所 示化合物的用量比优选为500~600 (mL) : 100~300 (g)，更优选为500~600 (mL) : 150~ 200(g)〇
[0069] 本发明提供的制备方法反应路线简单，中间体无需纯化，制品纯度和收率高。实验 结果表明，采用本发明提供的方法制备卡格列净时，产品收率大于88%，纯度大于99. 5%。
[0070] 在本发明提供的优选技术方案中，采用苄基保护的葡萄糖酸内酯为原料，经过亲 核取代反应、还原反应和去苄基反应三个过程得到目标化合物，整个反应过程中操作简单， 中间体无需纯化，在最后步骤中通过重结晶即得到高纯度的卡格列净。采用该的方法制备 卡格列净时，产品合成总收率达到75%，纯度大于99. 5%。该方案反应路线简单，易于放大 生产。
[0071] 为更清楚起见，下面通过以下实施例进行详细说明。
[0072] 实施例1
[0073] 在氩气保护的下，将300mL除水后的四氢呋喃和90. 4g(250mmol) 2- (2-甲 基-5-溴苄基）-5-(4-氟苯）噻吩加入1000mL三颈瓶中，用丙酮/干冰浴将混合体系的温 度控制在_78°C，向三颈瓶中滴加100mL(2. 5mol/L，250mmol，leq)正丁基锂滴，滴加过程中 控制反应体系的温度在_78°C，滴加完成后，在_78°C条件下静置1小时。向反应体系中滴 加2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯的四氢呋喃溶液（2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄 糖酸内酯135. 6g，四氢呋喃150mL)，边滴加边搅拌，滴加完毕后撤除干冰/丙酮浴，慢慢将 反应体系的温度恢复至室温后反应3小时，反应停止后，在冰浴条件下用饱和的NaHC03溶 液淬灭反应，淬灭后的反应产物溶液依次经过乙酸乙酯萃取、有机相合并、硫酸镁干燥和减 压浓缩，得到210.lg黄色稠状液体。对该黄色稠状液体进行检测和收率计算，结果表明，该 黄色稠状液体具有式（II-I)结构，纯度为87. 7%，收率为99%。
[0074] 在氩气保护的下，将上述制得的黄色稠状液体220. 5g(280mmol)用660mL三氯甲 烷溶解于2L的三颈瓶中，用干冰/丙酮浴将反应体系的温度控制在-40°C，在1小时内向 三颈瓶中滴加120mL(750mmol)三乙基硅烷和95mL(750mmol)三氟化硼乙醚溶液，滴加过程 中控制反应体系温度不超过-10°c，滴加完毕后撤除干冰/丙酮浴，反应体系慢慢恢复至室 温后反应3小时,反应结束后将反应体系倒入1L冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸氢 钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到172. 5g苄基保护的黄色 油状粗品。向黄色油状粗品中加入240mL甲醇搅拌2小时，然后减压过滤，得到145. 2g类 白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算，结果表明，该类白色固体具有式（I)结 构，纯度为98%，收率为71%。该类白色固体的质谱分析数据为：[M+H] = 805. 3,该类白 色固体的核磁共振波谱分析数据为：lH-NMR(DMS0-d6)2. 24(s，3H)，3. 04-3. 10(m，1H)，3. 1 2-3. 18 (m，1H)，3· 22-3. 25 (m，1H)，3· 25-3. 30 (m，1H)，3· 33-3. 47 (m，1H)，3· 55-3. 74 (m，1H) ,3. 88-3. 92 (m, 1H), 4. 00-4. 10 (m, 2H), 4. 44 (t,J= 5. 98Hz, 1H), 4. 62 (s, 8H), 4. 73 (d,J= 5. 98Hz, 1H), 4. 93 (d,J= 4. 96Hz, 2H), 6. 80-6. 88 (m, 1H), 7. 04-7. 10 (m, 3H), 7. 11-7. 16 (m, 3H)，7. 16-7. 21 (m, 6H)，7. 28-7. 33 (m, 5H)，7. 33-7. 40 (m, 9H)，7. 52-7. 62 (m, 2H)。
[0075] 将上述制得的类白色固体145. 2g(177mm〇l)置于2L的圆底烧瓶中，用730mL二 氯甲烷搅拌溶解，加入51. 3gPd/C(10%，wet56. 99%)，用氮气置换空气三遍，氢气置换 氮气三遍，在一个氢压下进行脱苄基反应，TLC跟踪反应，反应过程中不断的补加氢气直 至TLC显示原料反应完全。原料反应完毕后过，滤除去Pd/C，减压浓缩得到淡黄色的泡沫 状固体，该泡沫状固体在280mL乙酸乙酯和140mL正庚烷中重结晶，然后固液分离，得到 70. 2g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算，结果表明，该类白色固体为卡 格列净，纯度为99. 5%，收率为88%。该类白色固体的质谱分析数据为：[M+Na] = 467. 3， 该类白色固体的核磁共振波谱分析数据为：lH-NMR(DMS0-d6)2. 27(s，3H)，3. 14-3. 17(m， 1H)，3· 17-3. 19 (m，1H)，3· 20-3. 24 (m，1H)，3· 25-3. 29 (m，1H)，3· 42-3. 47 (m，1H)，3· 68-3. 7 3 (m, 1H), 3. 97 (d,J= 9. 44Hz, 1H), 4. 07-4. 17 (m, 2H), 4. 44 (t,J= 6. 04Hz, 1H), 4. 73 (d,J =5. 67Hz, 1H), 4. 93(d,J= 4. 91Hz, 2H), 6. 80 (d,J= 3. 78Hz, 1H), 7. 12 (d,J= 7. 55Hz, 1H), 7. 15(dd,J= 7. 55, 1. 51Hz, 1H), 7. 20 (t,J= 8. 68Hz, 2H), 7. 23 (d,J= 1. 13Hz,lH)，7.28(d,J= 3.40Hz,lH)，7.57-7.61(m，2H) ;13C-NMR(DMS0-d6)18.81，33.44, 61. 43, 70. 42, 74. 67, 78. 48, 81. 21, 81. 32, 115. 88 (d,J= 21. 96Hz, 2C), 123. 39, 126. 25, 12 6. 36, 126. 95 (d,J= 7. 68Hz, 2C), 129. 06, 129. 65, 130. 52 (d,J= 3. 29Hz, 1C), 134. 93, 137. 36, 138. 24, 140. 22, 143. 63, 161. 37 (d,J= 243. 70Hz, 1C)。
[0076] 实施例2
[0077] 在氩气保护的条件下，将150mL除水后的四氢呋喃、300mL甲苯和 114.88(280臟〇1)2-(2-甲基-5-碘苄基）-5-(4-氟苯）噻吩加入100011^三颈瓶中，用丙 酮/干冰浴将混合体系的温度控制在-78°C，向三颈瓶中滴加146mL(2. 5mol/L，364mmol， 1. 3eq)正丁基锂，滴加过程中控制反应体系的温度不超过-40°C，滴加完成后，在_78°C条 件下静置1小时，向反应体系中滴加2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯的四氢呋喃/ 甲苯溶液（2, 3, 4, 6-四-0-苄基-D葡萄糖酸内酯196. 2g，四氢呋喃100mL，甲苯200mL)，边 滴加边搅拌，滴加完毕后撤出干冰/丙酮浴，慢慢将反应体系的温度恢复至室温后反应3小 时，反应停止后在冰浴条件下用饱和的NaHC03溶液淬灭反应，淬灭后的反应产物溶液依次 经过乙酸乙酯萃取、合并有机相、硫酸镁干燥和减压浓缩，得到220. 5g黄色稠状液体。对该 黄色稠状液体进行检测和收率计算，结果表明，该黄色稠状液体具有式（II-I)结构，纯度 为78. 2%，收率为95%。
[0078] 在氩气保护的条件下将上述制得的黄色稠状液体220. 5g(280mmol)用670mL二氯 甲烷溶解于2L的三颈瓶中，用干冰/丙酮浴将反应体系的温度控制在-40°C，在1小时内向 三颈瓶中滴加224mL(1.4mol)三乙基硅烷和176mL(1.4mol)三氟化硼乙醚溶液，滴加过程 中控制反应体系温度不超过-l〇°C，滴加完毕后撤除干冰/丙酮浴，反应体系慢慢恢复至室 温后反应3小时,反应结束后将反应体系倒入1. 2L冰水中，乙酸乙酯萃取，依次用饱和碳酸 氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到188. 6g苄基保护的黄 色油状粗品。向黄色油状粗品中加入270mL甲醇搅拌2小时，然后减压过滤，得到178.lg 类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算，结果表明，该类白色固体具有式（I)结 构，纯度为98%，收率为79%。该类白色固体的质谱分析数据为：[M+H] = 805. 3,该类白 色固体的核磁共振波谱分析数据为：lH-NMR(DMS0-d6)2. 24(s，3H)，3. 04-3. 10(m，1H)，3. 1 2-3. 18 (m，1H)，3· 22-3. 25 (m，1H)，3· 25-3. 30 (m，1H)，3· 33-3. 47 (m，1H)，3· 55-3. 74 (m，1H) ,3. 88-3. 92 (m, 1H),4. 00-4. 10 (m, 2H),4. 44 (t,J= 5. 98Hz, 1H),4. 62 (s, 8H),4. 73 (d,J= 5. 98Hz, 1H), 4. 93 (d,J=4. 96Hz, 2H), 6. 80-6. 88(m,1H), 7. 04-7. 10(m,3H), 7. 11-7. 16(m, 3H)，7. 16-7. 21 (m, 6H)，7. 28-7. 33 (m, 5H)，7. 33-7. 40 (m, 9H)，7. 52-7. 62 (m, 2H)。
[0079] 将制得的类白色固体178.lg(221mmol)置于2L的圆底烧瓶中，用890mL24wt%的 溴化氢的醋酸溶液溶解，室温下搅拌3小时至原料反应完全。反应结束后，将反应产物溶液 滴加至10L冰水中，有大量的油状物沉淀析出，离心除去上层清液，有机相用依次经过二氯 甲烷溶解、饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠溶液洗涤、无水硫酸钠干燥和减压浓缩，得到淡黄色 泡沫状固体，该泡沫状固体在360mL乙酸乙酯和180mL正庚烷中重结晶，然后固液分离，得 至IJ88. 3g类白色固体。对该类白色固体进行检测和收率计算，结果表明，该类白色固体为卡 格列