丙泊酚苷衍生物的合成和使用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及用于合成，制备和使用前体药物丙泊酚类似物的方法和组合物。本发明涉及用于制备诸多糖基化的丙泊酚的碳水化合物衍生物。
【专利说明】丙泊酚苷衍生物的合成和使用
[0001]本发明的【技术领域】
[0002]本发明涉及用于制备和使用前体药物类似物的方法和组合物。本发明涉及方法，其用于制备诸多丙泊酚新苷衍生物。本发明还重要地涉及、作为具有期望的性质(包括药效学性质)并适于不同应用的新化合物的所得到的苷，以及含有所述前体药物化合物的药物。
[0003]发明【背景技术】
[0004]有许多潜在有用的药物水溶性差，其中之一是丙泊酚。赋予更好的水溶性的方法涉及制备药物与聚合物。参见美国专利号7550155[1]。然而，这些聚合物已被发现掺入细胞膜。下方法是非常可取的:与更多种官能团更兼容的方法，可以方便地获得含有碳水化合物的丙泊酚类似物，其中前体药物高效，快速地在体内释放药物。
【发明内容】
[0005]本发明涉及用于制备和使用前体药物类似物的方法和组合物。本发明涉及用于制备药物的新苷衍生物的广泛组。本发明还重要地涉及、作为具有期望的性质(包括药效学性质)并适于不同应用的新化合物的所得到的苷，以及含有所述前体药物化合物的药物。
[0006]在一个实施方案中，本发明涵盖具有下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酹，其中CARB是碳水化合物,所述碳水化合物通过化学系绳基团(chemical tether) T连接至连接基团L，所述连接基团L连接至丙泊酚，其中所述碳水化合物选自单糖，二糖和三糖，其中所述连接基团是由对丙泊酚羟基进行化学修饰而产生，并且其中，所述系绳基团包括^(CH2)n1-,其中m是I至10的整数。
[0007]在一个实施方案中，本发明涵盖具有下式的糖基化的丙泊酚化合物:CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通过化学系绳基团T连接至连接基团L，所述连接基团L连接至丙泊酚，其中所述碳水化合物选自单糖，二糖和三糖，其中所述连接基团是由对丙泊酚羟基进行化学修饰而产生，并且其中，所述系绳基团包括:-(CRR’)m-，其中R和R’是相互独立的，并且可以是氢，烷基，芳基，取代的烷基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基烷基，或取代的杂芳基烷基并且其中m是整数I至10。
[0008]在一个实施方案中，本发明 涵盖具有下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通过化学系绳基团T连接至连接基团L，所述连接基团L连接至丙泊酹,其中所述碳水化合物选自单糖，二糖和三糖，其中所述连接基团是由对丙泊酚羟基进行化学修饰而产生，并且其中，所述系绳基团包括
n(CR5R6)p-支链系绳基团其中m，η和ρ是相互独立的，并且其中，η和ρ可以是O至10之间的整数且m可以是I至10的整数(且其中m，η和ρ的总和优选是整数2或3)，并且其中R1，R2, R3, R4, R5和R6各自独立地可以是氢，烷基，芳基，取代的烷基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基烷基，或取代的杂芳基烷基。任何R1，R2，R3，R4, R5和R6可结合以提供环状的系绳基团。对于简单的直链系绳基团，η和p=0，R1和R2=H,式-(CR1R2)ffl(CR3R4)n(CR5R6)p-的系绳基团瓦解成-(CH2)m-,其中m是I至10的整数(优选I至3，最优选2至3)。在一个实施方案中，所述化学修饰包括用选自光气,三光气,硫光气,和草酰氯的反应物与丙泊酚反应，以便产生丙泊酚连接基团中间体。在一个实施方案中，所述连接基团中间体是氯甲酸酯。在一个实施方案中，所述连接基团中间体是硫代羰氯甲酸酯(thionochoroformate)。在一个实施方案中，使所述连接基团中间体反应，使得所述糖基化的丙泊酚包括碳酸酯基团，硫代碳酸酯基团，或氨基甲酸酯基团。在一个实施方案中，所述碳水化合物是环状单糖。在一个实施方案中，所述环状单糖是吡喃糖苷出元环)。在一个实施方案中，所述环状单糖是呋喃糖苷(5元环)。在一个实施方案中，所述碳水化合物具有被保护基团保护的另外的官能团(例如，其中所述被保护的官能团是被乙酰化的)(或其中所述的碳水化合物具有其被保护基团保护的官能团)。在一个实施方案中，所述含保护基团的碳水化合物是乙酰化的吡喃糖苷。在一个实施方案中，所述碳水化合物是二糖，所述二糖选自乳糖衍生的烯糖，和麦芽糖衍生的烯糖。
[0009]在一个实施方案中，所述糖基化的丙泊酚化合物CARB-T-L-丙泊酚具有以下结
构:
[0010]
【权利要求】
1.下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通过化学系绳基团T连接至连接基团L，所述连接基团L连接至丙泊酚，其中所述碳水化合物选自单糖，二糖和三糖，其中所述连接基团是由对丙泊酚羟基进行化学修饰而产生，并且其中，所述系绳基团包括-(CH2)m-,其中m是I至10的整数。
2.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述的碳水化合物是环状单糖。
3.如权利要求2所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述环状单糖是吡喃糖苷。
4.如权利要求2所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述环状单糖是呋喃糖苷。
5.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述的碳水化合物具有另外的官能团，所述官能团被保护基团保护。
6.如权利要求5所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述被保护的官能团是被乙酰化的。
7.如权利要求5所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述含保护基团的碳水化合物是乙酰化的吡喃糖苷。
8.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述碳水化合物是二糖，所述二糖选自乳糖衍生的烯糖，和麦芽糖衍生的烯糖。
9.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述化合物包含化学基团，所述化学基团选自碳酸酯，硫代碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸盐，和酯组成的组。
10.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中CARB-T-L-丙泊酚具有以下结构:
11.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
12.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
13.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
14.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
15.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
16.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
17.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
18.如权利要求1所述的糖基化的丙泊酚化合物还包含稀释剂，所述稀释剂选自水，盐水，葡萄糖，甘油，聚乙二醇和聚(乙二醇甲基醚)基团成的组。
19.如权利要求1中所述的糖基化的丙泊酚化合物，其存在形式是适合于静脉内给药的水基制剂。
20.如权利要求19所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中在所述制剂中的所述糖基化的丙泊酚化合物的溶解度大于非糖基化丙泊酚的溶解度。
21.下式的糖基化丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB通过直链或支链的化学系绳基团T连接到连接基团L，所述连接基团L至丙泊酚，其中所述碳水化合物选自单糖，二糖和三糖，其中所述连接基团是由丙泊酚羟基的化学修饰产生，其中所述系绳基团包括-(CR1R2)m(CR3R4)n(CR5R6)p-，其中η和ρ是相互独立的，并且可以是O至10的整数，并且其中m可以是I至10的整数。
22.如权利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中CARB-T-L-丙泊酚具有以下结构:
23.如权利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述化合物包含化学基团，所述化学基团选自碳酸酯，硫代碳酸酯，硫羰碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸盐和酯。
24.如权利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
25.如权利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述结构是:
26.如权利要求21所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述系绳基团T为支链型的，并且包含增加水溶性的非碳水化合物的官能团。
27.如权利要求26所述的糖基化的丙泊酚化合物，其中所述非碳水化合物的官能团选自羧酸钠和硫酸钠组成的组。
28.制备下式的糖基化的丙泊酚化合物的制备方法=CARB-jLL-丙泊酚，其中CARB是碳水化合物，所述碳水化合物通过化学系绳基团T连接至连接基团L，所述连接基团L连接至丙泊酚，所述方法包括: a)提供丙泊酚和修饰的碳水化合物，所述修饰的碳水化合物包含被系绳基团修饰的官能团，所述官能团选自醇基团，胺基团和巯基基团； b)修饰丙泊酚的羟基，以便产生修饰的丙泊酚，其包括连接基团中间体；和 c)将所述修饰的丙泊酚与所述修饰的碳水化合物反应，以便产生式CARB_I\L_丙泊酚的糖基化的化合物。
29.如权利要求28的方法，其中所述修饰的碳水化合物具有另外的官能团，所述官能团被保护基团保护。
30.如权利要求29所述的方法，其中所述被保护的官能团是被乙酰化的。
31.如权利要求29所述的方法，其中所述含保护基团的碳水化合物是乙酰化的吡喃糖苷。
32.如权利要求29的方法，其中步骤c)之后，除去所述保护基团。
33.如权利要求28所述的方法，其中所述连接基团中间体是卤代甲酸酯。
34.如权利要求33所述的方法，其中所述卤代甲酸酯是氯甲酸酯。
35.如权利要求28所述的方法，其中所述步骤c)的反应将所述连接基团中间体转化为所述连接基团。
36.如权利要求28所述的方法，其中在步骤c)后，所述的糖基化丙泊酚化合物包括选自以下的化学基团:碳酸酯，硫代碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸酯和酯基团。
37.如权利要求28所述的方法，其中所述修饰的碳水化合物选自单糖，二糖和三糖组成的组。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述二糖选自乳糖衍生的烯糖，和麦芽糖衍生的烯糖组成的组。
39.治疗受试者所述的方法，所述方法包括: a)提供下式的糖基化的丙泊酚化合物=CARB-T-L-丙泊酚，其中CARB是特定碳水化合物，所述碳水化合物通过化学系绳基团T连接至连接基团L，所述连接基团L连接至丙泊酚，其中所述碳水化合物选自单糖，二糖和三糖，其中所述连接基团是由对丙泊酚羟基进行化学修饰而产生，并且其中，所述系绳基团包括^(CR1R2)m(CR3R4)n(CR5R6)p-,可以是直链或支链型的系绳基团，其中R1，R2, R3，R4，R5和R6各自独立地可以是氢，烷基，芳基，取代的烷基，取代的芳基，芳基烷基，取代的芳基烷基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环基，取代的杂环基，杂芳基烷基，或取代的杂芳基烷基，其中η和ρ是O至10的整数，其中m是I至10的整数；和 b)给药所述糖基化的丙泊酚化合物至需要这种治疗的受试者。
40.如权利要求39所述的方法，其中所述受试者是人。
41.如权利要求39所述的方法，其中所述受试者是非人类的动物。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述人被机械通气。
43.如权利要求39所述的方法，其中所述糖基化的丙泊酚化合物是水基制剂的形式，其中所述的给药包括静脉内给药。
44.如权利要求40所述的方法，其中所述人，在所述给药后，被镇静。
45.如权利要求39所述的方法，其中所述糖基化的丙泊酚化合物包括选自下列的化学基团:碳酸酯，硫羰碳酸酯，氨基甲酸酯，取代的氨基甲酸盐和酯。
【文档编号】A61K9/14GK103781472SQ201280028822
【公开日】2014年5月7日 申请日期:2012年4月11日 优先权日:2011年4月13日
【发明者】B·舒尔, J·鲍德文, R·高帕拉斯瓦梅, Z·哈路恩 申请人:纽泰克制药有限公司