40°C下搅拌混合60分钟，然后加入24mmol催化剂（为20mmol 四甲基碘化铵与4mmol四氯化锆的混合物），升温至70°C并搅拌反应12小时，反应完毕后 用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、真 空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，即得上式（III)化合物（其中Me为甲基），产率为96. 1%。
[0035] 虫NMR (CDC13, 400MHz) : S 1. 66 (d，J = 7. 2Hz，3H)，2. 44 (s，3H)，6. 18 (q，J = 6. 8Hz ，1H)，7. 22-7. 27 (m，2H)，7. 45-7. 49 (m，3H)，7. 52-8. 02 (m，4H)。
[0036] 实施例2
[0037]
[0038] 空气氛围下，向反应爸中加入lOOmmol上式（I)化合物、210mmol上式（II)化合 物、150mmol助剂（为108mmol过氧化氢异丙苯与42mmol1-乙基乙基醚-3-甲基咪唑六 氟磷酸盐的混合物，其中过氧化氢异丙苯为质量百分比浓度85%的水溶液的形式）、添加 剂4A分子筛（式⑴化合物与其的质量比为1:0. 15)和适量溶剂（为体积比4:1的乙腈 与聚乙二醇400的混合物），于45°C下搅拌混合50分钟，然后加入25. 2mmol催化剂（为 21_〇1四甲基碘化铵与4. 2_〇1四氯化锆的混合物），升温至75°C并搅拌反应11小时，反 应完毕后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 过滤、真空浓缩，残余物经硅胶柱纯化，即得上式（III)化合物（其中MeO为甲氧基），产率 为 96. 2%。
[0039] 4MMR(CDC13, 400MHz) :S1. 64(d，J=7. 2Hz，3H)，3. 83(s，3H)，6. 18(q，J= 6. 8Hz, 1H), 7. 13 (d, J = 6. 0Hz, 1H), 7. 35 (t, J = 7. 6Hz, 1H), 7. 48 (t, J = 7. 6Hz, 2H), 7. 55- 7.