一种5-甲基尿苷的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物中间体合成领域，具体设计一种5-甲基尿苷的合成方法。
【背景技术】
[0002] 5-甲基尿苷是生产抗艾滋病药物AZT和d4T的主要中间体，合成方法分生物合成 法和化学合成法。生物合成法是利用微生物菌体内的核苷磷酸化酶进行生物转化反应，得 到目标产物。另有报道[Hori]利用珠状嗜热芽孢杆菌（Bacillusstearothermophilus) 以肌苷和胸腺嘧啶为底物生物酶法合成了 5-甲基尿苷，但由于产率和反应物浓度低而没 有实用价值，在反应液中添加了腺苷脱氨酶和黄嘌呤氧化酶，提高了转化率，但这导致了合 成成本的大幅增加。后来又有发现乙酰短杆菌中嘌呤和嘧啶核苷磷酸化酶的活性很高，以 鸟苷和胸腺嘧啶为底物合成5-甲基尿苷。生物合成法充分利用酶的高效性、专一性和温和 性，与传统化学合成方法相比，生物法技术并不是很成熟，收率偏低，成本较高。
[0003] 化学合成法是以胸腺嘧啶和四乙酰核糖为起始原料，经硅甲化保护和缩合反应， 再醇解得到5-甲基尿苷。近年来经过不断的工艺优化，化学合成法有效的解决了导构体分 离纯化的困难，总产率可达90%以上。但化学合成法中需要用到保护基三甲硅烷，在实际生 产中，产生大量的硅醚废液与氨废气，对环境十分不友好。其反应过程如下式所示：
[0004] (1)硅甲化保护：
[0005]
[0006] (2)缩合反应：
[0007]
[0008] (3)醇解：
[0009] MU J
[0010] 其中，化合物（II)的合成的具体反应机理如下：
[0011]
[0012] 该过程得到的副产物硅醚由于与溶剂发生共沸，无法有效地进行分离，既造成环 境污染，又导致了制备成本的升高。
【发明内容】
[0013] 本发明提供了一种5-甲基尿苷的合成方法，该合成方法对环境的污染小，并且降 低了生产成本。
[0014] 一种5-甲基尿苷的合成方法，包括如下步骤：
[0015] (1)胸腺嘧啶与六甲基二硅氮烷发生反应，得到化合物（I);
[0016] (2)步骤（1)得到的化合物（I)与四乙酰核糖在二氯甲烷中发生缩合反应，反应 完全之后，滴加醋酸进行分解反应，反应完全后对反应液进行蒸馏得到第一馏出液和第一 蒸馈母液；
[0017] 所述的第一馏出液含有化合物（II-2)和二氯甲烷的共沸物，向该馏出液中通入 氨气反应得到六甲基二硅氮烷，返回步骤（1)中进行反应；
[0018] 所述的第一蒸馏母液含有5-甲基尿苷酰基取代物；其中，该蒸馏母液中所含有的 路易斯酸催化剂可以通过水洗操作除去；
[0019] (3)步骤（2)得到的蒸馏母液与氨甲醇溶液发生醇解反应，经过后处理得到所述 的5-甲基尿苷；
[0020] 其中，化合物（I)的结构为
匕合物（II-2)的结构为
5_甲基尿苷酰基取代物的结构；
[0021] 本发明中，步骤（2)的缩合反应到终点后，滴加醋酸破坏嘧啶环上的另一个三甲 基硅保护基，醋酸与化合物（II-1)反应生成化合物（II)和副产物（II-2)，通过共沸精 馏（二氯甲烷与副产物（II-2)共沸点为37. 6°C)分离出二氯甲烷与副产物（II-2)共 沸物（GC含量41~42%，折纯后质量分数约30% )，然后往共沸物通氨气，GC检测化合物 (II-2) < 0. 5 %，停止通氨，经精馏分离出二氯甲烷+醋酸，最终得到98. 0 %以上六甲基二 硅氮烷，用于制备化合物（I)。该合成方法中通过将水替换为醋酸，避免了难回收的硅醚 的生成，减少了废弃物的排放；同时，生成的副产物六甲基二硅氮烷为第一步的原料，降低 了成本，更适合工业化生生产。
[0022] 本发明中，步骤（2)的反应机理如下：
[0023]
(IT -2)
[0024] 作为优选，步骤（1)中，反应在硫酸铵的催化下进行，反应温度为155~165°C。
[0025] 步骤（1)中，硫酸铵与胸腺嘧啶的摩尔比为0. 01~0. 1 :1，六甲基二硅氮烷的用 量为过量，一般为胸腺嘧啶质量的4~6倍左右，反应后过量的六甲基二硅氮烷可以通过蒸 馏进行回收套用，反应进行时不需要另外的溶剂。
[0026] 作为优选，步骤（1)中，反应产生的尾气用无水甲醇进行吸收，得到氨甲醇溶液， 该氨甲醇溶液加入液氨调整浓度后，加入到步骤（3)中进行醇解反应。此时，彻底解决了 氨废气排放问题，吸收氨尾气的氨甲醇浓度达5~8%，补加液氨后调节浓度可用于后续反 应。
[0027] 步骤（2)的缩合反应在路易斯酸的催化下进行，路易斯酸的种类可以按照本领域 的现有技术进行选择，优选为四氯化锡，四氯化锡与化合物（I)的摩尔比为〇. 4~0. 6 :1 ; 化合物（I)与四乙酰核糖的摩尔比一般为1~1. 1 :1 ;二氯甲烷的用量无特别严格的要 求，质量一般为化合物（I)的10倍左右；缩合反应的温度一般为二氯甲烷的回流温度。
[0028] 在现有技术中，反应到终点后，加水洗涤路易斯酸催化剂，副产物（II-2)与水迅 速反应生成了硅醚，硅保护基也就转化成了不易分离的硅醚，硅醚与反应溶剂共沸，不能很 好的分离出高纯度（98. 0%以上）的硅醚，而共沸物只能以废料的形式废弃。缩合反应中的 副产物（II-2)与水迅速反应生成了硅醚。本发明的步骤（2)中，缩合反应完全后，通过滴 加醋酸能够彻底解决硅醚废料的问题。作为优选，步骤（2)中，所述的醋酸的滴加量为化合 物（I)摩尔量的1. 〇~1. 1倍。
[0029] 作为优选，步骤（2)中，所述的分解反应的温度为室温。
[0030] 作为优选，步骤（2)中，所述的第一馏出液收集时的温度彡37. 6°C，第一馏出液中 化合物（II-2)的GC含量为41-42 %。
[0031] 作为优选，步骤（2)中，所述第一馏出液与氨气的反应温度为30~35°C。
[0032] 作为优选，步骤（2)中，第一馏出液与氨气的反应完成后，进行如下后处理：
[0033] 对反应液进行蒸馏，得到第二馏出液和第二蒸馏母液；
[0034] 所述的第二蒸馏母液为所述的六甲基二硅氮烷，返回步骤（1)进行反应；
[0035] 所述的第二馏出液含有二氯甲烷和醋酸的混合物，将所述第二馏出液水洗后分 层，有机相为回收的二氯甲烷，水相为回收的醋酸水溶液，经过纯化后分别套用至步骤（2) 中。将化合物（II-2)与氨气反应后，形成的六甲基二硅氮烷同回收硅醚相比容易与二氯 甲烷进行分离，简单的蒸馏得到六甲基二硅氮烷即可满足套用的要求；馏出液中含有的二 氯甲烷和醋酸也可以通过水洗的方法分离，醋酸与水通过精馏可以得到可出售或可套用的 醋酸，此时，副产物和溶剂都得到了回收和套用，最大程度地减少了废弃物的产生，而现有 技术中加水洗路易斯酸时，醋酸存在于废水中，增加了废水的C0D。
[0036] 步骤（3)中的氨甲醇溶液的浓度为8~12%左右，氨甲醇溶液与5-甲基尿苷酰基 取代物的质量比为1:1~1.2左右，所述的醇解反应的温度一般选择室温即可。
[0037] 作为优选，步骤（3)中，所述的后处理操作如下：
[0038] 在60°C以下减压回收反应溶剂，加甲醇重结晶，过滤，烘干得到所述的5-甲基尿 苷。
[0039] 同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
[0040] (1)将步骤⑴反应后的氨气通入无水甲醇中回收，套用到后续步骤中，减少了废 气的排放；
[0041] (2)在步骤（2)的缩合反应完成之后，通过滴加醋酸将化合物（II-1)转化为化合 物（II)和副产物（II-2)，然后通过蒸馏即可回收含硅化合物，提高了三