专利名称：：制备肉碱酰胺的方法
技术领域：
：本发明涉及由肉碱腈制备肉碱酰胺(carnitinamide)的方法，更具体地说，涉及通过肉碱腈的水合反应来制备肉碱酰胺时使用的催化剂组成。肉碱酰胺是用于制备用作补充剂(supplement)且在医药上重要的L-肉碱的中间体。
背景技术：
：作为由肉碱腈制备肉碱酰胺的方法，已知用浓盐酸或过氧化氢作为反应催化剂的那些(例如参见专利文献4、5和6)。然而，在这些方法的任一种中，使腈基的水合反应刚好在羧酸酰胺的阶段终止是极其困难的，羧酸酰胺容易由于进一步水合而转化成肉碱，或者由于彼此共轭发生的水合及脱水而转化成巴豆甜菜碱。为了从这种含有大量副产物的反应溶液中分离肉碱酰胺，必须采取包括多个步骤的复杂纯化程序，或者使纯度降低来交换工序的简化。另一方面，作为从外消旋肉碱酰胺中分离光学活性的L-肉碱的方法，已知通过使用微生物的立体选择性水解使L-肉碱酰胺转化成L-肉碱并且从残留的D-肉碱酰胺分离的方法(例如参见专利文献1和2);以及使用D-樟脑酸作为光学拆分剂的方法(例如参见专利文献3)。然而，由于在将肉碱腈水合为肉碱酰胺的阶段作为副产物产生的肉碱是外消旋体，这两种光学拆分方法仍然存在问题，在于由于所得L-肉碱中包含D-肉碱而使光学纯度和光学拆分效率降低。这些技术的另一缺点在于它们需要在酸性或碱性条件下的操作，因此产生大量的盐作为必须进行分离和处理的副产物。作为在一定程度上解决该问题的技术，已知使用催化量的碱使过氧化氢作用于肉碱腈的方法(例如参见专利文献7)。然而，由于该技术最初意在用于肉碱合成，因此难以抑制肉碱作为副产物形成。另外，该技术的缺点在于使用过量的过氧化氢，因而必须除去残留的过氧化氢以获得肉碱酰胺。此外，该参考文献描述了将氢氧化钠或氢氧化钾更有利地用作催化剂以使反应良好地进行。然而，由于肉碱酰胺是季铵盐，因此在反应后分离这些对光学拆分或酶反应产生不利影响的金属阳离子是极其困难的。的水合反应。专利文献l:特开平4-320679号公报专利文献2:特开昭63-56294号公报专利文献3:特开昭55-13299号公报专利文献4:比利时专利第659194号说明书专利文献5:特公昭38-23号公报专利文献6:特开昭61-1649号公报专利文献7:特许第2588930号公报专利文献8:美国专利第4，070，394号说明书专利文献9:美国专利第3，366，639号说明书
发明内容发明要解决的问题本发明的目的在于确立能够以高选择性将肉碱腈水合以形成肉碱酰胺的可工业上应用的制备方法，以便提供使例如肉碱等副产物的量最少并且不产生例如盐等废物的制备肉碱酰胺的方法。用于解决问题的手段本发明人为实现上述目的进行了广泛研究，结果发现使用含有氧的肉碱的量减少至几moiy。或更少，以至于能够用简单的结晶程序来提供基本上不含肉碱的高度纯化的肉碱酰胺。这一发现导致本发明的完成。具体地说，本发明涉及经由肉碱腈的水合而制备肉碱酰胺的方法，其特征在于使用含有氧化锰的组合物作为催化剂，如以下所示的(1)至(4)项中概括的那样。(l)制备肉碱酰胺的方法，其特征在于，在含有氧化锰的催化剂存在下使下述通式(1)所示的肉碱腈水合其中Xn—是无机酸或有机酸的阴离子；和n是不包括O的正整数。(2)项1)所述的制备肉碱酰胺的方法，其中所述含有氧化锰的催化剂含有选自碱金属元素、铋、钒和锡中的至少一种元素。(3)项2)所述的制备肉碱酰胺的方法，其中所述碱金属元素包含选自钠和钾的至少一种元素。(4)项1)至3)任一项所述的制备肉碱酰胺的方法，其中通式(1)中的x"-为Cl一。发明效果根据本发明，在肉碱腈向肉碱酰胺的水合反应期间可以使肉碱的副产最少。因此，本发明可以制备高纯度且基本上不含肉碱，同时不降低纯化收率的肉碱酰胺，并且不产生例如盐等废物；因此本发明在工业上非常有意义。图l表示市售二氧化锰与实施例2中制备的含钒的本发明改性二氧化锰在601C和间歇反应条件下催化剂性能比较的结果。具体实施方式以下，将详细描述本发明的方法。通常将二氧化锰用作本发明中所用的催化剂中含有的氧化锰。二氧化锰是通常落在Mn0u~Mn02之间的氧化锰，其已知的晶体结构包括ot、p、Y、5、s等。然而，晶体结构极其复杂且多种多样，原因在于产生各相之间的转变和结晶度的变化。二氧化锰天然存在。然而，当二氧化锰用作催化剂时，优选使用通过利用氧化二价锰的方法和还原七价锰的方法之一或两者制备的二氧化锰。上述方法的已知实例包括在中性或碱性区域中在20-ioox:下还原高锰酸化合物的方法(Zeit.Anorg.Allg.Chem.，309，第1-32页和第121-150页，(1961));将高锰酸钾水溶液加入到硫酸锰水溶液中的方法(J.Chem.Soc.,2189，(1953));用氢卤酸还原高锰酸盐的方法(特开昭63-57535号公报)；用多元羧酸或多元醇还原高锰酸盐的方法(特开平9-24275号>^>报和特开平9-19637号公报)；用肼、羟基羧酸或其盐还原高锰酸盐的方法(特开平6-269666号公报)；和电解氧化硫酸锰水溶液的方法(特开平7-257928号公报)。主要由氧化锰组成并且用于本发明的催化剂可以是由上述各种方法中的任一种制备的催化剂，并且优选是含有碱金属元素的改性二氧化锰。制备催化剂的优选方法为同时使用二价锰和七价锰的方法，原因在于它能够控制晶形和比表面积以及碱金属的种类或量(特开平3-68447号公报和特开平3-93761号公报)。其他元素例如属于周期表第2、3、4、5、6、8、9、10、11、12、13、14和15族的元素也可以加入到二氧化锰或含有碱金属元素的改性二氧化锰中；更优选加入碱土金属、Sc、Zr、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Zn、Ga、In、Ge、Sn、Pb或Bi。通常，这些元素的加入量以与一个锰原子的原子比计，优选为0.005~0.20，更优选为0.01~0.1。所述金属元素中，Bi、Sn和V在活性和催化寿命方面优异，其中V在催化活性和制备医药和健康食品用中间体的安全性方面特别优异。可以使用例如浸渍、吸附、捏合及共沉淀等方法中的任何方法将这些金属加入到二氧化锰中，其中特别优选共沉淀。这些制备方法可以在酸性或碱性条件下进行，但优选在酸性条件下进行。在碱性条件下进行制备方法时，优选将二氧化锰在将其用于反应之前用酸性溶液例如稀硫酸洗涤。在上述制备催化剂的方法中，二价锰源包括水溶性盐，其中特别优选硫酸盐。七价锰源特别优选是水溶性的高锰酸钾或高锰酸钠，这些也可以用作碱金属源。加入到二氧化锰中的碱土金属、Sc、Zr、V、Nb、Ta、Cr、Mo、W、Zn、Ga、In、Ge、Sn或Pb的优选来源是水溶性盐，其中特别优选硫酸盐。作为Bi源，可以使用水溶性盐例如硫酸铋或硝酸铋，但最适合使用氧化铋。用于本发明的催化剂可以直接使用，或者可以以将催化剂负载于例如氧化铝、二氧化硅、氧化锆或二氧化钛等金属氧化物载体上的方式使用。将如此获得的催化剂模塑并且用作固定床催化剂，或者以其粉末形式或在模塑成颗粒、微球等之后作为淤浆催化剂用于间歇反应器或连续流动反应器中。所述水合反应通常在含有过量水的体系中进行。也就是说，原料溶液中肉碱腈的浓度通常为3~80wt%，优选5~40wt%。反应温度通常为0~120匸，优选30~80匸。不优选低于该范围的反应温度，因为反应速率降低。不优选高于该范围的反应温度，因为例如肉碱等副产物的量增加。由通式(1)所示并且用于本发明方法中的肉碱腈可以根据各种方法获得(特开昭61-1649号公报、特开昭60-231632号公报、特开昭60-258487号公才艮以及美国专利第3，135，788号说明书)。作为X、可以使用许多酸的阴离子，只要它们不容易被氧化即可。其实例包括无机酸阴离子例如C1—、SO,、N(V、C104—等；以及各种有机酸阴离子例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、琥珀酸、抗坏血酸、苯曱酸、甲苯磺酸等。其中，优选卣素离子例如cr、Br—和r,特别优选cr。本发明对于从水合反应溶液中纯化肉碱酰胺的方法没有施加任何限制。然而，由于反应溶液基本上不含诸如无机盐等杂质，因此通过根据普通方法利用浓缩、结晶、过滤和干燥可以容易地以高收率获得高纯度的肉碱酰胺。例如，通过将反应溶液倒入亲水性有机溶剂例如丙酮中可以使肉碱酰胺盐结晶。然而这不是高效的，因为必须使用大量有机溶剂以及分离盐溶解于其中的层。更有利地，预先进行反应溶液的浓缩，例如在减压下浓缩。通过在减压和40601C下蒸馏掉水，可以容易地使溶液浓缩至多约8.5倍。可以完全蒸馏掉水。然而，即使将溶液浓缩8.5倍或更高，也无法显著减少使用的有机溶剂量。相反，如果浓缩率过高，由于被肉碱腈等污染，晶体纯度会降低。考虑到上述情况，期望浓缩率为5~8.5倍，优选68倍。在将亲水性有机溶剂例如甲醇、乙醇和异丙醇以浓缩溶液体积约0.5~2倍的量加入到浓缩溶液中以后，可以在060X:下进行结晶。在这种情况下，应当在緩和的搅拌下进行结晶以便晶体不会附着于容器壁上，由此有利于随后的过滤操作。可以例如通过吸滤该产生的晶体并将它们用与结晶过程中加入的相同的亲水性有机溶剂以结晶过程中所用溶剂体积量的约1~2倍量洗涤，接着干燥来进行晶体的分离，从而获得基本上不含例如肉碱等杂质的高度纯化的肉碱酰胺。当由肉碱腈至肉碱酰胺的转化率为90%或更高时，通过将反应溶液浓缩6~8.5倍，加入浓缩溶液体积的约0.5~2倍量的亲水性有机溶剂以及在0601C下进行结晶，可以在60~90%的收率和99.0~99.9%的肉碱酰胺纯度(其余O.1~1%为肉碱腈)下获得肉碱酰胺。由于可以通过在一次晶体分离后再次浓缩母液，并且向母液中加入亲水性有机溶剂以进行结晶来获得二次晶体，因此可以使基本上全部由肉碱腈转化的肉碱酰胺作为晶体回收。尽管二次晶体可能含有未转化的肉碱腈，但通过进行将肉碱腈转化成肉碱酰胺的进一步反应并且随后通过结晶纯化肉碱酰胺，可以获得质量与一次晶体相同的肉碱酰胺。同时，已知从外消旋的肉碱酰胺中分离光学活性的L-肉碱的方法，其实例包括通过使用微生物的立体选择性水解使L-肉碱酰胺转化成L-肉碱，然后通过电渗析或用强酸性离子交换树脂分离剩余的D-肉碱酰胺的方法(特开昭63-56294号公报、特开平1-213258号公报和特开平1-213259号公报)；以及用拆分剂例如D-樟脑酸光学拆分外消旋的肉碱酰胺，然后通过在不发生外消旋作用的条件下用草酸等水解而获得L-肉碱的方法(特开昭55-13299号公报)。这些实例中，从便利性和经济效率的观点来看使用微生物的方法是优异的。实施例以下，通过实施例和比较例详细描述本发明的方法；然而，本发明不限于这些实施例。实施例l将1克(1.0g)市售粉末二氧化锰加入到10ml通过混合10wt。/o肉碱腈氯化物与90wW水所获得的原料溶液中。搅拌所得混合物并使其在空气存在下在601C下反应，而且监控肉碱腈氯化物转化率的经时变化。结果示于图1中。反应开始后18小时，肉碱腈氯化物的转化率为97.0°/。，肉碱酰胺氯化物的选择性为97.8%(其余部分为肉碱盐酸盐)。实施例2(1膽化剂制备将通过使O.316mol硫酸锰一水合物和0.007mol硫酸钒溶解在200ml水中并且使O.968mol浓石克酸与其混合而得到的溶液在搅拌和701C下快速倒入0.398mol高锰酸钾在200ml水中的溶液内。进一步继续搅拌并使混合物在901C下陈化2小时，然后将所得沉淀物过滤并用2000ml水洗涤5次。所得滤饼在1101C下干燥一夜以得到64g改性二氧化锰。测量该改性二氧化锰中金属组分的含量，结果为钒/钾/锰=0.01/0.09/1(原子比)。(2)反应除了在研钵中研磨1.0g上述含钒的改性二氧化锰并且使用所得的粉末以外，用与实施例1相同的方式监控肉碱腈氯化物转化率的经时变化。结果示于图l中。反应开始后3.5小时，肉碱腈氯化物的转化率为96.9%，肉碱酰胺氯化物的选择性为99.0%(其余部分为肉碱盐酸盐)。实施例3将1.5g用与实施例2相同的方式制备并且含钒的粉末改性二氧化锰加入到通过混合lg肉碱腈氯化物与9g水而得到的原料溶液中，并且使该混合物在搅拌和空气存在下在60r下反应。反应开始后2小时，肉碱腈氯化物的转化率为94.4%,肉碱酰胺的选择性为99.7%(其余部分为肉碱盐酸盐)(表l)。实施例4将1.5g用与实施例2相同的方式制备并且含钒的粉末改性二氧化锰加入到通过混合lg肉碱腈碘化物与9g水而得到的原料溶液中，并且使该混合物在搅拌和空气存在下在60匸下反应。反应开始后2小时，肉碱腈碘化物的转化率为94.4%,肉碱酰胺的选择性为99.7%(其余部分为肉碱碘酸盐)(表l)。实施例5将1.5g用与实施例2相同的方式制备并且含钒的粉末改性二氧化锰加入到通过混合lg肉碱腈硫酸盐与9g水而得到的原料溶液中，并且使该混合物在搅拌和空气存在下在601C反应。反应开始后2小时，肉碱腈硫酸盐的转化率为88.2%,肉碱酰胺的选择性为99.1%(其余部分为肉碱硫酸盐)(表l)。实施例6将1.5g用与实施例2相同的方式制备并且含钒的粉末改性二氧化锰加入到通过混合lg肉碱腈硝酸盐与9g水而得到的原料溶液中，并且使该混合物在搅拌和空气存在下在601C下反应。反应开始后2小时，肉碱腈硝酸盐的转化率为95.1%，肉碱酰胺的选择性为99.4%(其余部分为肉碱硝酸盐)(表l)。实施例7将1.5g用与实施例2相同的方式制备并且含钒的粉末改性二氧化锰加入到通过混合lg肉碱腈乙酸盐与9g水而得到的原料溶液中，并且使该混合物在搅拌和空气存在下在601C下反应。反应开始后2小时，肉碱腈乙酸盐的转化率为90.7%，肉碱酰胺的选择性为99.1%(其余部分为肉碱乙酸盐)(表l)。比较例1(1)反应将60g肉碱腈氯化物加入到120ml浓盐酸中，并且使该混合物在空气存在下在搅拌和室温下反应。反应开始后24小时，肉碱腈氯化物的转化率为91.8%，肉碱酰胺的选择性为85.1%(其余部分为14.3%肉碱盐酸盐和0.6%其他杂质)。(2)纯化使反应溶液在OiC下冷却30分钟，然后加入60ml异丙醇，接着加入60ml丙酮。使所得混合物在OC下放置1小时，然后过滤并洗涤(用100ml的异丙醇丙酮-l:l)。将所得产物在真空和401C下干燥12小时。结果，得到32.8g(收率48%)的纯度为97.5%的肉碱酰胺氯化物(其余部分为2%肉碱和0.5%肉碱腈氯化物)(表1)。实施例8(1)反应将3.Og用与实施例2相同方式制备并且均匀粉碎和分级成10~20目的含钒的改性二氧化锰填充到装备有夹套的内径10mm的玻璃反应管中。使60X:的热水通过夹套。使通过混合10wtM肉碱腈盐酸盐与90wt。/。水而得到的原料溶液以3.Og/hr的流速通过反应管。在开始通入溶液后24、120、210和600小时，反应器出口处溶液的肉碱腈氯化物的转化率分别为93.2、91.7、90.5和86.2%，以及其肉碱酰胺的选择性分别为98.5、98.3、98.4和99.5%(表2)。(2)纯化将0至210小时总计610g的上述反应过的溶液用蒸发器在30mmHg和40-50iC下浓缩。当熔融的残余物重量达到82.4g时，向其中加入80ml的95%乙醇，在加热至50X:的同时緩慢搅拌该混合物30分钟，以便使晶体沉淀。使混合物在室温下放置2小时，然后在51C下放置16小时以便进行结晶，将所得晶体过滤并洗涤(用200ml的95%乙醇)，接着在真空和40"C下干燥12小时。结果，得到55.7g(收率83%)的纯度为99.6wtW的肉碱酰胺氯化物(其余部分为肉碱腈氯化物)。另外，从滤液中得到7.3g的二次晶体(58.4wty。肉碱酰胺氯化物、0.7wt^肉碱盐酸盐和40.9wa肉碱腈氯化物)。使用二次晶体作为原料，在(1)中所述的反应系统中以6.Og/hr的流速进行反应，然后纯化反应产物。结果，得到6.lg肉碱酰胺氯化物(纯度为99.5wt%以及其余部分为肉碱腈氯化物)。全部如此分离出的肉碱酰胺氯化物的收率为92°/。。实施例9(1)反应将3.Og除了用硫酸锡代替硫酸钒以外与实施例2相同的方式制备并且均匀粉碎和分级成10~20目的含锡的改性二氧化锰(锡/钾/锰的原子比=0.02/0.08/1)，填充到装备有夹套的内径10mm的玻璃反应管中。使60r的热水通过夹套。使通过混合10wt4肉碱腈盐酸盐与90wty。水而得到的原料溶液以3.Og/hr的流速通过该反应管。在开始通入溶液后24、120和210小时，反应器出口处溶液的肉碱腈氯化物的转化率分别为80.5、82.0和83.0%，以及其肉碱酰胺的选择性分别为99.0、98.6和98.8%。实施例10(1膽化剂制备将通过使O.33mol硫酸锰一水合物溶解在215ml水中，然后使0.958mol浓硫酸与其混合而得到的溶液在搅拌和751C下快速倒入0.398mol高锰酸钾在220ml水中的溶液内。在70X2下进一步继续搅拌2小时，然后在901C搅拌4小时，以便使混合物陈化。将440ml水中含0.007mo1氧化铋(III)的悬浮液快速倒入该混合物中。将所得混合物在室温下搅拌30分钟，然后将所得沉淀物过滤并用2000ml水洗涤4次以获得沉淀物滤饼。所得滤饼在IIO"C下干燥一夜以得到60g改性二氧化锰。测量该改性二氧化锰中金属组分的含量，结果为铋/钾/锰=0.01/0.09/1(原子比)。(2)反应将3.0g均匀粉碎和分级成10~20目而制备的含铋的改性二氧化锰填充到装备有夹套的内径10mm的玻璃反应管中。使60"C的热水通过夹套。使通过混合10wty。肉碱腈盐酸盐与90wt^水而得到的原料溶液以3.Og/hr的流速通过该反应管。在开始通入溶液后24、120、210和600小时，反应器出口处溶液的肉碱腈氯化物的转化率分别为88.4、86.1、84.0和85.0%，以及其肉碱酰胺的选择性分别为98.9、98.6、99.0和98.9%。<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>[表2]<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>权利要求1.制备肉碱酰胺的方法，其包括在含有氧化锰的催化剂存在下使下述通式(1)表示的肉碱腈水合id="icf0001"file="S2006800415963C00011.gif"wi="68"he="16"top="61"left="79"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Xn-是无机酸或有机酸的阴离子；和n是不包括0的正整数。2.权利要求1所述的制备肉碱酰胺的方法，其中所述含有氧化锰的催化剂含有选自碱金属元素、铋、钒和锡中的至少一种元素。3.权利要求2所述的制备肉碱酰胺的方法，其中所述碱金属元素包含选自钠和钾的至少一种元素。4.权利要求13任一项所述的制备肉碱酰胺的方法，其中通式(1)中的r—为cr。全文摘要本发明提供制备作为生产L-肉碱用中间体的肉碱酰胺的方法，其能够在高选择性下使肉碱腈水合以形成肉碱酰胺，由此以高收率制备作为通过光学拆分或者微生物立体选择性水解用基质优异的高度纯化的肉碱酰胺。所述方法包括使用含有氧化锰的催化剂使肉碱腈水合以形成肉碱酰胺，由此以高收率制备基本上不含副产物肉碱的肉碱酰胺，以便能够通过简单和容易的结晶操作获得极高纯度的肉碱酰胺。文档编号B01J23/32GK101304965SQ20068004159公开日2008年11月12日申请日期2006年8月24日优先权日2005年9月28日发明者五十岚秀雄,莪山真与,野上玄器申请人:三菱瓦斯化学株式会社