归一）。
[0025] 称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，称取2.65g的（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0°C低 温浴槽中，称取1.39g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完 毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率:86%，纯度:99%(HPLC，面积归一）。
[0026] 实施例4
[0027] 称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，将反应 瓶置于-10°c低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取5.35g甲基磺酰氯，将其溶 于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0°C，0°C下 搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫 酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯2.05g，收率:85 %，纯 度:99%(HPLC，面积归一）。
[0028] 称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，称取1.64g的（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0°C低 温浴槽中，称取1.97g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完 毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率:86%，纯度:99%(HPLC，面积归一）。
[0029] 实施例5
[0030] 称取2g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，将反应 瓶置于-10°c低温浴槽中，称取0.94g碳酸钾加到反应瓶中；称取1.07g甲基磺酰氯，将其溶 于DMF中，搅拌状态下将该溶液缓慢滴加到反应瓶中，滴加完毕，将反应温度升至0°C，0°C下 搅拌4小时，反应完毕，向反应液中缓慢加入水，加入乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫 酸钠干燥，减压浓缩，得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯1.86g，收率:68%，纯 度:99%(HPLC，面积归一）。
[0031] 称取1.90g的4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯加到反应瓶中，加入lOmLDMF，称取1.64g的（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐，加到反应瓶中，将反应瓶置于0°C低 温浴槽中，称取〇. 66g三乙胺，搅拌状态下缓慢滴入反应瓶中，加毕，室温搅拌2小时，反应完 毕，向反应瓶中加入15mL水和30mL乙酸乙酯，萃取分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减 压浓缩，粗品用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶2.06g，收率:86%，纯度:99%(HPLC，面积归一）。
[0032] 对比例
[0033]以传统方法制备4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5_乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。 [0034]氯代反应：
[0035] 称取21.8g的三氯氧磷置于反应瓶中，在室温搅拌下，将6g的4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯缓慢加入反应瓶中，在50°C条件下搅拌12h，反应完毕，将反应液冷却至室温， 缓慢滴入冰水中，有白色固体析出，抽滤，40°C真空干燥，得到4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸 乙酯3.0g，收率：45%，纯度：97%(HPLC，面积归一）。咕Mffi(d6-DMS0)j2.97(t，J= 6.0Hz， 3H)，2.59(s，3H)，4.34(q，J= 6.0Hz，2H)，9.00(s，lH)。
[0036]胺基取代反应：
[0037] 称取6.97g的4-氯-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和7.84的（3-氯-4-甲氧基）苯甲胺 盐酸盐置于反应瓶中，加入35mLDMF，冰水浴降温。称取三乙胺6.38g，逐滴加入反应瓶，室温 搅拌20h，反应完毕，加水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓 缩，得粗品，用石油醚和乙酸乙酯重结晶，得到产品8.81g，收率:8 0 %，纯度:9 9 %(HPLC，面 积归一）。咕NMR(d6-DMS0):Sl.30(t，J= 6.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.82(s，3H)，4.29(q，J= 6.0Hz,2H),7.10(d,J= 12.0Hz,lH),7.30(d,J= 6.0Hz,1H),7.43(s,1H),8.55(s,1H),8.79 (t,J= 6.0Hz,lH)〇
【主权项】
1. 一种阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤： a. 将4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和碳酸钾溶解于DMF中得混合溶液，在搅拌状 态下向混合溶液中加入甲基磺酰氯，加毕，继续搅拌至反应结束，向反应液中加入水和乙酸 乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩，制得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯； b. 将所得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解于DMF中，加入(3-氯-4-甲 氧基)苯甲胺盐酸盐得到混合液，在搅拌状态下向混合液中加入三乙胺，加毕，继续搅拌至 反应结束，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩、重结晶，制得4-(3-氯-4-甲氧 基苄基氨基)-5_乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。2. 根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中4-羟 基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与甲基磺酰氯的摩尔比是1:1.1~3。3. 根据权利要求2所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中4-羟 基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与甲基磺酰氯的摩尔比是1:1.1。4. 根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤a中4-羟 基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与碳酸钾的摩尔比为1:1~3。5. 根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中4-甲 基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与（3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐的摩尔比为1:1~ 2〇6. 根据权利要求1所述的阿伐那非中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤b中4-甲 基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯与三乙胺的摩尔比为1:1~3。
【专利摘要】本发明提供了一种阿伐那非中间体的制备方法，包括以下步骤：将4-羟基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯和碳酸钾溶解于DMF中得混合溶液，在搅拌状态下向混合溶液中加入甲基磺酰氯，加毕，继续搅拌至反应结束，向反应液中加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩，制得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯；将所得4-甲基磺酸酯基-2-甲硫基-5-嘧啶甲酸乙酯溶解于DMF中，加入(3-氯-4-甲氧基)苯甲胺盐酸盐得混合液，在搅拌状态下向混合液中加入三乙胺，加毕，继续搅拌至反应结束，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，有机相经减压浓缩、重结晶，制得4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-乙氧基羰基-2-甲硫基嘧啶。本发明环境污染小，产品收率高，且后处理过程安全，操作简单。
【IPC分类】C07D239/47
【公开号】CN105439964
【申请号】CN201510905950
【发明人】李玮, 胥稳智, 徐志栋, 杨瑜涛
【申请人】河北大学
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月9日