含硫尿苷抗癌药物和中间体及合成方法
【专利摘要】本发明是以尿苷为主要原料，经碘和稀硝酸处理，得到5-碘尿苷，再经乙酸酐处理，得到2’，3’，5’-O-三氧乙酰基-5-碘尿苷，再在双三苯基磷氯化钯作用下与2-（三丁基锡烷基）呋喃或噻吩反应，得到中间体，再经五硫化二磷作用，然后在氨气甲醇饱和溶液室温搅拌下脱保护，得到5-（2-呋喃基或噻吩基）-4-硫尿苷。该化合物在363nm处有吸收、对UVA光敏感性较强并能进入组织内层细胞，能够选择性地作用于癌细胞，克服现在光学治疗中使用的光敏试剂不聚集在细胞核，不能选择性作用于癌细胞的缺点；本发明化合物属碱基含硫核苷类新型化合物，其吸收光波在长波区域，可选择性地作用于组织内层细胞癌细胞，具有潜在的药用价值，并易进入组织内层细胞。
【专利说明】含硫尿苷抗癌药物和中间体及合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种治疗癌症的新化合物及其制备方法，具体说，涉及5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷及其类似物和中间体及合成方法，合成的产物紫外光谱在363nm处有吸收、对UVA光敏感，是适用于治疗癌症的药物。
【背景技术】
[0002]恶性肿瘤目前是威胁人类生命的第一号杀手，化疗虽能降低癌症死亡率，但现有的抗癌药在杀伤癌细胞的同时对正常细胞也有较大的副作用。放疗能够将射线精确地聚焦在靶组织上，但高能射线在杀死癌细胞时也会伤害正常细胞。手术治疗目前仍是对某些肿瘤最有效的治疗方法，但并非适应于所有恶性肿瘤治疗。对于中晚期癌症，手术治疗基本上无能为力。很明显，化疗、放疗和手术治疗对病人都有弊端，所以我们迫切需要一种更好的治疗癌症的方法，即综合化疗、放疗的优点:化疗的药物与癌细胞作用和放疗的靶位辐射作用。因此，寻找靶位精确且不伤害或少伤害正常细胞的抗癌药物已成为重要的前沿课题。现为流行的光动力疗法(Ehotodynamic therapy, PDT)和正在研发的近紫外光(UVA)辅助抗癌药物治疗方法就是两个热点。
[0003]自2001年以来,英国的Peter Karran和徐耀忠博士进行了大量的研究并发现含
4-硫胸腺嘧啶脱氧核苷(简称为:4_硫胸苷)与近紫外光(UVA)协同作用能够选择性地破坏癌细胞的DNA，并杀死癌细胞及其组织，为此提出一种新颖的癌症治疗方法一近紫外光辅助硫胸苷(UVA/4-thiothymidine)治疗方法，即利用近紫外光与4-硫胸苷协同作用损伤DNA及其细胞。由于癌细胞的快速增长过程中需不断复制DNA，导致4-硫代胸苷的富集，因此，与正常组织细胞相比，它更容易受到近紫外线的影响。研究表明，对正常组织细胞无害的低剂量近紫外光可以很容易地将含有4-硫胸苷DNA的癌细胞杀死。这种近紫外光/硫代胸苷疗法也是一种光化学疗法， 它的原理为:小分子光敏剂(如4-硫代胸苷)进入靶细胞的DNA内，通过某一特定波长(近紫外、可见或近红外)短暂地光照使它们敏感，从而杀死癌细胞，所用的光波长必需能很好地与光敏剂的光学特性匹配。利用近紫外光与4-硫胸苷协同作用来损伤增生细胞中DNA，可见图1。
研究表明，对正常细胞无害的低剂量近紫外光可以很容易地将含有4-硫胸苷的DNA的增生细胞杀死。可见，4-硫胸苷结合近紫外光的疗法，具有低毒性，高选择性治疗癌症的潜力，对皮肤癌，膀胱癌的细胞有杀死作用，是一种潜在的抗癌药物，尤其对皮肤癌和其它一些易受光影响的肿瘤的治疗已受到关注。虽然4-硫胸苷可做为一种核苷类新型抗癌药物，但4-硫胸苷的近紫外波长在335nm，对组织穿透能力较差，而光线穿透组织的能力与光敏剂受到的光线激发波长有关，光的波长越长穿透组织的能力越强，易进入组织内层细胞。因此，研发吸收光波在长波区域的新型抗癌药物的光敏剂已受到人们的注意。
[0004]在光动力疗法和正在研发的近紫外光辅助抗癌药物治疗方法中，都需要“光敏药物”。因此，研制新的具有靶向、高度选择性的抗肿瘤“光敏药物”是有效控制恶性肿瘤的迫切需要。
【发明内容】
[0005]本发明旨在提供一种紫外光谱在363nm处有吸收、对UVA光有较强敏感性而治疗癌症的化合物，即含硫尿苷抗癌药物和这种药物(化合物)的中间体及合成方法。
[0006]为了达到上述本发明的目的，本发明提供的含硫尿苷抗癌药物，为5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷或5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫-2’ -脱氧尿苷药物，其特征在于，
5-(2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷或5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫-2’-脱氧尿苷的化学通式I为:
【权利要求】
1.一种含硫尿苷抗癌药物，为5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷或5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫-2’ -脱氧尿苷药物，其特征在于，5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷或5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫-2’-脱氧尿苷的化学通式I为:
2.一种含硫尿苷抗癌药物中间体，其是5-(2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷或5-(2-呋喃基或噻吩基)-4-硫-2’-脱氧尿苷药物的中间体，其特征在于，中间体的化学通式I为:
3.一种制备含硫尿苷抗癌药物的合成方法，包括如下步骤: 第一步，制备5-碘尿苷:在110°C的条件下，尿苷和单质碘在3 mol/L的硝酸溶液中，薄层色谱法(TLC)监测反应(展开剂为体积比的石油醚:乙酸乙酯=1:1)，反应产物用石油醚萃取至下层溶液无色，下层溶液静置重结晶得5-碘尿苷纯品； 第二步，乙酰化:在0°C的条件下，5-碘-2’ -脱氧尿苷或5-碘尿苷与羟基的保护试剂乙酸酐，在吡啶溶剂中反应，产物用乙酸乙酯和石油醚重结晶，得到纯化的产物； 第三步，上噻吩环或者呋喃环:氩气保护90°C的条件下，将第二步所得产物在二氧六环溶剂中与2-(三丁基锡烷基)呋喃或噻吩、双三苯基磷二氯化钯反应，薄层色谱法(TLC)监测反应(展开剂为体积比的石油醚:乙酸乙酯=1:1)，得到的油状产物加入正己烷振荡，得到的固体用二氯甲烷:甲醇=1:1重结晶，得纯品产物； 第四步，硫取代氧:将第三步所得产物在二氧六环溶剂中与五硫化二磷反应，得到4-位硫取代尿苷的产物；其中，五硫化二磷的用量为第三步所得产物的f 1.5倍当量；第五步，脱乙酰化:将氨气充入到甲醇溶液中制备氨的饱和的甲醇溶液，再将第四步所得产物加入氨的饱和甲醇溶液中进行反应，得到5- (2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷。
4.根据权利要求3所述5-(2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述第三步中，2-(三丁基锡烷基)呋喃或噻吩的用量为第二步产物的4-6倍=I里。
5.根据权利要求4所述5-(2-呋喃基或噻吩基)-4-硫尿苷及其类似物的合成方法，其特征在于，所述第五步提纯产物的方法为，在减压蒸馏下除去溶剂，粗产品用硅胶层析提纯，洗脱剂依次为 a、二氯甲烧b、二氯甲烧:甲醇=200:1 C、二氯甲烧:甲醇=50:1,然后在真空下去除溶剂。
【文档编号】A61P35/00GK103467549SQ201310374980
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2013年8月26日 优先权日:2013年8月26日
【发明者】张晓辉, 翟红秀, 高瑞琦, 秦建忠 申请人:大连大学