一种非达霉素化合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及非达霉素新晶型及其制备方法，本发明还涉 及使用送种非达霉素组合物治疗疾病的应用。
【背景技术】
[0002] 非达霉素（fidaxomicin)是近年来由化-timer制药公司研发的一种新型窄谱的大 环内醋类抗菌药。于2011年5月27日获得FDA批准在美国上市，商品名为Dificid。该 药物主要用于治疗艰难梭菌（Clostridium di巧cile，又名难辨梭状芽抱杆菌）相关性腹 泻仰AD)。
[0003] 其结构如下所示：
分子式；C52H74C12018 分子量：1058. 04 非达霉素是一类多晶型化合物，常见为白色针状、雪花状结晶或无定形粉末等，易溶于 甲醇、己醇、己酸己醋等，微溶于苯、二氯甲焼、氯仿、丙丽、丙醇，不溶于己焼、水。
[0004] 在研究过程中，重复现有技术的方法，得到的非达霉素杂质个数较多，杂质总量较 高。本发明得到的非达霉素，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1%。；稳定性好。
【发明内容】
[0005] 本发明的一个目的，公开了一种非达霉素化合物晶体。
[0006] 本发明的另一个目的，公开了非达霉素化合物晶体的制备方法。
[0007] 本发明的又一个目的，公开了非达霉素的药物组合物。
[0008] 现结合本发明的目的对本
【发明内容】
进行具体描述。
[0009] 本发明提供了 一种非达霉素化合物，该非达霉素化合物晶体，采用D/ Max-2500. 9161型X-射线衍射仪测定，测定条件；Cu Ka祀，管电压40KV，管电流100mA。X 射线粉末衍射特征吸收峰（2 Θ )和D值如下，
本发明中2 θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定 合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
[0010] 本发明的另外一个目的，公开了非达霉素化合物晶体的制备方法， 文献报道，非达霉素有多种制备方法，因其精制方法不同，烙点有较大不同；杂质的数 量及总量较大。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的非达霉素晶体的质量关 系，通过将非达霉素在己醇一己酸一水溶液中加热溶解，然后加入分阶段降温，得到本发明 非达霉素化合物晶体的制备方法。令人棍奇地，该非达霉素化合物晶体具有的优点；纯度 高，最大杂质小于1%。；稳定性好。
[0011] 该制备方法是从大量的单一或混合溶剂中筛选出来的，没有方法可W教导得出。 实验过的部分溶剂有，水；甲醇，己醇，丙醇，异丙醇，了醇，异了醇，丙二醇等；丙丽等丽类 试剂；己離和二异丙離等離类试剂；醋类，如己酸己醋，己酸甲醋，己酸异丙醋，己酸了醋， 了酸己醋，了酸甲醋等；己腊；二氯甲焼，Η氯甲焼，己焼，庚焼，甲苯，四氨巧喃，DMF等等。 使用它们的单一或混合溶剂，混合溶剂可W是两种，Η种或四种溶剂混合，混合溶剂中各种 溶剂的比例不同。
[0012] 具体包括下列步骤；非达霉素加入6-8倍(重量一体积比）己醇一己酸一水=5-9 : 0. 5-1 ;1-2的混合液中，加热至5(TC -55°C，趁热过滤，滤液30°C -35°C保温3-4小时， 1(TC -15°C，再保温3-4小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述非达霉素化合物晶体。
[0013] 所用非达霉素，根据现有文献提供的方法合成，合成的非达霉素的化学结构经核 磁共振氨谱，元素分析，证明化学结构是正确的。
[0014] 本发明的又一个目的，提供了包含非达霉素化合物晶体与一种或多种药学上可接 受的载体组成的非达霉素的组合物。
[0015] 本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂 学上可接受的固体或液体载体结合，W及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂 结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
[0016] 药物组合物W及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物）的量可W根据患者 的病情、医生诊断的情况特定的加 W应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内 调节，活性化合物的量范围为组合物的1%~50% (重量)。
[0017] 稳定性试验 发明人对本发明的非达霉素化合物晶体的化学稳定性进行了研究，考察条件为高温 (6(TC ± 2°C )、强光照射（4500LX± 5001X)，高湿（92. 5%，RH)考察指标为外观，含量及有关 物质（光学异构体）。
[0018] 外观，含量无改变。
[0019] 结果；在强光、高温、高湿条件下从0 -10天，外观，光学异构体、含量没有改变，说 明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
[0020]
【具体实施方式】： 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发 明。实施例仅为解释性的，决不意味着它W任何方式限制本发明的范围。
[00川 实施例1 在装有揽拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克非达霉素和1200ml的己 醇-己酸-水巧；0.5 ;1)混合液，开动揽拌，加热升温加热至5(TC -55°C，趁热过滤，滤液 3(TC -35°C保温3小时，1(TC -15°C，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述非达 霉素化合物晶体，172. 6克。纯度99. 94%。
[00过 实施例2 在装有揽拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入200克非达霉素和1600ml的 己醇-己酸-水（8 ;1 ;2)混合液，开动揽拌，加热升温加热至50°C -55°C，趁热过滤，滤液 3(TC -35°C保温3小时，1(TC -15°C，再保温3小时，析出结晶，过滤，经干燥即得到上述非达 霉素化合物晶体，173克。纯度99. 99%。
【主权项】
1. 式I所示非达霉素化合物，所述非达霉素化合物的晶体，用化Ka射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下 列2 0衍射角和D值，2 0衍射角的误差为±0.2。2. 权利要求1所述非达霉素化合物晶体的制备方法，通过将非达霉素在己醇一己酸一 水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。3. 权利要求2所述非达霉素化合物晶体的制备方法，其特征在于包括下列步骤：非达 霉素加入6-8倍(重量一体积比）己醇一己酸一水=5-9 ;0. 5-1 ;1-2的混合液中，加热至 50°C -55°C，趁热过滤，滤液30°C -35°C保温3-4小时，10°C -15°C，再保温3-4小时，析出结 晶，过滤，经干燥即得到上述非达霉素化合物晶体。4. 一种含有权利要求1所述非达霉素化合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体 组成的非达霉素的组合物。5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
【专利摘要】本发明属于医药技术领域，具体涉及一种非达霉素化合物及其制备方法，本发明得到的非达霉素晶体，具有的优点：纯度高，稳定性好。
【IPC分类】C07H1/06, C07H17/08, A61K31/7048, A61P31/04
【公开号】CN105585602
【申请号】CN201410628816
【发明人】严洁, 李轩
【申请人】天津市汉康医药生物技术有限公司
【公开日】2016年5月18日
【申请日】2014年11月11日