Hdm2－抑制剂复合物及其用途的制作方法

专利名称：Hdm2－抑制剂复合物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明主要涉及分子生物学、蛋白质结晶、X-射线衍射分析、三维结构确定、分子建模以及基于结构的合理化药物设计领域。本发明提供结晶的HDM2肽以及对X-射线衍射图的描述。所讨论晶体的X-射线衍射图有足够的分辨率，以至于能在原子分辨率上确定HDM2的三维结构，能鉴别在HDM2上的配体结合位点以及能制作配体与HDM2氨基酸残基相互作用的模型。
本发明提供的高分辨率图以及利用这类图制备的模型还使得设计可起活性试剂功能的配体成为可能。因此，本发明可用于设计活性试剂，该活性试剂包括但不限于可用作MDM2和HDM2癌蛋白抑制剂的那些试剂。
背景技术：
HDM2结构和功能HDM2(人双微体2蛋白)是hdm2的表达产物。hdm2是在包括软组织肉瘤、恶性胶质瘤和乳腺癌在内的一组人类肿瘤中过量表达的癌基因(Oliner，J.D.et al.，Nature，358(6381)80-83(1992)；Reifenberger，G.et al.，Cancer Res.，532736-2739(1993)；Bueso-Ramos，C.E.et al.，Breast Canc.Res.Treat.，37(2)179-188(1996))。
该癌基因的功能表征揭示了HDM2与在细胞生长抑制和凋亡中起主要作用的肿瘤抑制物p53的相互作用(Momand，G.P.et al.，Cell，691237(1992))。HDM2是p53的转录靶点，由此，HDM2和p53形成了精确的调节回路(Wu，X.et al.，Genes and Dev.，71126-1132(1992))。HDM2进一步通过泛素化和通过与将HDM2隔离在核内的Arf形成复合物被调节(Tao，W.and Levine，A.J.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，96(12)6937-6941(1999)；Weber，J.D.et al.，Nat.Cell Biol.，1(1)20-26(1999))。
有几条线索提示HDM2还可独立于p53发挥功能。不含有p53结合结构域的HDM2剪接变异体被发现于人类肿瘤中，并已显示出具有转化能力(Sigalas，I.et al.Nat.Med.2(8)912-917(1996))。体内研究已证实在过量表达HDM2的转基因小鼠中出现的系列肿瘤不同于在p53缺失小鼠中发现的系列，并且HDM2可在p53缺失动物中促进肉瘤发生(Jones，S.N.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(26)15608-15612(1998))。最后，HDM2的其它结合伙伴可沿致癌途径协助HDM2发挥功能，例如HDM2抑制MTBP诱导的非p53依赖性G1停滞(Boyd，M.T.et al.，J.Biol.Chem.275(41)31883-31890(2000))。
通过反义核苷酸抑制hdm2后增强肿瘤细胞死亡的报道(Chen，L.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(1)195-200(1998)；Chen，L.et al.，Mol.Med.，5(1)21-34(1999)；Tortora，G.et al.，Int.J.Cancer，88(5)804-809(2000))以及HDM2结合小蛋白(mini-protein)的报道(Bottger，A.et al.，Curr.Biol.，7(11)860-869(1997))证实这样的预测，即抑制HDM2可活化p53，继而触发凋亡。按照这种想法，针对p53的HDM2结合槽产生的小分子抑制剂被预期会阻止两蛋白的相互作用并诱导p53活性。还揭示抑制p53和HDM2的相互作用将对肿瘤治疗中的标准化疗剂起增加或协同作用，这也得到利用反义hdm2构建体的工作的支持(Wang，H.et al.，Clin.Canc.Res.7(11)3613-3624(2001))。
MDM2结构和功能HDM2的鼠同源物mdm2起初发现于小鼠的双微染色体上，并在最初鉴定为在生瘤细胞系中扩增的三种基因中的一种(Cahilly-Snyder.，L.et al.，Somatic Cell Mol.Genet.13235-244(1987))。随后发现其蛋白产物与p53形成复合物，其首先在先前转染有温度敏感的小鼠p53基因的大鼠成纤维细胞系(Clone 6)中被发现(Michalovitz，D.et al.，Cell 62671-680(1990))。该大鼠细胞系在37℃生长良好，但降低到32℃时表现出G1停滞，这与观察到的p53构象和活性的温度依赖性转换完全一致。但是，p53-MDM2复合物仅在32℃观察到大量存在，该温度时p53主要为有功能的或“野生型”形式(Barak，Y.et al.，EMBO J.112115-2121(1992)and Momand，J.et al.，Cell 691237-1245(1992))。通过将大鼠细胞系降低到32℃并阻断新生蛋白的合成，显示出仅“野生型”p53诱导mdm2基因的表达，由此解释了依赖于p53转录活性的不同的复合物丰度(Barak，Y.et al.，EMBO J.12461-468(1993))。该解释通过在mdm2基因的第一内含子内鉴别出野生型p53的DNA结合位点(Wu，X.et al.，Genes Dev.71126-1132(1993))而得到发展。采用此p53 DNA结合位点的报告子构建体揭示当野生型p53与MDM2共表达时，它们失活。
这种对p53转录活性的抑制可能由于MDM2阻断了的激活结构域和/或DNA结合位点。于是，提示mdm2的表达是通过MDM2蛋白对野生型p53的转录活性的抑制作用自调节。这种p53-mdm2自调节反馈回路为细胞生长如何可被p53调节提供了新的视角。多至三分之一的人类肉瘤被认为通过mdm2基因的扩增而克服了p53调节的生长控制(Oliner，J.D.et al.，Nature 35880-83(1992))。因此，p53和MDM2的相互作用代表了关键性潜在治疗靶点。
p53与HDM2和MDM2的相互作用p53是多种引起细胞周期停滞或通过凋亡引起细胞死亡的蛋白的转录因子，这些蛋白例如为p21、14-3-3和bax。p53的水平和转录活性由细胞DNA损伤而增加。MDM2蛋白通过结合到p53的两亲性N末端螺旋，消除了p53与其它蛋白的相互作用及其反式激活活性而抑制p53的功能。与MDM2的相互作用还将p53定向到泛素依赖的蛋白降解作用。MDM2还表现出独立于p53的细胞周期作用，可能是通过与一些诸如pRB和EF2的一些下游效应子的直接相互作用(参见Zhang，R.and Wang，H.，Cur.Pharm.Des.6393-416(2000)的综述)。
所有人类肿瘤的50％出现p53蛋白的突变(参见Agarwal，M.L.etal. J.Biol.Chem.2731-4(1998)；Levine，A.J.，Cell 88323-331(1997)的综述；以及Oren，M.，J.Biol.Chem.27436031-36034(1999)中引用的参考文献)。在正常情况下，p53是潜在的和非常不稳定的蛋白，其以几分钟的非常短的半衰期周转(Rogel，A.et al.，Mol.Cell.Biol.52851-2855(1985))。DNA损伤或应激引起p53稳定性大大增加(Kastan，M.B.et al.，Cancer Res.516304-6311(1991))。此外，这些信号还活化p53的功能，成为凋亡机制的转录活化子，而这种功能通常被其反式激活结构域的自调节抑制所遏制。p53在细胞中的量由p53和癌基因hdm2之间的负反馈回路严紧调节。
p53位于细胞核核内并通过其转录激活结构域诱导hdm2的表达。表达的hdm2随后结合到p53转录激活结构域的残基19-26，使其失活(Chen，J.et al.，Mol.Cell.Biol.162445-2452(1996)；Haupt，Y.et al.，EMBO J.151596-1606(1996)；Momand，J.et al.，Cell 691237-1245(1992))并阻止募集基因表达所需的转录因子(Lu，H.et al.，PNAS925154-5158(1995)；Thut，C.J.et al.，Science 26700-104(1995))。此外，p53-hdm2复合物移至细胞质，在这里发生降解。这种经由负反馈的严紧控制对有机体的存活是关键性的。在hdm2敲除小鼠中hdm2的失活导致早期胚胎死亡，但在p53同时失活时完全被防止(Jones，S.N.et al.，Nature 378206-208(1995)；Montes de Oca Luna，R.et al.，Nature 378203-206(1995))。另一方面，hdm2的过量表达可导致53的组成性抑制并促进肿瘤。过量的HDM2还以独立于p53的方式促进肿瘤(Lundgren，K.et al.，Genes and Dev.11714-725(1997)；Sun，P.et al.，Science 2822270-2272(1998))。
如上所述，抑制HDM2和p53的相互作用为癌症治疗的引人注目的靶点(Lane，D.P.，TBS 22372-374(1997))。已显示抑制p53和HDM2的形成复合物使细胞内p53水平升高(Bottger，A.et al.，CurrentBiol.7860-869(1997))。另外，阻止HDM2结合p53将在治疗上有益于使过量表达HDM2的细胞恢复细胞周期控制而作为一线肿瘤疗法。更一般地，抑制HDM2可通过增强凋亡和生长停滞信号通路而增加化疗和放射在p53正常的癌症中的作用。这种方法可使含有有功能的p53的细胞对化疗试剂更敏感。
一种鉴定p53/HDM2蛋白复合物的抑制剂的方法为通过晶体学确定HDM2结合袋的氨基酸特异性来建立相互作用的模型。采用这种方法，Kussie等人鉴定了基于p53的肽拮抗剂(Kussie，P.H.et al.，Science274948-953(1996))。HDM2截短形式(残基17-125)和源自p53的N末端转录激活结构域的15聚体肽的晶体结构由Kussie等人发表(Kussieet al.，(1996))。Kussie等人还发表了与HDM2有71％序列一致性的源自Xenopus laevis的MDM2(残基13-118)的晶体结构(Kussie et al.，(1996))。基于分子建模，Garcìa-Echeverrìa等人发表了源自15聚体野生型p53肽的8聚体拟肽结合到hdm2的N末端结构域的模型(Garcìa-Echeverrìa，C.et al.，J.Med.Chem.433205-3208(2000))。相信还没有HDM2与诸如小分子抑制剂的抑制性化合物或其它肽的晶体结构已被公开。因此，一直需要开发模型系统来设计和选择有效抑制HDM2(和其同源物)和天然结合配体如p53之间的相互作用的小分子。

发明内容
本发明包括产生和利用源自人MDM2蛋白(HDM2)的三维结构信息的方法以及与HDM2形成复合物并防止HDM2与p53蛋白相互作用的抑制性化合物。本发明还包括获得抑制剂-HDM2复合物的晶体的特异结晶条件。该晶体随后用于利用X-射线结晶学(或NMR)获得复合物的三维结构，得到的数据用于合理化药物设计，目的在于改进HDM2与抑制剂间的复合物形成以及抑制HDM2对p53的结合。
本发明包括包含HDM2、或其片断、或其靶结构基序或其衍生物以及配体的晶体，其中所述配体为小分子抑制剂。在另一实施方案中，该晶体具有选自三方P3221空间群和四方P43212空间群的空间群。本发明还包括包含HDM2的晶体，该HDM2包含与SEQ ID NO2至少有95％序列一致性的肽。
在本发明的另一方面，本发明包括计算机系统，包括(a)存储在计算机可读存储介质上的含有晶体三维结构信息的数据库，该晶体含有HDM2、或其片段或其靶结构基序或其衍生物和配体，其中所述配体为小分子抑制剂；以及(b)查看信息的用户界面。
本发明还包括评价试剂与HDM2结合的可能性的方法，包括(a)使HDM2暴露于所述试剂；以及(b)检测所述试剂与HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结合，由此评价所述可能性。
本发明还包括评价试剂与具有aa16-SEQ ID NO2的肽结合的可能性的方法，包括(a)使aa16-SEQ ID NO2暴露于所述试剂；以及
(b)检测该试剂与aa16-SEQ ID NO2结合的水平，由此评价该可能性。
本发明还包括鉴定HDM2的可能的激动剂或拮抗剂的方法，包括(a)采用与小分子抑制剂共结晶的HDM2的三维结构设计或选择所述可能的激动剂或拮抗剂。
本发明还包括对抑制剂与HDM2的附着位点进行定位的方法，包括(a)获得HDM2晶体的X-射线衍射数据；(b)获得HDM2和抑制剂的复合物的X-射线衍射数据；(c)从步骤(b)中获得的X-射线衍射数据减去步骤(a)中获得的X-射线衍射数据，获得所述X-射线衍射数据的差值；(d)获得对应于步骤(a)中获得的X-射线衍射数据的相位；(e)利用步骤(d)中获得的所述相位以及步骤(c)中获得的所述X-射线衍射数据的差值计算抑制剂的差别傅立叶图像；以及，(f)在步骤(e)中获得的计算结果的基础上，对所述抑制剂与HDM2的附着位点进行定位。
本发明还包括获得修饰的抑制剂的方法，包括(a)获得包含HDM2和抑制剂的晶体；(b)获得所述晶体的原子坐标；(c)采用所述原子坐标和一种或多种分子建模技术确定如何修饰所述抑制剂与HDM2的相互作用；以及(d)基于步骤(c)中获得的确定结果修饰所述抑制剂以产生修饰的抑制剂。
在本发明的另一方面，本发明包括分离的蛋白质片段，其包括由HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标确定的结合袋或活性位点。在本发明的另一方面，本发明包括筛选与HDM2结合的试剂的方法，包括(a)使蛋白质分子片段暴露于所述试剂；以及(b)检测所述试剂对所述片段的结合水平。在本发明的另一方面，本发明包括包含蛋白质分子片段的试剂盒。
本发明还包括产生包含HDM2多肽-配体晶体复合物的方法，包括(a)使所述HDM2多肽与所述配体在包含PEG和NaSCN的合适溶液中接触；以及，(b)从所述溶液中结晶所述得到的HDM2多肽-配体复合物。
本发明还包括产生包含HDM2和配体的晶体的方法，其中该配体为小分子抑制剂，包括使包含选自SEQ ID NO1、SEQ ID NO2、SEQID NO3和SEQ ID NO4的序列的肽与可能的抑制剂结晶。
本发明还包括鉴定可能的HDM2抑制剂的方法，包括a)采用表1或表2的原子坐标所确定的HDM2三维结构；b)以不同的氨基酸置换一个或多个选自所述三维结构中的Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的HDM2氨基酸，以产生修饰的HDM2；c)采用所述三维结构设计或选择所述可能的抑制剂；d)合成所述可能的抑制剂；以及，e)在底物存在下使所述可能的抑制剂与所述修饰的HDM2接触，以测试所述可能的抑制剂抑制HDM2或所述修饰的HDM2的能力。还包括在本发明之内的为用该方法鉴定的抑制剂。
附图简述

图1结合到化合物338437的HDM2的Ribbon代表图。
图2化合物338437配合进表示为分子平面的HDM2的活性位点。
图3三方结晶形式和四方形式的hdm2间叠加的Ribbon代表图。C-α原子位置之间的RMS偏离为0.25埃。
发明详述定义如同生物技术和化学领域的申请常用的，对本发明的说明也需使用大量的技术术语。尽管实际上无法详尽阐述，这里仍提供这些术语中的一些术语的定义以供参考。除非另有说明，这里使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的具有相同的意义。其它术语的定义也出现在本文的别处。然而，这里以及在本文别处提供的定义应该在确定预期范围和经定义的术语的意义时一直加以考虑。尽管与这里所描述的方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可能用于本发明的实施中，但这里仅描述了优选方法和材料。
这里所用的术语“原子坐标”或“结构坐标”是指以蛋白质数据库(PDB)格式描述原子在HDM2晶体中的位置的数学坐标，包括每一个原子的X、Y、Z和B。由晶体获得的衍射数据用于计算晶体重复单位的电子密度图。电子密度图可用于确定各原子在晶体中的位置(即X、Y、Z坐标)。本领域技术人员理解通过X-射线结晶学测定的一组结构坐标并非无标准误差。出于本发明的目的，当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差(root mean square deviation)的任何来源HDM2的任何一组结构坐标被认为是基本等同或同源的。在更优选的实施方案中，当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约0.75_的非氢原子的均方根偏差的任何来源HDM2的任何一组结构坐标被认为是基本等同或同源的。
术语“原子类型”指其坐标被测量的化学元素。在表1中每列的第一个字母用于指明元素。
术语“X”、“Y”和“Z”指相对于所选结晶学原点，结晶学定义的被测量元素的原子位置。术语“B”指温度因子，其估量原子位置相对于其平均位置的平均偏差。
这里所用的术语“晶体”指衍射X-射线的任何三维规则排列的分子。
这里所用的术语“载体”在组合物中是指产物与其混合的稀释剂、佐剂、赋形剂或介质。
这里所用的术语“组合物”指不同元素或成分结合形成一个整体。组合物包括一种以上元素或成分。出于本发明的目的，组合物通常但不总是包括载体。
如这里所用的，“mdm2”指鼠双微体2基因(murine double minute2gene)，以及在其它动物中发现的同源基因。
如这里所用的，“MDM2”指作为mdm2癌基因表达结果得到的蛋白质。在该术语的意义中，可理解为MDM2包含mdm2编码的所有蛋白质、其突变体、其保守性氨基酸取代体、其选择性剪接蛋白质和其磷酸化蛋白质。另外，如这里所用的，术语“MDM2”应理解为包括其它动物的MDM2同源物。
如这里所用的，“hdm2”指人类基因，其与小鼠mdm2基因同源。
如这里所用的，“HDM2”指作为hdm2致癌基因表达结果得到的蛋白质。在该术语的意义中，可理解为HDM2包含hdm2编码的所有蛋白质、其突变体、其保守性氨基酸取代体、其选择性剪接蛋白质和其磷酸化蛋白质。例如，HDM2包括含有SEQ ID NO2的蛋白质及其变体，该变体与SEQ ID NO2至少有约70％氨基酸序列一致性，或优选与SEQ ID NO2至少有80％、85％、90％和95％的序列一致性，或更优选与SEQ ID NO2至少有95％或更大的序列一致性。
如这里所用的，术语“SAR”为结构-活性关系的缩写，统指属于化合物的活性/性质和其化学结构之间的关系的结构-活性/结构性质关系。
如这里所用的，术语“分子结构”指特定化合物或分子复合物的分子三维排列(例如，HDM2和与HDM2作用的配体的三维结构)。
如这里所用的，术语“分子建模”指使用计算方法，优选是计算机辅助方法，画出关于分子是什么样子的实际模型并且预言有关配体结构活性关系。在作分子建模中所用的方法范围为从分子图形学到计算化学。
如这里所用的，术语“分子模型”指通过共价键连接的分子中的原子的三维排列或者含有多于一个分子的复合物如蛋白质-配体复合物的原子的三维排列。
如这里所用的，术语“分子图形”指分子的3D表示，例如用计算机辅助的计算方法产生的3D表示。
如这里所用的，术语“计算化学”指对分子的物理和化学性质的计算。
如这里所用的，术语“分子置换”指涉及产生坐标未知的HDM2的晶体的初步模型的方法，其通过对本发明中描述的所述原子坐标进行定向和定位以便最佳地解释该未知晶体的所观察到的衍射图。然后从该模型计算相位并结合观察到的振幅给出坐标未知的结构的近似傅立叶合成。(Rossmann，M.G.，ed.，“The Molecular ReplacementMethod”，Gordon & Breach，New York，1972)。
如这里所用的，术语“同源物”指来自第一来源的HDM2蛋白分子或编码该蛋白或所述蛋白的功能域的核酸分子与来自第二来源的蛋白质或编码核酸分子或其任何功能域具有至少约30％、40％或50％的序列一致性，或至少约60％、70％或75％的序列一致性，或至少约80％的序列一致性，或更优选至少约85％的序列一致性，或甚至更优选至少约90％的序列一致性，最优选至少约95％、97％或99％的氨基酸或核苷酸序列一致性。第二来源可以为来自第一来源的分子的某种形式，该分子形式已通过任何可利用的方法被遗传改变，以改变一级氨基酸或核酸序列，或者可以来自与第一来源相同或不同的物种。
如这里所用的，术语“活性位点”指直接参与HDM2的功能或活性的HDM2或HDM2的结构基序上的区域。
如这里所用的，术语“结合位点”或“结合袋”指HDM2或含有HDM2的分子复合物的区域，该区域作为HDM2一级氨基酸序列和/或其三维形状的结果，易于与包括配体或抑制剂在内的其它化学实体或化合物结合。
出于本发明的目的，当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差的任何来源的HDM2或HDM2同源物的一组结构坐标所确定的任何活性位点、结合位点或结合袋被认为基本等同或同源。在更优选实施方案中，当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约0.75_的非氢原子均方根偏差的任何来源的HDM2或HDM2同源物的一组结构坐标所确定的任何活性位点、结合位点或结合袋被认为基本等同或同源。
术语“均方根偏差”表示与平均值的偏差的平方的算术平均值的平方根。
如这里所用的，术语“氨基酸”指天然氨基酸的L-异构体。天然氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、组氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、γ-羧基谷氨酸、精氨酸、鸟氨酸和赖氨酸。除非特别说明，本申请中所指的所有氨基酸都为L-型。
如这里所用的，术语“非天然氨基酸”指不会天然存在于蛋白质中的氨基酸，如硒代蛋氨酸。
如这里所用的，术语“带正电荷的氨基酸”包括在正常生理条件下，任何具有正电荷侧链的氨基酸。带正电荷的天然氨基酸的实例为精氨酸、赖氨酸和组氨酸。
如这里所用的，术语“带负电荷的氨基酸”包括在正常生理条件下，任何具有负电荷侧链的氨基酸。带负电荷的天然氨基酸的实例为天冬氨酸和谷氨酸。
如这里所用的，术语“疏水性氨基酸”包括任何具有未带电荷、非极性侧链的相对不溶于水的氨基酸。天然疏水性氨基酸的实例为丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸和甲硫氨酸。
如这里所用的，术语“亲水性氨基酸”指任何具有未带电荷的、极性侧链的相对溶于水的氨基酸。亲水性天然氨基酸的实例为丝氨酸、苏氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和半胱氨酸。
如这里所用的，术语“氢键”指两个亲水性原子(O或N)共享一个氢原子，该氢原子只与其中一个原子形成共价键而与另一个原子相互作用。
如这里所用的，术语“疏水相互作用”指两个疏水残基或原子(如C)的相互作用。
如这里所用的，术语“共轭系统”指两个以上的双键彼此毗邻，其中电子在整个系统离域。这里也包括芳香性残基。
如这里所用的，术语“芳香性残基”指带有具有离域的共轭系统的侧链的氨基酸。芳香性残基的实例为苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸。
如这里所用的，术语“抑制结合”指阻止或降低一个或多个分子、肽、蛋白质、酶或受体的直接或间接结合，或者阻止或降低一个或多个分子、肽、蛋白质、酶或受体的正常活性，例如阻止或降低HDM2和p53直接或间接结合。
如这里所用的，术语“竞争性抑制剂”指这样的抑制剂，其如同HDM2的结合伙伴(例如p53)，在相同位点与HDM2结合，因此直接与它们竞争。在一些实例中，竞争性抑制剂可以通过增加底物浓度而被完全逆转。
如这里所用的，术语“无竞争性抑制剂”指这样的抑制剂，其通过在不同于HDM2的底物(如p53)与HDM2结合的位点上与HDM2结合而抑制HDM2的功能活性。
如这里所用的，术语“非竞争性抑制剂”指可与游离的HDM2或p53结合形式的HDM2结合的抑制剂。
本领域技术人员可采用标准方法，通过计算机拟合酶动力数据可将抑制剂鉴定为竞争性、无竞争性或非竞争性抑制剂。例如，参见Segel，I.H.，Enzyme Kinetics，J.Willey & Sons，(1975)。
如这里所用的，术语“R或S-异构体”指根据国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)采用的Cahn-Ingold-Prelog系统的手性碳原子的两种可能立体异构体。根据直接与手性碳原子相连的原子的原子序数(atom number)，与手性碳原于连接的每个基团首先被指定优选级或优先级(preference or priority)a、b、c或d。具有最高原子序数的基团给予最高的优选级a，具有第二高原子序数的基团给予次高的优选级b，依此类推。具有最低优选级(d)的基团指向远离观察者方向。如果从a到b到c的路径是沿逆时针，该异构体指定为(S)；以相反的方向，即顺时针路径，则异构体指定为(R)。
如这里所用的，术语“配体”指与HDM2、HDM2的亚基、HDM2的结构域、HDM2的靶结构基序或HDM2的片段结合的任何分子或化学实体。因此，配体包括但不限于例如小分子抑制剂。
如这里所用的，术语“小分子抑制剂”指用在本发明中的具有可测量的MDM2或HDM2抑制活性的化合物。除了小有机分子以外，肽、抗体、环肽和拟肽也预期可用在所公开的方法中。排除在本发明之外的为Kussie等人、Garcìa-Echeverrìa等人所公开的p53肽以及抑制mdm2与p53结合的源于噬菌体展示的肽(B_ttger，V.A.，et al.，Oncogene 13(10)2141-2147(1996))。优选的抑制剂为小分子，优选小于700道尔顿，更优选小于450道尔顿。具有该特性的化合物分类的实例包括公开于美国临时申请60/275,629；美国临时申请60/331,235；美国临时申请60/379,617；以及美国申请10/097,249中的化合物，将它们整体并入本文。
如这里所用的，术语“结合”、“键”、“键合的”，当用在关于原子、分子或化学基团的结合时，指两个或多个原子、分子或化学基团的任何物理接触或结合。
如这里所用的，术语“共价键”或“价键”指分子中两个原子之间的化学键，它通过键合的原子共享通常为成对的电子而产生。
如这里所用的，术语“非共价键”指原子和/或分子之间的相互作用，不涉及它们之间共价键的形成。
如这里所用的，术语“天然蛋白质”指这样的蛋白质，其含有与从天然来源或有机体分离的蛋白质的氨基酸序列相同的氨基酸序列。
具体实施例方式
本发明包括含有HDM2、其片段、其靶结构基序或其衍生物和配体的晶体，其中所述的配体为小分子抑制剂。在一个实施方案中，其片段或衍生物为选自SEQ ID NO1(全长HDM2氨基酸序列)、SEQID NO2(SEQ ID NO1的氨基酸残基17-111)、SEQ ID NO.3(SEQID NO1的氨基酸残基23-114)和SEQ ID NO.4(Gly16-SEQ ID NO2)的肽。
在另一实施方案中，该晶体具有选自三方P3221空间群和四方P43212空间群的空间群。在不同的实施方案中，该晶体有效地衍射X-射线以将原子坐标确定至至少为3.0_的分辨率。在优选的实施方案中，该配体为晶体形式。在高度优选的实施方案中，该配体选自(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸；[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸及其衍生物。
本发明还包括包含HDM2的晶体，该HDM2包含与SEQ ID NO.2至少有95％序列一致性的肽。在优选的实施方案中，该包含SEQ IDNO2的晶体具有表1或表2的坐标表征的原子结构。在另一优选的实施方案中，该晶体具有这样的单位晶格，其选自具有约98.6_、98.6_和74.7_以及大约α＝90°、β＝90°和γ＝120°的尺寸(dimensions)的晶格；以及具有约54.3_、54.3_和83.3_以及大约α＝90°、β＝90°和γ＝90°的尺寸的晶格。
在本发明的另一方面，本发明包括计算机系统，包括(a)存储在计算机可读存储介质上的含有晶体三维结构信息的数据库，该晶体含有HDM2、其片段、靶结构基序或衍生物，和配体，其中该配体为小分子抑制剂；以及(b)查看信息的用户界面。在一个实施方案中，该信息包括从包含SEQ ID NO2的晶体获得的衍射数据。在另一实施方案中，该信息包括包含SEQ ID NO2的晶体形式的电子密度图。在不同的实施方案中，该信息包括表1或表2的结构坐标或者同源的结构坐标，该同源的结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。在优选的实施方案中，该信息包括当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约0.75_的非氢原子均方根偏差的结构坐标。在高度优选的实施方案中，该信息包括表1或表2的氨基酸Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标或与所述氨基酸相似的结构坐标，与所述氨基酸相似的结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。在另一优选的实施方案中，该信息还包括表1或表2的氨基酸Val53、Leu54、Phe55、Leu57、Gly58、Gln59、Ile61、Met62、Tyr67、Gln72、His73、Ile74、Val75、Phe86、Phe91、Val93、Lys94、Glu95、His96、Ile99、Tyr100、Ile103的结构坐标或者与所述氨基酸相似的结构坐标，与所述氨基酸相似的结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。
本发明还包括评价试剂与HDM2结合的可能性的方法，包括(a)使HDM2暴露于该试剂，以及(b)检测所述试剂与HDM2氨基酸残基Ser17，Ile19，Leu82和Arg97的结合，由此评价该可能性。在本发明的一个实施方案中，所述试剂为虚拟化合物。在本发明的另一实施方案中，步骤(a)包括比较该化合物的原子结构和HDM2的三维结构。在不同的实施方案中，该比较包括采用计算方法进行该化合物和HDM2的至少一个结合位点的匹配操作。在优选的实施方案中，该结合位点由表1或表2的氨基酸Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标或与所述氨基酸类似的结构坐标所确定，与所述氨基酸类似的结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。在另一不同的实施方案中，该结合位点进一步由表1或表2的氨基酸Val53、Leu54、Phe55、Leu57、Gly58、Gln59、Ile61、Met62、Tyr67、Gln72、His73、Ile74、Val75、Phe86、Phe91、Val93、Lys94、Glu95、His96、Ile99、Tyr100、Ile103的结构坐标或与所述氨基酸类似的结构坐标所确定，与所述氨基酸类似的结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。在高度优选的实施方案中，该试剂暴露于结晶的SEQ ID NO2，且步骤(b)的检测包括确定试剂-SEQ ID NO2复合物的三维结构。
本发明进一步包括评价试剂与具有aa16-SEQ ID NO2的肽的结合的可能性的方法，包括(a)使aa16-SEQ ID NO2暴露于该试剂；以及(b)检测该试剂与aa16-SEQ ID NO2结合的水平，由此评价该可能性。在一个实施方案中，该试剂为虚拟化合物。
本发明包括鉴别针对HDM2的可能的激动剂或拮抗剂的方法，包括(a)采用与小分子抑制剂共结晶的HDM2的三维结构，以设计或选择所述的可能的激动剂或拮抗剂。在一个实施方案中，所述三维结构对应于表1的坐标或类似的结构坐标表征的原子结构，该类似的结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。在不同的实施方案中，该方法进一步包括步骤(b)合成该可能的激动剂或拮抗剂；以及(c)使该可能的激动剂或拮抗剂与HDM2接触。
本发明包括对抑制剂与HDM2的附着位点进行定位的方法，包括(a)获得HDM2晶体的X-射线衍射数据；(b)获得HDM2和抑制剂复合物的X-射线衍射数据；(c)从步骤(b)中获得的X-射线衍射数据中减去步骤(a)中获得的X-射线衍射数据以获得X-射线衍射数据的差值；(d)获得对应于步骤(a)中获得的X-射线衍射数据的相位；(e)利用步骤(d)中获得的相位和步骤(c)中获得的X-射线衍射数据的差值计算该抑制剂的差别傅立叶成像；以及(f)基于步骤(e)获得的计算结果对该抑制剂与HDM2的附着位点进行定位。
本发明还包括获得修饰的抑制剂的方法，包括(a)获得包括HDM2和抑制剂的晶体；(b)获得该晶体的原子坐标；(c)利用该原子坐标和一种或多种分子建模技术确定如何修饰该抑制剂与HDM2的相互作用；以及(d)基于步骤(c)中获得的确定结果修饰该抑制剂以产生修饰的抑制剂。在一个实施方案中，该晶体包括特定的肽，该肽选自具有SEQ ID NO2的肽；具有SEQ ID NO3的肽和具有SEQ ID NO4的肽。在不同的实施方案中，所述的一种或多种分子建模的技术选自图形分子建模技术和计算化学。在优选的实施方案中，步骤(a)包括检测该抑制剂与HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的相互作用。在本发明的另一实施方案中，本发明包括由该方法鉴别的HDM2抑制剂。
在本发明的另一方面，本发明包括分离的蛋白片段，该蛋白片段包含由HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标确定的结合袋或活性位点。在另一实施方案中，该分离的片段被连接到固体支持物。
在本发明的另一方面，本发明包括分离的核酸分子，该核酸分子编码包含由HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标确定的结合袋或活性位点的片段。在一个实施方案中，载体包含该核酸分子。在另一实施方案中，宿主细胞包含该载体。在本发明的另一方面，本发明包括产生蛋白片段的方法，该方法包括在该片段被表达的条件下培养该宿主细胞。在本发明的另一方面，本发明包括筛选与HDM2结合的试剂的方法，包括(a)使蛋白分子片段暴露于该试剂；和(b)检测该试剂与该片段结合的水平。在本发明的另一方面，本发明包括含有蛋白分子片段的试剂盒。
在本发明的另一方面，本发明包括产生包含HDM2多肽-配体的晶体复合物的方法，包括(a)使HDM2多肽与所述配体在包含PEG和NaSCN的适合溶液中接触；和(b)使所述得到的HDM2多肽-配体复合物从所述溶液中结晶。在一个实施方案中，该HDM2多肽为具有SEQ ID NO2的多肽。在另一实施方案中，PEG具有100-1000的平均分子量，其中所述PEG在溶液中为约0.5％w/v至约10％w/v，且所述NaSCN在溶液中为约50mM至约150mM。在优选的实施方案中，PEG具有约400的平均分子量且在溶液中为约2％w/v，所述NaSCN在溶液中为约100mM。在高度优选的实施方案中，该溶液还包括约1.8-2.4M(NH4)2SO4和约100mM缓冲剂。
本发明还包括产生包含HDM2和配体的晶体的方法，其中所述配体为小分子抑制剂，包括使包含选自SEQ ID NO1、SEQ ID NO2、SEQ ID NO3和SEQ ID NO4的序列的肽与可能的抑制剂结晶。
本发明包括鉴别HDM2的可能的抑制剂的方法，包括a)采用表1的原子坐标所确定的HDM2的三维结构；b)以不同的氨基酸替代一个或多个选自所述三维结构中的Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的HDM2氨基酸，以产生修饰的HDM2；c)采用所述三维结构设计或选择可能的抑制剂；(d)合成所述可能的抑制剂；以及(e)在底物存在下使所述可能的抑制剂与所述修饰的HDM2接触，以测试所述可能的抑制剂抑制HDM2或所述修饰的HDM2的能力。在一个实施方案中，替代一个或多个氨基酸残基还包括替代选自Val53、Leu54、Phe55、Leu57、Gly58、Gln59、Ile61、Met62、Tyr67、Gln72、His73、Ile74、Val75、Phe86、Phe91、Val93、Lys94、Glu95、His96、Ile99、Tyr100、Ile103的SEQ ID NO2氨基酸。在另一实施方案中，所述可能的抑制剂选自数据库。在优选的实施方案中，所述可能的抑制剂为从头设计的。在另一优选的实施方案中，该可能的抑制剂为从已知的抑制剂设计而来。在高度优选的实施方案中，采用所述三维结构设计或选择所述可能的抑制剂的步骤包括步骤a)鉴别能够与修饰的HDM2结合的化学实体或片段；以及b)将鉴别的化学实体或片段组装成单个分子，以提供所述可能的抑制剂的结构。在一个实施方案中，所述可能的抑制剂为SEQ ID NO4(Gly16-SEQ ID NO2)的竞争性抑制剂。在不同的实施方案中，所述可能的抑制剂为SEQ ID NO4(Gly16-SEQ ID NO2)的非竞争性(non-competitive)或无竞争性(uncompetitive)抑制剂。在另一实施方案中，通过所述方法鉴别出抑制剂。
A.HDM2的三维结构的建模表1、表2中提供的原子坐标数据或来自同源蛋白的坐标数据可用于建立HDM2的三维模型。任何可用的计算方法都可用于建立该三维结构模型。作为起点，从HDM2或HDM2同源物的晶体形式中的分子或原子装配获得的X-射线衍射图，可用于通过采用晶体学和X-射线衍射技术领域的技术人员所熟知的工具建立电子密度图。然后，从发表的文献中可得到的衍射数据和/或从补充的实验中提取的另外的相位信息可用于完成该重建。
对于收集、分析和利用X-射线衍射数据来构建电子密度的基本概念和程序例如可见于Campbell et al.，1984，Biological Spectroscopy，The Beniamin/Cummings Publishing Co.，Inc.，Menlo Park，CA；Cantoret al.，1980，Biophysical Chemistry，PartIITechniques for the study ofbiological structure and function，W.H.Freeman and Co.，San Francisco，CA；A.T.Brunger，1993，X-Flor Version 3.1A system for X-raycrystallography and NMR，Yale Univ.Pr.，New Haven，CT；M.M.Woolfson，1997，An Introduction to X-ray Crystallography，Cambridge Univ.Pr.，Cambridge，UK；J.Drenth，1999，Principles ofProtein X-ray Crystallography(Springer Advanced Texts inChemistry)，Springer Verlag；Berlin；Tsirelson et al.，1996，ElectronDensity and Bonding in CrystalsPrinciples，Theory and X-rayDiffraction Experiments in Solid State Physics and Chemistry，Inst.ofPhysics Pub.；美国专利5,942,428；美国专利6,037,117；美国专利5,200,910及美国专利5,365,456(“Method for Modeling the ElectronDensity of a Crystal”)，将它们中的每一项整体上明确地并入本文作为参考。
对于分子建模的基本信息，参见例如M.Schlecht，MolecularModeling on the PC，1998，John Wiley & Sons；Gans et al.，FundamentalPrincipals of Molecular Modeling，1996，Plenum Pub.Corp.；N.C.Cohen(editor)，Guidebook on Molecular Modeling in Drug Design，1996，Academic Press；以及W.B.Smith，Introduction to Theoretical OrganicChemistry and Molecular Modeling，1996。对分子建模提供了详细信息的美国专利包括6,093,573；6,080,576；6,075,014；6,075,123；6,071,700；5,994,503；5,612,894；5,583,973；5,030,103；4,906,122和4,812,12，将它们中的每一项整体上并入本文作为参考。
B.利用原子坐标鉴别和设计目的配体的方法本发明的原子坐标，例如描述在表1、表2、表3中的原子坐标或基本上等同或类似于表1、表2或表3的原子坐标的坐标可采用任何可用的方法用来制备HDM2的三维模型，以及鉴别和设计HDM2配体、抑制剂或拮抗剂或激动剂分子。
例如，三维建模可采用源自X-射线衍射图的实验上确定的坐标进行，例如表1或表2中的坐标，其中这类建模包括但不限于，绘出实际结构图、建立实际结构的物理模型以及采用坐标确定相关亚基和HDM2/配体以及HDM2亚基/配体复合物的结构。这类分子建模能利用已知的X-射线衍射分子建模算法或分子建模软件来生成对应于HDM2的三维结构的原子坐标。
如上所述，分子建模涉及使用计算方法、优选计算机辅助方法来建立真实的分子模型，它们在序列上可识别地与已知的晶体结构相关。它还涉及以HDM2的结构和或HDM2与已知的配体或抑制剂复合物的结构建模结合到HDM2的新的小分子抑制剂。在配体建模中利用的方法从分子图形学(即3D表示)到计算化学(即计算物理和化学性质)，以预测配体的结合或配体的活性；设计新的配体；以及预测新的分子，包括配体，例如药物，用于化学合成，统称为合理化药物设计。
一种合理化药物设计的途径为寻找可能结合活性位点的已知分子结构。采用分子建模，合理化药物设计程序可关注一系列的不同分子结构的可能匹配酶的活性位点的药物，通过将它们移入三维环境，可决定哪种结构实际上很好地匹配该位点。参见，例如美国专利申请60/275,629；60/331,235；60/379,617；和10/097,249。还可参见例如表1、2和3的数据。
一种替换性的但相关的合理化药物设计途径以与小分子配体的复合物的已知结构为起点，并制作该小分子的修饰的模型以致力于形成与HDM2的附加的有利的相互作用。
本发明包括分子和计算机建模技术在设计和选择和设计配体方面的用途，该配体例如为与HDM2相互作用的小分子激动剂或拮抗剂或其它治疗剂。这类试剂包括但不限于1，4苯并二氮杂_和其衍生物。例如，本文描述的发明包括配体的设计，该配体通过与HDM2的所有或一部分活性位点或其它区域结合，对HDM2的至少一项功能起竞争性抑制剂的作用。
本发明还包括设计化合物，其对HDM2的至少一项功能起无竞争性抑制剂的作用。这些抑制剂可与已结合到其底物的HDM2的所有或一部分活性位点或其它区域结合，可比竞争HDM2活性位点的竞争性抑制剂更有效和具有更小的非特异性。类似地，结合并抑制HDM2(无论是否结合到另一化学实体)的至少一项功能的非竞争性抑制剂可采用HDM2或本发明的包含HDM2的复合物的原子坐标进行设计。
本发明的原子坐标还提供了用分子探察HDM2晶体所需的信息，该分子具有各种不同的化学特征以确定候选抑制剂和/或活化剂与HDM2间相互作用的最适位点。例如，从溶剂饱和的晶体中收集的高分辨率X-射线衍射数据能确定每种类型的溶剂分子粘着的位点。结合到那些位点的小分子随后可被设计和合成以及测试它们的抑制活性(Travis，J.，Science 2621374(1993))。
本发明还包括通过计算筛选小分子数据库和资料库以发现能整体或部分地结合HDM2的化学实体、试剂、配体或化合物。在该筛选过程中，这类实体或化合物与结合位点的匹配质量可通过形状互补性或通过评估的相互作用能来判断(Meng，E.C.et al.，J.Coma.Chem.13505-524(1992))。
根据本发明，对结合HDM2以增强或抑制其功能活性的化合物的设计通常涉及两种因素的考量。首先，该化合物必须能在物理和结构上与HDM2结合。在HDM2与该化合物结合中重要的非共价分子相互作用包括氢键、范德华力和疏水相互作用。其次，该化合物必须能采取特定的构象，以允许其与HDM2的结合。尽管化合物的某些部分可能不直接参与与HDM2的结合，但这些部分地仍然影响分子的整体构象。而这又可对结合亲和性、疗效、类药品质(drug-like quality)和效力有重要影响。这类构象要求包括整体三维结构和化学实体或化合物相对于HDM2的所有或一部分活性位点或其它区域的定向，或者包含数个直接与HDM2相互作用的化学实体的化合物各功能团之间的间距。
可能的、预测的抑制性激动剂、拮抗剂或配体或其它化合物对HDM2的结合作用可在其真正合成和测试之前通过使用计算机建模技术进行分析。如果给定化合物的理论结构提示其与HDM2之间缺乏相互作用和结合，则可避免合成和测试该化合物。但是，如果计算机建模显示了强相互作用，则该分子可随后被合成和测试其与HDM2结合的能力。以此方式，可避免无活力化合物的合成。有时，合成建模上预测的无活性化合物，然后被测试，以开发与HDM2特定区域相互作用的化合物的SAR(结构活性关系)。
本领域技术人员可利用几种方法之一筛选化学实体片段、化合物或试剂，以发现它们与HDM2结合的能力，尤其是与HDM2的各个结合袋或活性位点结合的能力。该方法例如可通过以视觉检查计算机屏幕上的活性位点起始，该计算机屏幕上的活性位点是基于HDM2或与配体复合的HDM2的原子坐标。随后，选择的化学实体、化合物或试剂可被置于各种方向或在HDM2的个别结合袋内对接。该对接可采用诸如Quanta和Sybyl的软件完成，接着用诸如CHARMM和AMBER的标准分子力学力场程序进行能量最低化和分子动力学分析。
专业的计算机程序也可辅助选择化学实体的过程。这些包括但不限于GRID(Goodford，P.J.，“A Computational Procedure forDetermining Energetically Favorable Binding Sites on BiologicallyImportant Macromolecules，”J.Med.Chem.28849-857(1985)，可得自Oxford University，Oxford，UK)；MCSS(Miranker，A.and M.Karplus，“Functionality Maps of Binding SitesA Multiple CopySimultaneous Search Method.”ProteinsStructure，Function andGenetics 1129-34(1991)，可得自Molecular Simulations，Burlington，Mass)；AUTODOCK(Goodsell，D.S.and A.J.Olsen，“AutomatedDocking of Substrates to Proteins by Simulated Annealing”ProteinsStructure.Function，and Genetics 8195-202(1990)，可得自ScrippsResearch Institute，La Jolla，CA)；以及DOCK(Kuntz，I.D.et al.，“AGeometric Approach to Macromolecule-Ligand Interactions，”J.Mol.Biol.161269-288(1982)，可得自University of California，SanFrancisco，CA)。
GRID为确定具有各种功能团特征的探针与大分子表面之间的可能的相互作用位点的程序，采用例如GRID的软件用于分析表面位点以确定类似的抑制性蛋白或化合物的结构。利用分子上的适合的抑制性基团作为探针的GRID计算被用于鉴别合适能量等值线水平上的可接近位置附近可能的热点。程序DOCK可用于分析活性位点或配体结合位点并提示具有互补性空间特征的配体。
一旦合适的化学实体、化合物或试剂被选出，它们可组装成单一配体或化合物或抑制剂或活化剂。组装可通过视觉检查三维图像上的片段间相互关系而进行。这之后可采用诸如Quanta或Sybyl的软件手工建立模型。
协助连接各化学实体、化合物或试剂的有用程序包括但不限于CAVEAT(Bartlett，P.A.et al.，“CAVEATA Program to Facilitate theStructure-Derived Design of Biologically Active Molecules.”InMolecular Recognition in Chemical and Biological Problems，SpecialPub.，Royal Chem.Soc.，78，pp.82-196(1989))；3D Database systems，例如MACCS-3D(MDL Information Systems，San Leandro，CA andMartin，Y.C.，“3D Database Searching in Drug Design”，J.Med.Chem.352145-2154(1992)；以及HOOK(available from MolecularSimulations，Burlington，Mass.)。
存在有数种查询三维数据库以测试药效团(pharmacophore)假设和选择用于筛选的化合物的方法。这些方法包括程序CAVEAT(Baconet al.，J.Mol.Biol.225849-858(1992))。例如，CAVEAT利用能作为“间隔物”连接任意数量的已位于活性位点内的化学片段的环状化合物数据库。这使得本领域技术人员能够快速产生数百种可能的方式连接已知为或怀疑为紧密结合所需的片段。
除了以一次一个化学实体的上述分步方式构造HDM2的抑制剂活性剂、激动剂或拮抗剂以外，这些化合物可采用空活性位点或任选地包括已知分子的某些部分作为整体或“从零开始”进行设计。这些方法包括LUDI(Bohm，H.-J.，“The Computer Program LUDIA NewMethod for the De Novo Design of Enzyme Inhibitors”，J.ComR.Aid.Molec.Design，6，pp.61-78(1992)，可得自Biosym Technologies，SanDiego，CA)；LEGEND(Nishibata，Y.and A.Itai，Tetrahedron 478985(1991)，可得自Molecular Simulations，Burlington，Mass)；以及LeapFrog(available from Tripos Associates，St.Louis，Mo.)。
例如，程序LUDI能确定一系列放置氢键和疏水片段的相互作用位点。之后，LUDI利用接头库连接多至四个不同相互作用位点成片段。然后，较小的“桥连”基团如-CH2-和-COO-被用于连接这些片段。例如，对于酶DHFR，通过LUDI再现了将关键功能基团配置进熟知的抑制剂氨甲喋呤中。还可参见Rotstein and Murcko，J.Med.Chem.361700-1710(1992)。
根据本发明，也可采用其它的分子建模技术。参见，例如Cohen，N.C.et al.，“Molecular Modeling Software and Methods for MedicinalChemistry，J.Med.Chem.33883-894(1990)。还可参见Navia，M.A.and M.A.Murcko，“The Use of Structural Information in Drug Design，”Current Opinions in Structural Biology，2，pp.202-210(1992)。
一旦通过上述方法设计或选出化合物，该化合物可用来与HDM2结合或缔合的亲和性可被测试并通过计算评价和/或通过在合成该化合物后测试生物活性来优化。抑制剂或化合物可以多种在整体结合能上相似的构象与HDM2相互作用。这些情况下，结合变形能被认为是游离化合物的能量和该化合物结合到HDM2时观察到的构象的平均能量的差值。
被设计或选为与HDM2结合或缔合的化合物可进一步通过计算优化，以便在其结合状态，它将优选与HDM2无排斥静电作用。这种非互补性(例如静电的)相互作用包括排斥性的电荷-电荷、偶极-偶极和电荷-偶极相互作用。具体地，当抑制剂结合时，抑制剂和HDM2之间的静电相互作用的总和优选为中性或有利于结合焓。弱结合化合物也可通过这些方法被设计，以便确定SAR。参见，例如美国专利申请号60/275,629；60/331,235；60/379,617和10/097,249。
本领域中可得到特定的计算机软件，以评估化合物变形能和静电作用。为这类用途设计的程序的例子包括Gaussian 92，修订本C(M.J.Frisch，Gaussian，Inc.，Pittsburgh，Pa.，COPYRGT 1992)；AMBER，版本4.0(P.A.Kollman，University of California at San Francisco，COPYRGT 1994)；QUANTA/CHARMM(Molecular Simulations，nc.，Burlington，Mass.COPYRGT 1994)；以及Insight II/Discover(BiosysmTechnologies Inc.，San Diego，Calif.COPYRGT 1994)。其它的硬件系统和软件包对本领域人员来说是已知的。
一旦与HDM2结合的化合物如上所述被最佳地选择或设计后，可对其部分原子或侧基进行置换以改进或修饰其结合性质。通常，起初的置换是保守的，即替代基团与起始基团具有大概相同的大小、形状、疏水性和电荷。当然，应理解本领域中已知会改变构象的成分可被避免。接着，这类经置换的化合物可通过以上详细描述的相同计算机方法分析与HDM2的匹配效率。
C.利用同源结构建模设计对HDM2具有调整的结合或活性的配体本发明包括采用HDM2和/或与抑制剂复合的HDM2的原子坐标和结构设计对起始化合物的修饰，该起始化合物例如为(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸；([8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；及其与靶酶结合更紧或相互作用特异性更高的衍生物。参见，美国专利申请号60/275,629；60/331,235；60/379,617和10/097,249，公开了化合物1和2及其衍生物，它们均以整体并入本文作为参考。
化合物1(338437)(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸
化合物2(876273)([8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸 HDM2和起始化合物的复合物的结构可用来指导对该化合物的修饰，以便产生具有工业和其它用途(例如作为药物)所希望的其它性质的新化合物，该其它性质例如为化学稳定性、溶解性或膜通透性。(Lipinski et al.，Adv.Drug Deliv.Rev.233(1997))。
结合化合物、激动剂、拮抗剂以及本领域已知的类似物质包括但不限于p53肽和小分子拮抗剂。参见，例如U.S专利申请号60/275,629；60/331,235；60/379,617和10/097,249，将它们整体并入本文作为参考。这类化合物可扩散或浸入HDM2的稳定化晶体形成复合物，用于收集X-射线衍射数据。或者，本领域已知或未知的化合物可通过使该化合物在析出之前与HDM2混合而与HDM2共结晶。
为了产生定制的高亲合性和非常高特异性的化合物，可将HDM2的结构与被选择的非靶标分子以及混合体的结构进行比较，该混合体通过将配体结合位点处的残基结构改变为该非靶标分子相同位置处的残基而制备。实现这种建模的该过程称为同源结构建模。这通过移除已知结构的分子或靶标的侧链并用置于空间上可能合适的位置内的未知结构的侧链替换而在计算上实现。以这种方式，可以了解靶标和非靶标分子的活性位点空穴的形状如何不同。因此，这种方法提供了与如何能在化学上改变结合的配体以产生特定化合物有关的信息，该特定化合物与希望的靶标紧密地和特异地结合，但同时在空间上防止与非靶标分子结合。类似地，对结合的配体的面向溶剂的部分的了解使得能够出于另外的药学目的而引入其它功能团。使用同源结构建模设计相对靶标酶比对非靶标酶结合更紧密的分子(配体)具有广泛的适用性。
D.高通量测定任何高通量筛选法都可用于测试鉴别的或设计的新化合物与HDM2相互作用的能力。对于高通量筛选的一般信息，参见，例如Devlin，1998，High Throughput Screening，Marcel Dekker；以及美国专利5,763,263。高通量分析测定利用一种或多种不同的测定技术，包括但不限于以下所描述的这些。
免疫诊断和免疫测定。这些是用于测量通常以低浓度处于复杂混合物如生物液体中的特定生化物质的一组技术，它们依靠合适制备和选择的抗体所显示的对它们的互补性抗原的特异性和高亲和性。待测量的物质必须有抗原性-或者为产生免疫性的大分子或者为半抗原小分子。对于每一样品，加入已知的有限量的特异抗体，采用指示剂对通常表示为结合游离比的与其结合的抗原组分进行评估，该指示剂为标记有放射性同位素(放射性免疫测定)、荧光分子(荧光免疫测定)、稳定自由基(自旋免疫测定)、酶(酶免疫测定)或其它易于识别的标记的抗原形式。
抗体可用多种方式标记，包括酶联免疫吸附测定(ELISA)；放射性免疫测定(RIA)；荧光免疫测定(FIA)；化学发光免疫测定(CLIA)以及用胶体金颗粒标记抗体(免疫金)。
常用的测定形式包括三明治测定、竞争性或竞争测定、胶乳凝集测定、均相检测、微量滴定版形式和基于微粒的测定。
酶联免疫吸附测定(ELISA)。ELISA是避免了放射化学试剂的危险性和荧光检测系统费用的免疫化学技术。作为替代，这种测定利用酶作为指示剂。ELISA是定量免疫测定的形式，其基于连接到不溶性载体表面、然后用于“捕获”测试液中相关抗原(或抗体)的抗体(或抗原)。然后通过测量预先被共价连接到抗原(或抗体)的合适酶的活性来检测抗原-抗体复合物。
关于ELISA技术的资料，参见，例如Crowther，(1995)ELISA-Theory and Practice(Methods in Molecular Biology)，Humana Press；Challacombe & Kemeny，(1998) ELSA and Other Solid PhaseImmunoassays-Theoretical and Practical Aspects，John Wiley；Kemeny，(1991) A Practical Guide to ELISA，Pergamon Press；Ishikawa，(1991) Ultrasensitive and Rapid Enzyme Immunoassay(LaboratoryTechniques in Biochemistry and Molecular Biology)Elsevier。
酶的比色测定。比色法是任何定量化学分析法，其中化合物的浓度或量通过比较试剂与标准品和测试量的化合物反应产生的颜色确定，通常采用比色计。比色计是通过视觉或光电现象测量颜色强度或颜色强度的差别的装置。
β-半乳糖苷酶的酶活性的标准比色测定为本领域技术人员所熟知(参见，例如Norton et al.，Mol. Cell.Biol.5281-290(1985))。采用O-硝基苯基-β-D-半乳糖吡喃糖苷(ONPG，Sigma)作为底物，在标准的比色β-半乳糖苷酶测定中，比色测定可在全细胞裂解液上进行(Sambrook et al.，(1989)Molecular Cloning-A LaboratoryManual，Cold Spring Harbor Laboratory Press)。也可得到用于检测β-半乳糖苷酶活性的自动化比色测定，如美国专利5,733,720中所描述。
免疫荧光测定。免疫荧光或免疫荧光显微技术为这样的技术，其中抗原或抗体通过与荧光染料偶联而发荧光，随后使其与组织切片或涂片中的互补性抗体或抗原反应。抗原或抗体的位置随后在紫外光下用显微镜通过观察荧光而确定。
关于免疫荧光技术的一般信息，参见，例如Knapp et al.，(1978)Immunofluorescence and Related Staining Techniques，Elsevier；Allan，(1999)Protein Localization by Fluorescent Microscopy-A PracticalApproach(The Practical Approach Series) Oxford University Press；Caul，(1993)Immunofluorescence Antigen Detection Techniques inDiagnostic Microbiology，Cambridge University Press.关于适用于本发明的免疫荧光技术的详细介绍，参见美国专利5,912,176；5,869,264；5,866,319和5,861,259。
E.数据库和计算机系统对于HDM2或其部分的计算机分子建模有用的HDM2的氨基酸或核酸序列和/或X-射线衍射数据，可“被提供”在各种介质上以方便其使用。如这里所用的，“被提供”指制品，其含有例如氨基酸序列或核酸序列和/或源于本发明X-射线衍射数据的原子坐标，例如HDM2的氨基酸或核酸序列、其代表性片段或其同源物。这种方法以使得技术人员能够分析和分子模建包括其亚结构域在内的HDM2或相关分子的三维结构的方式提供氨基酸序列和/或X-射线衍射数据。
在该实施方案的一种用途中，包含与HDM2或其至少一个亚结构域有关的数据、本发明的氨基酸和核酸序列和/或X-射线衍射数据的数据库记载在计算机可读介质上。如这里所用的，“计算机可读介质”指任何能够由计算机读取和直接访问的介质。这种介质包括但不限于磁存储介质，如软盘、硬盘存储介质和磁带；光存储介质，如光盘或CD-ROM；电存储介质，如RAM和ROM；以及这些种类的混合体，如磁/光存储介质。技术人员能容易地了解，任何目前已知的计算机可读基质如何用来生成包括在计算机可读介质上记录有本发明的氨基酸序列和/或X-射线衍射数据的制品。
如这里所用的，“记载”指在计算机可读介质上存储信息的方法。技术人员能容易地采用目前已知的任何方法在计算机可读介质上记录信息，以生成包括本发明的氨基酸序列和/或原子坐标和/或X-射线衍射数据的制品。
技术人员可得到多种数据存储结构，用于生成在其上具有本发明的氨基酸序列和/或原子坐标/X-射线衍射数据的计算机可读介质。数据存储结构的选择通常基于所选的访问所存储信息的装置。另外，多种数据处理程序和格式可用于在计算机可读介质上存储本发明的序列和X-射线衍射数据。该序列信息可表示为文字处理文本文件，在可购得的软件如WordPerfect和MCROSOFT Word中格式化，或表示为ASCII文件形式，存储在诸如DB2、Sybase、Oracle等的数据库应用程序中。技术人员能容易地改变任何数量的数据处理器结构化形式(例如文本文件或数据库)，以便获得在其上记录有本发明的信息的计算机可读介质。
通过提供具有序列和/或基于X-射线衍射数据的原子坐标的计算机可读介质，技术人员能以常规方式访问序列和原子坐标或X-射线衍射数据，以便模建相关的分子、亚结构域、模拟体或其配体。使得技术人员能访问这种提供在计算机可读介质上的数据并对其进行分析用于分子建模和/或RDD(合理化药物设计)的计算机算法可公开地和通过商业途径获得。参见，例如Biotechnology Software Directory，MaryAnn Liebert Publ.，New York(1995)。
本发明还提供系统，尤其是基于计算机的系统，其含有本发明描述的序列和/或衍射数据。这类系统被设计为进行结构确定和用于HDM2或其亚结构域的RDD。非限定性的实例为可从Silicon GraphicsIncorporated和Sun Microsystems得到的在基于UNX、Windows NT或IBM OS/2操作系统上运行的微机工作站。
如这里所用的，“基于计算机的系统”指用于分析本发明的序列和/或X-射线衍射数据的硬件装置、软件装置和数据存储装置。本发明基于计算机的系统的最小硬件装置包括中央处理器(CPU)、输入装置、输出装置和数据存储装置。技术人员能容易地了解哪些目前可得到的基于计算机的系统适于用在本发明中。任选提供显示装置如显示器以显示结构数据。
如上所述，本发明的基于计算机的系统包括在其上存储有本发明的序列和/或原子坐标/X-射线衍射数据的数据存储装置以及支持和实施分析工具所必须的硬件装置和软件装置。如这里所用的，“数据存储装置”指存储器或存储器访问装置，该存储器可存储本发明的序列或原子坐标/X-射线衍射数据，该存储器访问装置可访问在其上记录有本发明的序列或X-射线数据的制品。
如这里所用的，“查询工具”或“分析工具”指一种或多种程序，它们在基于计算机的系统上执行，以将靶序列或靶结构基序与存储在数据存储装置内的序列或X-射线数据进行比较。查询工具用于鉴别与特定靶序列或靶基序匹配的蛋白片段或区域。多种已知的算法已公开，多种用于进行查询的可购得的软件用在和可用在本发明基于计算机的系统中。技术人员能容易地知道任何一种可得到的进行计算机分析的算法或执行软件包可用在本发明基于计算机的系统中。
如这里使用的，“靶结构基序”或“靶基序”指任何理性选择的序列或序列组合，其中该序列基于三维构型或电子密度图而被选择，该电子密度图为在靶基序折叠后形成。本领域中已知有多种靶基序。蛋白靶基序包括但不限于酶活性位点、抑制剂结合位点、结构上的亚结构域、表位、功能结构域和信号序列。RNA的类似基序为已知的。用于输入和输出装置的各种结构格式可用于在本发明基于计算机的系统中输入和输出信息。
多种比较手段可用于靶序列或靶基序与数据存储装置的比较，以鉴别部分地源于原子坐标/X-射线衍射数据的结构基序或电子密度图。技术人员能容易地知道任何一种公开可得到的计算机建模程序可用作本发明基于计算机的系统的查询工具。
F.靶分子片段和部分HDM2片段，例如包含由选自Ser17、Ile19、Leu82和Arg97中的两个或多个氨基酸确定的活性位点的片段可通过包括合成或重组方法在内的任何可得到的方法制备。这类片段随后可用在以上描述的测定中，例如高通量测定以检测有希望的试剂和该片段中活性位点的相互作用。
为了重组表达或产生本发明的片段，可制备编码该片段的核酸分子。如这里所用的，“核酸”定义为RNA或DNA，其编码上述的蛋白或肽，或互补于编码这种肽的核酸序列，或与这种核酸杂交并在合适的严紧条件下保持与其稳定结合。
由于遗传密码的简并性，编码本发明的片段的核酸分子可在序列上不同，或者由于它们编码在氨基酸序列上不同的蛋白或蛋白片段，它们可在序列上不同。两种或多种此类核酸分子的同源性或序列一致性通过BLAST(基本的局部比对检索工具)分析确定，该BLAST分析采用为序列相似性检索定制的程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx所用的算法(Karlin et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 872264-2268(1990)以及Altschul，et al.，J.Mol.Evol.36290-300(1993)，全部并入作为参考)。
BLAST程序所用的方法是首先考虑查询序列和数据库序列间的相似部分，然后评价所有被识别的匹配序列的统计学显著性，最终仅扼要给出满足预选的显著性阈值的匹配序列。关于序列数据库的相似性检索的基本问题的讨论，参见Altschul et al.(Nat.Genet.6，119-129(1994))，其全部并入本文作为参考。条形图、描述、比对、期望值(即针对数据库序列报告匹配的统计显著性阈值)、截止(cutoff)、矩阵和过滤器的检索参数处于缺省设置。blastp、blastx、tblastn和tblastx所用的缺省得分矩阵是BLOSUM62矩阵(Henikoff et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 8910915-10919(1992)，全部并入本文作为参考)。四种blastn参数调整如下Q＝10(空隙生成罚分)；R＝10(空隙扩展罚分)；wink＝1(沿查询物在每一winkth位置产生字命中数)；以及gapw＝16(设置窗口宽度，其中有缺口的比对被产生)。相应的blastp参数设置为Q＝9；R＝2；wink＝1；以及gapw＝32。在GCG软件包版本10.0中可用的序列间Bestfit比较采用DNA参数GAP＝50(空隙生成罚分)和LEN＝3(空隙扩展罚分)，在蛋白比较中相应参数的设置为GAP＝8和LEN＝2。
“严紧条件”为以下条件(1)采用低离子强度和高温用于洗涤，例如0.015M NaCl/0.0015M柠檬酸钠/0.1％SDS，50℃，或(2)在杂交过程中采用变性剂，如甲酰胺，例如含有0.1％牛血清白蛋白的50％甲酰胺/0.1％Ficoll/0.1％聚乙烯吡咯烷酮/pH6.5的含有750mMNaCl、5mM柠檬酸钠的50mM磷酸钠缓冲液，42℃。另一实例为采用50％甲酰胺、5×SSC、50mM磷酸钠(pH 6.8)、0.1％焦磷酸钠、5×Denhardt溶液、超声处理的鲑精DNA(50mg/ml)、0.1％SDS和10％硫酸葡聚糖，42℃，并在0.2×SSC和0.1％SDS中洗涤。技术人员能容易地确定和适当改变严紧条件以获得清晰和可检测的杂交信号。
如这里所用的，当核酸分子基本上与来自核酸来源的编码其它多肽的污染核酸分开时，该核酸分子称为“分离的”。
本发明的编码核酸分子(即合成的寡核苷酸)和用作探针或聚合酶链式反应(PCR)特异引物或用于合成编码本发明的蛋白的基因序列的那些核酸分子能容易地通过化学技术合成，例如Matteucci等人的磷酸三酯法(J.Am.Chem.Soc.103185-3191(1981))或采用自动化合成方法。此外，更大的DNA片段能容易地通过公知的方法制备，例如合成一组定义基因各种模块部分的寡核苷酸，然后连接寡核苷酸以构建完整的基因。
本发明的编码核酸分子可出于诊断和探针目的进一步地被修饰以便获得可检测的标记。本领域已知多种这类标记物，并能容易地被用于本发明描述的分子。适合的标记物包括但不限于生物素、放射标记的核苷酸等。技术人员可采用任何本领域已知的标记物以获得标记的编码核酸分子。
本发明还提供了重组DNA分子(rDNA)，其含有上述蛋白片段的编码序列。如这里所用的，rDNA分子是经过分子操作的DNA分子。产生rDNA分子的方法是本领域公知的，例如参见Sambrook et al.Molecular Cloning-A Laboratory Manual，Cold Spring HarborLaboratory Press(1989)。在优选的rDNA分子中，编码DNA序列是可操作地连接到表达控制序列和/或载体序列。
如本领域所公知的，载体和本发明蛋白编码序列与之可操作地连接的表达控制序列的选择直接取决于希望的功能特征(例如，蛋白表达，待转化的宿主细胞)。本发明的载体可指导包含在rDNA分子中的结构基因的复制或插入宿主染色体中，并优选还表达包含在rDNA分子中的结构基因。
用于调节可操作地连接的蛋白编码序列的表达控制元件为本领域所已知，其包括但不限于诱导型启动子、组成型启动子、分泌信号和其它调节元件。优选地，该诱导型启动子易于被控制，例如对宿主细胞培养基中的营养物敏感。
本发明还包括用编码本发明的蛋白片段的核酸分子转化的宿主细胞。该宿主细胞可为原核或真核细胞。用于表达本发明的蛋白的真核细胞没有限制，只要该细胞系与细胞培养方法和表达载体的增殖以及基因产物的表达相适应就行。优选的真核宿主细胞包括但不限于酵母、昆虫和哺乳动物细胞，优选脊椎动物细胞，如小鼠、大鼠、猴或人细胞系。优选的真核宿主细胞系包括可从ATCC获得的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞(CCL61)、可从ATCC获得的NIH瑞士小鼠胚胎细胞NIH-3T3(CRL1658)、幼仓鼠肾细胞(BHK)以及类似的真核组织培养细胞系。
本发明的转化的宿主细胞可在允许重组蛋白表达的条件下培养。任选地，该重组蛋白从培养基中或从细胞中被分离；蛋白的回收和纯化在某些杂质可以被容许的情况下可能是不必要的。
利用上述任意的核酸分子、蛋白片段、载体和/或宿主细胞，任选地包装有例如上述的特定测定所需的试剂，还可制备试剂盒。在这种试剂盒中，蛋白片段或其它试剂可被附着于固体支持物，例如玻璃或塑料珠。
G.利用本发明的整合程序本发明提供了分子建模用于HDM2的模拟体和配体的合理化药物设计(RDD)。如上所述，药物设计范例采用计算机建模程序确定可能的模拟体和配体，它们被期待与蛋白上的位点相互作用。随后在活性和/或结合和/或相互作用方面对可能的模拟体或配体进行筛选。对于HDM2相关的模拟体或配体，筛选方法可选自根据已知方法步骤的HDM2的至少一种生物学活性，例如阻断p53结合，的测定。参见，例如Kussie et al.，Science 274948-953(1996)；Bottger et al.，J.Mol.Biol.269744-756(1997)。
因此，本发明提供的工具和方法可用在鉴别和设计以期望的方式与靶标结合的配体的过程中。这类过程利用反复进行的方法，其中配体被合成、测试和表征。新配体可基于在对起始配体的测试和表征中获得的信息而被设计，接着这些新鉴别的配体自身也可被测试和表征。这一系列的过程可根据获得具有期望的结合性质的配体的需要而进行多次。
以下步骤作为全部过程的实例1.选择靶的生物活性(例如，结合p53)。
2.鉴别似乎以某种方式与所选生物活性有关的配体(例如，配体可能为已知活性的抑制剂)。配体的活性可以通过体内和/或体外方法检测。
本发明的配体可为但不限于选自脂类、核酸、化合物、蛋白、元素、抗体、糖、同位素、碳水化合物、成像剂、脂蛋白、糖蛋白、酶、可检测探针以及抗体或其片段或其任何组合中的至少一种，其如同标记抗体一样被可检测地标记。这些标记物包括，但不限于，酶标记物、放射性同位素或放射性化合物或元素、荧光化合物或金属、化学发光化合物和生物发光化合物。或者，任何其它已知的诊断或治疗试剂可用在本发明的方法中。然后，对适合的化合物检测其与靶有关的活性。
HDM2和配体之间的复合物可以通过共结晶或更一般地可以通过小分子配体分散至晶体中而制成。测量复合物晶体的X-射线晶体衍射数据并计算差别电子密度图。这一方法提供结合配体在靶分子上的精确位置。采用测量衍射振幅和从坐标计算的这些反射的相位计算傅立叶差值。
3.采用本发明的方法，X-射线晶体学被用于创建电子密度图和/或配体与靶分子相互作用的分子模型。
靶坐标输入以上讨论的计算机程序引起对大分子最可能结构的计算。通过另外的采用这类程序的计算，这些结构被组合和改进，以确定靶的可能的或实际的三维结构，包括靶的可能的或实际的活性或结合位点。本发明也提供了有益于配体或模拟体的合理化药物设计的这种分子建模(以及相关的)程序。
4.在步骤3获得的电子密度图和/或分子模型与不含配体的靶的电子密度图和/或分子模型比较，观察/计算的差值用于明确地定位配体在靶或亚基上的结合。
5.诸如计算化学和计算机建模的建模工具用于调整或修饰配体的结构，以致于其可与靶产生附加的或不同的相互作用。
配体设计使用计算不同的分子是如何与靶的不同位点相互作用的计算机建模程序。该程序确定可能的配体或配体的模拟体。
配体设计使用计算不同的分子是如何与靶、亚基或其片段的不同位点相互作用的计算机建模程序。因此，该程序确定可能的配体或配体模拟体。
6.由步骤5新设计的配体可采用合适的体内或体外试验测试其生物活性，包括以上所讨论的高通量筛选方法。
接着对可能的配体或模拟体筛选与HMD2或至少其片段有关的活性。这类筛选方法选自对天然靶的至少一种生物活性的测定。
采用本发明方法得到的配体或模拟体可用于治疗、筛选或预防动物疾病，例如哺乳动物(包括人)和鸟类疾病。
7.当然，如果需要，以上的每一步骤可由本领域技术人员进行修改，以便出于特定目的而改进该过程。另外，可在该过程的任何步骤或阶段中就HMD2、HMD2/配体复合物、HMD2结构上的靶基序以及HMD2亚基/配体复合物收集另外的X-射线数据。这种另外的衍射数据可用于重建电子密度图和分子模型，而其可进一步协助设计和选择具有期望的结合特征的配体。
应理解本发明旨在包括立体异构体以及光学异构体，例如对映异构体混合物以及单个对映异构体和非对映异构体，其作为本系列的所选化合物、配体或模拟体结构不对称性的结果而出现。
通过这里的方法公开或发现的一些化合物或试剂可包含一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体和其它的立体异构形式。本发明也意欲包含所有这些可能的形式以及它们的外消旋体和解离形式及其混合物。当这里公开或发现的化合物包含烯双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，其指包括E和Z型几何异构体。所有的互变异构体也包含在本发明中。
如这里所用的，术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通称，这些异构体的不同之处仅在于它们的原子在空间的方向。它包括对映异构体和具有多个手性中心而彼此不为镜像的化合物的异构体(非对映异构体)。
如这里所用的，术语“手性中心”指连接四个不同基团的碳原子。
如这里所用的，术语“对映异构体”或“对映异构的”指与其镜像不能重叠的分子，因此为旋光的，其中对映异构体在一个方向旋转偏振光的平面，而其镜像在相对的方向旋转偏振光的平面。
如这里所用的，术语“外消旋的”指等份的对映异构体的混合物，其为旋光的。
如这里所用的，术语“resolution(解离)”指分离或浓缩或去除分子的两个对映异构体中的一个。在本申请的上下文中，术语“resolution(分辨率)”也指通过衍射实验可解析的细节的量。或在其它术语中，由于蛋白质晶体衍射图的固有无序性在某个衍射角θmax逐渐减弱，倒易点阵相应的距离dmin由Bragg’s定律确定。
dmin=λ2sinθmax]]>在蛋白质晶体学实践中，经常根据dmin引用蛋白电子密度的标称分辨度，dmin是最小点阵间距，其数据包括在图的计算中。
本发明的化合物也在有效地抑制p53和MDMX间的相互作用方面有作用。MDMX，已知也称作MDM4，为涉及细胞周期调节的细胞蛋白质。例如，参见Riemenschneider et al.，Cancer Res.59(24)6091-6096(1999)。
无需进一步说明，相信本领域普通技术人员能够利用上述说明和以下说明性实施例制备和利用本发明的化合物并实践权利要求书中的方法。因此，以下可行实施例具体地指出本发明的优选实施方案，但决不应理解为对本公开其它部分的限制。
实施例1GST HDM2融合蛋白构建和表达以如下方式克隆并表达编码HDM2的残基17-125的cDNA使用含有部分人MDM2序列的ATCC项目号384988作为模板以及以下的引物进行PCR正向5’-CTCTCTCGGATCCCAGATTCCAGCTTCGGAACAAGAG反向5’-TATATATCTCGAGTCAGTTCTCACTCACAGATGTACCTGAG。
然后，PCR产物用BamHI和XhoI消化(引物中的序列识别位点加有下划线)，凝胶纯化，与也用BamHI和XhoI消化的pGEX4t-3连接。纯化的质粒转化进大肠杆菌菌株BL21中。蛋白质在37℃下在含有800ml LB(Laura Bertani培养基)+100μg/ml氨苄青霉素以及补加0.2％甘油的2L摇瓶中产生。简言之，培养基以16ml过夜培养物接种并且当在600的吸收值达到0.6-0.8OD时，以1mM PTG诱导。诱导之后5小时收集细胞。
对于HDM2 23-114，所用引物如下5’-CGACGATTGGATCCGAACAAAGACCCTG3’-GGCTACTACTCCGAGTCATTCCTGCTGATTGACTAC对于HDM2 17-111，所用引物如下5’-CTCTCTCGGATCCCAGATTCAGCTTCCGGAACAAGAG3’-TTCAGCAGCTCGAGTCAATTGACTACTACCAAGTTC以上述方式克隆和表达PCR片段，仅稍有不同。大肠杆菌菌株BL21 RIL用于表达。细胞在37℃生长直到A600为0.2，然后转移至室温并且在A600为0.6-0.8时以0.1mM IPTG诱导。诱导之后5小时收集细胞，离心，在PBS中重悬浮，达到10ml/g细胞paste。
蛋白质生成细胞在Avestin微流体化仪中溶解，离心，并且上清液结合于谷胱甘肽琼脂糖凝胶4B树脂(Pharmacia)上。用PBS洗涤树脂，并且通过加入2μg/ml凝血酶(Enzyme Research Labs)，目的HDM2构建体被从GST-树脂上切除。切除的HDM2被加载到Sepharose SP FastFlow树脂(Pharmacia)上，用20mM HEPES pH.7.5，150mM NaCl洗脱。加入谷胱甘肽至5mM，蛋白质储存在-70℃。得到的蛋白质在氨基酸17(丝氨酸)之前有N末端甘氨酸。
用于结晶学的蛋白质的制备通过透析，HDM2 17-111与目的化合物在0.7mg/ml浓度络合，缓冲液达到20mM HEPES pH.7.4、100mM NaCl、5mM DTT，经0.22μm滤膜过滤，并浓缩至10mg/ml。
实施例2结晶和数据收集在典型的结晶实验中，1-2μl与化合物络合并浓缩至大约10mg/ml的HDM2蛋白质以1∶1的比例与适当的溶液(1.8-2.4M(NH4)2SO4，100mM缓冲剂pH.6.5-9.0，2％PEG 400，100mMNaSCN)混合，并置于盖玻片上。盖玻片翻转并密封在含有500-1000μl的适当溶液的容器之上，在4℃孵育。晶体通常在过夜后出现并准备在此后3-7天收集。晶体用尼龙环收集，在低温溶液(2.2M(NH4)2SO4，100mM bis-tris-丙烷pH.7.5，2％PEG 400，100mM NaSCN，15％甘油)放置小于30秒并且通过浸入液氮或液体丙烷中冷冻。在Bruker AXSM06XCE旋转阳极和SMART 6000CCD检测器上，于120K收集数据。衍射数据用Proteum suite(Bruker AXS)处理。
实施例3测定方法肽结合测定采用结合MDM2残基17-125的p53肽类似物测定对MDM2与p53的结合的抑制。该复合物的已发表的晶体结构(Kussie，P.H.，et al.，Science 274948-953(1996))证实该片段含有p53结合位点，并且我们已经解析了p53肽类似物MPRFMDYWEGLN的X-射线结构，其被描述为MDM2 p53相互作用的肽抑制剂(B_ttger，A.，et al.，J Mol Biol269744-756(1997))。该测定采用N末端荧光素RFMDYWEGL肽(Fl9聚体)。化合物与30nM荧光素肽Fl9聚体和120nM HDM2 17-125在50mM HEPES pH.7.5，150mM NaCl，3mM辛基葡糖苷中孵育15分钟。荧光素标记物的极化作用通过485nm处的激发和530nm处的发射测量。极化作用以无化合物的对照的百分数表示，使用无MDM2和Fl9聚体作为背景。
实施例4HDM2原子坐标表1(化合物1)表1以标准pdb-格式描述结合了化合物1(338437)((4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸和结合水的HDM2的三维原子坐标。相关的晶体学数据包含在表1中的REMARK部分。出现在不对称单元中的通过非晶体对称性建立关系的两分子HDM2，通过CHAINID鉴别出，以A表示第一个分子，B表示第二个分子。化合物(化合物1)在残基名称DCB下出现。分享相同CHAINID的化合物1和HDM2分子形成一个复合体。
实施例5HDM2原子坐标表2(化合物2)如以上实施例2中所描述的，化合物2[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸(876273)和HDM2蛋白质共结晶。表2描述与化合物2(876273)([8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸)结合的HDM2的三维原子坐标。相关的晶体学数据包含在表2的REMARK部分。如上所述收集数据。在用于获得三方晶体形式的相同结晶条件下，可观察到不同晶体形式。
实施例6HDM2原子坐标表3表3描述与化合物2(化合物876273[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸)共结晶的HDM2的三维原子坐标以四方空间群和与化合物1(化合物338437((4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸)结合的HDM2的结构对准。相关的晶体学数据包含在表3的REMARK部分中。数据收集如上所述。
pdb-格式在网络多个站点有描述。取决于结晶应用程序，可能发现该格式的微小修正。在CCP4上的该链接www.ccp4.ac.uk/html/pdbformat.html可提供良好的初级读物。更深入的描述在RCSB主页中可看到。
实施例7相位调整模型建立以及精化使用发表的HDM2-结构作为CNX中的查询模型(Brunger，A.T.，et al.，P.D..Acta Cryst D54905-921(1998)；Accelrys Inc.)通过分子置换得到相位。根据标准方法使用CNX和O(Jones，T.A.，et al.，Acta CrystA47110-119(1991))进行结构精化和模型建立的交互循环。
实施例8HDM2的结构特征图1.与化合物1(化合物338437((4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸)结合的HDM2的Ribbon代表图。
图2.化合物1(化合物338437((4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂-4-基]-乙酸)匹配进以分子表面表示的HDM2的活性位点。
尽管参考以上实例已对本发明进行了详尽描述，但应理解可在不偏离本发明精神的前提下作出各种修改。所有引用的专利、专利请求和出版物以及在本申请中引用的其它文件，均以其全部内容并入本文作为参考。
表1化合物338437((4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸REMARK coordinates from restrained individual B-factor refinementREMARK refinement resolution500.0-2.6AREMARK starting r＝0.2398 free_r＝0.2763REMARK finalr＝0.2390 free_r＝0.2765REMARK B rmsd for bonded mainchain atoms＝1.358 target＝1.5REMARK B rmsd for bonded sidechain atoms＝1.887 target＝2.0REMARK B rmsd for angle mainchain atoms＝2.371 target＝2.0REMARK B rmsd for angle sidechain atoms＝2.965 target＝2.5REMARK rweight＝0.1000(with wa＝2.71183)REMARK target＝mlf steps＝30REMARK sg＝P3(2)21 a＝98.486 b＝98.486 c＝74.038 alpha＝90 beta＝90gamma＝120REMARK parameter file 1MSI_CNX_TOPPARprotein_rep.paramREMARK parameter file 2dcb.parREMARK parameter file 3MS_CNX_TOPPARwater_rep.paramREMARK molecular structure filecycle8.psfREMARK input coordinatesminimize.pdbREMARK reflection file＝../M338437_P3221.cvREMARK ncs＝noneREMARK B-correction resolution6.0-2.6REMARK initial B-factor correction applied to fobsREMARKB11＝5.509 B22＝5.509 B33＝-11.019REMARKB12＝0.263 B13＝0.000 B23＝0.000REMARK B-factor correction applied to coordinate array B0.036REMARK bulk solvent(Mask)density level＝0.372649 e/A^3，B-factor＝25.2844 A^2REMARK reflections with |Fobs|/sigma_F＜0.0 rejectedREMARK reflections with |Fobs|＞10000*rms(Fobs) rejectedREMARK theoretical total number of refl.in resol.range13090(100.0％)REMARK number of unobserved reflections(no entry or|F|＝0)176(1.3％)
REMARK number of reflections rejected0(0.0％)REMARK total number of reflections used12914(98.7％)REMARK number of reflections in working set11964(91.4％)REMARK number of reflections in test set950(7.3％)CRYST1 98.486 98.486 74.038 90.00 90.00 120.00 P 32 2 1REMARK FLENAME＝″bindividual.pdb″REMARK Written by CNX VERSION2000.12ATOM1 CGLY A 16 47.235 17.293 23.953 1.00 68.07ACATOM2 OGLY A 16 48.284 16.646 23.907 1.00 68.13AOATOM3 NGLY A 16 44.698 17.056 23.726 1.00 66.75ANATOM4 CA GLY A 16 46.042 16.904 23.083 1.00 67.77ACATOM5 NSER A 17 47.083 18.352 24.744 1.00 67.81ANATOM6 CA SER A 17 48.154 18.831 25.618 1.00 66.82ACATOM7 CB SER A 17 48.407 17.831 26.743 1.00 67.50ACATOM8 OG SER A 17 47.247 17.658 27.540 1.00 67.94AOATOM9 CSER A 17 49.456 19.118 24.864 1.00 65.58ACATOM10 O SER A 17 49.699 20.265 24.476 1.00 66.26AOATOM11 N GLN A 18 50.304 18.108 24.657 1.00 63.21ANATOM12 CA GLN A 18 51.543 18.367 23.921 1.00 60.51ACATOM13 CB GLN A 18 52.778 17.995 24.735 1.00 60.31ACATOM14 CG GLN A 18 53.833 19.070 24.574 1.00 59.93ACATOM15 CD GLN A 18 53.200 20.457 24.506 1.00 59.70ACATOM16 OE1 GLN A 18 52.584 20.919 25.464 1.00 59.78AOATOM17 NE2 GLN A 18 53.333 21.112 23.362 1.00 59.29ANATOM18 C GLN A 18 51.619 17.752 22.529 1.00 58.18ACATOM19 O GLN A 18 52.569 17.049 22.158 1.00 57.08AOATOM20 N ILE A 19 50.573 18.064 21.776 1.00 54.61ANATOM21 CA ILE A 19 50.380 17.673 20.399 1.00 49.59ACATOM22 CB ILE A 19 49.130 16.771 20.256 1.00 47.27ACATOM23 CG2 ILE A 19 48.730 16.643 18.802 1.00 46.21ACATOM24 CG1 ILE A 19 49.407 15.403 20.880 1.00 44.27ACATOM25 CD1 ILE A 19 50.565 14.675 20.263 1.00 40.62AC
ATOM26 CILE A 19 50.112 19.056 19.806 1.00 48.49ACATOM27 OILE A 19 49.344 19.838 20.374 1.00 46.95AOATOM28 NPRO A 20 50.765 19.396 18.686 1.00 47.71ANATOM29 CD PRO A 20 51.681 18.610 17.840 1.00 46.47ACATOM30 CA PRO A 20 50.521 20.721 18.107 1.00 46.58ACATOM31 CB PRO A 20 51.072 20.574 16.695 1.00 46.92ACATOM32 CG PRO A 20 52.256 19.667 16.919 1.00 46.74ACATOM33 CPRO A 20 49.041 21.112 18.134 1.00 45.69ACATOM34 OPRO A 20 48.181 20.376 17.636 1.00 45.19AOATOM35 NALA A 21 48.751 22.264 18.738 1.00 43.36ANATOM36 CA ALA A 21 47.379 22.755 18.832 1.00 40.68ACATOM37 CB ALA A 21 47.371 24.193 19.350 1.00 39.15ACATOM38 CALA A 21 46.710 22.676 17.460 1.00 39.20ACATOM39 OALA A 21 45.518 22.379 17.351 1.00 38.64AOATOM40 NSER A 22 47.490 22.937 16.414 1.00 37.13ANATOM41 CA SER A 22 46.996 22.881 15.042 1.00 34.91ACATOM42 CB SER A 22 48.140 23.167 14.077 1.00 36.91ACATOM43 OG SER A 22 49.177 22.202 14.208 1.00 39.98AOATOM44 CSER A 22 46.428 21.494 14.755 1.00 32.16ACATOM45 OSER A 22 45.349 21.356 14.179 1.00 32.41AOATOM46 NGLU A 23 47.179 20.474 15.159 1.00 28.39ANATOM47 CA GLU A 23 46.785 19.084 14.981 1.00 25.53ACATOM48 CB GLU A 23 47.986 18.167 15.280 1.00 24.74ACATOM49 CG GLU A 23 47.650 16.698 15.507 1.00 22.09ACATOM50 CD GLU A 23 48.881 15.805 15.524 1.00 21.23ACATOM51 OE1 GLU A 23 49.956 16.270 15.952 1.00 22.29AO_ATOM52 OE2 GLU A 23 48.775 14.631 15.120 1.00 19.31AOATOM53 CGLU A 23 45.597 18.733 15.879 1.00 23.76ACATOM54 OGLU A 23 44.756 17.928 15.501 1.00 21.78AO
ATOM55 NGLN A 24 45.524 19.345 17.059 1.00 22.33 ANATOM56 CA GLN A 24 44.423 19.086 17.985 1.00 21.86 ACATOM57 CB GLN A 24 44.628 19.838 19.294 1.00 22.56 ACATOM58 CG GLN A 24 45.721 19.267 20.157 1.00 26.35 ACATOM59 CD GLN A 24 45.896 20.017 21.458 1.00 27.27 ACATOM60 OE1 GLN A 24 44.964 20.131 22.262 1.00 27.74 AOATOM61 NE2 GLN A 24 47.101 20.533 21.676 1.00 29.00 ANATOM62 CGLN A 24 43.063 19.464 17.423 1.00 21.99 ACATOM63 OGLN A 24 42.047 18.871 17.786 1.00 21.50 AOATOM64 NGLU A 25 43.045 20.456 16.542 1.00 22.95 ANATOM65 CAGLU A 25 41.800 20.921 15.939 1.00 24.26 ACATOM66 CBGLU A 25 41.874 22.432 15.665 1.00 25.71 ACATOM67 CGGLU A 25 42.226 23.265 16.884 1.00 27.74 ACATOM68 CDGLU A 25 41.218 23.107 18.006 1.00 30.63 ACATOM69 OE1 GLU A 25 41.640 23.112 19.187 1.00 32.01 AOATOM70 OE2 GLU A 25 40.005 22.987 17.705 1.00 30.20 AOATOM71 C GLU A 25 41.479 20.179 14.644 1.00 23.62 ACATOM72 O GLU A 25 40.472 20.461 13.995 1.00 24.16 AOATOM73 N THR A 26 42.337 19.237 14.267 1.00 22.53 ANATOM74 CATHR A 26 42.123 18.462 13.052 1.00 21.97 ACATOM75 CBTHR A 26 43.138 17.299 12.955 1.00 23.07 ACATOM76 OG1 THR A 26 44.472 17.828 12.972 1.00 22.96 AOATOM77 CG2 THR A 26 42.920 16.499 11.675 1.00 21.12 ACATOM78 C THR A 26 40.705 17.894 13.031 1.00 21.66 ACATOM79 O THR A 26 40.281 17.217 13.962 1.00 19.94 AOATOM80 N LEU A 27 39.974 18.187 11.963 1.00 23.11 ANATOM81 CALEU A 27 38.602 17.713 11.805 1.00 25.25 ACATOM82 CBLEU A 27 37.888 18.593 10.775 1.00 26.19 ACATOM83 CGLEU A 27 36.362 18.646 10.828 1.00 28.80 AC
ATOM84 CD1 LEU A 27 35.918 19.212 12.183 1.00 26.94 ACATOM85 CD2 LEU A 27 35.840 19.512 9.677 1.00 28.47 ACATOM86 C LEU A 27 38.620 16.240 11.350 1.00 24.95 ACATOM87 O LEU A 27 39.275 15.901 10.359 1.00 26.23 AOATOM88 N VAL A 28 37.898 15.373 12.064 1.00 22.99 ANATOM89 CAVAL A 28 37.882 13.938 11.749 1.00 20.72 ACATOM90 CBVAL A 28 38.810 13.143 12.719 1.00 18.95 ACATOM91 CG1 VAL A 28 40.213 13.729 12.734 1.00 17.23 ACATOM92 CG2 VAL A 28 38.230 13.164 14.118 1.00 16.75 ACATOM93 C VAL A 28 36.500 13.284 11.833 1.00 21.21 ACATOM94 O VAL A 28 35.593 13.805 12.486 1.00 19.81 AOATOM95 N ARG A 29 36.365 12.131 11.174 1.00 22.25 ANATOM96 CAARG A 29 35.126 11.340 11.159 1.00 23.75 ACATOM97 CBARG A 29 34.559 11.229 9.742 1.00 25.97 ACATOM98 CGARG A 29 33.678 12.388 9.308 1.00 32.69 ACATOM99 CDARG A 29 33.206 12.199 7.866 1.00 38.68 ACATOM 100 NEARG A 29 32.256 13.231 7.455 1.00 45.71 ANATOM 101 CZARG A 29 31.002 13.322 7.901 1.00 50.53 ACATOM 102 NH1 ARG A 29 30.534 12.439 8.777 1.00 52.47 ANATOM 103 NH2 ARG A 29 30.208 14.299 7.472 1.00 52.60 ANATOM 104 C ARG A 29 35.402 9.93111.680 1.00 22.61 ACATOM 105 O ARG A 29 35.891 9.07610.944 1.00 23.74 AOATOM 106 N PRO A 30 35.094 9.66912.959 1.00 20.77 ANATOM 107 CDPRO A 30 34.654 10.607 14.006 1.00 19.85 ACATOM 108 CAPRO A 30 35.334 8.34013.523 1.00 19.49 ACATOM 109 CBPRO A 30 34.798 8.47114.951 1.00 18.27 ACATOM 110 CGPR0 A 30 35.081 9.89515.276 1.00 18.94 ACATOM 111 C PRO A 30 34.655 7.20612.757 1.00 19.01 ACATOM 112 O PRO A 30 33.552 7.367 12.236 1.00 18.19 AO
ATOM113 NLYS A 31 35.332 6.063 12.689 1.00 19.05 ANATOM114 CA LYS A 31 34.790 4.880 12.033 1.00 19.18 ACATOM115 CB LYS A 31 35.919 3.891 11.703 1.00 18.74 ACATOM116 CG LYS A 31 36.881 4.392 10.630 1.00 18.49 ACATOM117 CD LYS A 31 38.048 3.442 10.409 1.00 16.87 ACATOM118 CE LYS A 31 39.007 3.982 9.359 1.00 16.16 ACATOM119 NZ LYS A 31 40.238 3.161 9.254 1.00 17.03 ANATOM120 CLYS A 31 33.777 4.260 13.009 1.00 19.76 ACATOM121 OLYS A 31 33.862 4.465 14.221 1.00 19.24 AOATOM122 NPRO A 32 32.816 3.480 12.492 1.00 20.78 ANATOM123 CD PRO A 32 32.772 2.971 11.106 1.00 20.08 ACATOM124 CA PRO A 32 31.778 2.840 13.311 1.00 20.65 ACATOM125 CB PRO A 32 31.376 1.640 12.465 1.00 18.59 ACATOM126 CG PRO A 32 31.460 2.197 11.079 1.00 19.84 ACATOM127 CPRO A 32 32.108 2.460 14.761 1.00 21.61 ACATOM128 OPRO A 32 31.412 2.877 15.695 1.00 20.03 AOATOM129 NLEU A 33 33.164 1.679 14.955 1.00 22.55 ANATOM130 CA LEU A 33 33.522 1.237 16.296 1.00 23.06 ACATOM131 CB LEU A 33 34.677 0.236 16.223 1.00 23.79 ACATOM132 CG LEU A 33 34.537 -0.992 17.135 1.00 24.29 ACATOM133 CD1 LEU A 33 33.136 -1.597 17.020 1.00 22.52 ACATOM134 CD2 LEU A 33 35.597 -2.015 16.747 1.00 23.61 ACATOM135 CLEU A 33 33.850 2.370 17.260 1.00 23.64 ACATOM136 OLEU A 33 33.348 2.385 18.382 1.00 25.22 AOATOM137 NLEU A 34 34.684 3.319 16.838 1.00 23.73 ANATOM138 CA LEU A 34 35.033 4.445 17.707 1.00 23.80 ACATOM139 CB LEU A 34 36.173 5.281 17.108 1.00 22.45 ACATOM140 CG LEU A 34 36.459 6.603 17.842 1.00 21.72 ACATOM141 CD1 LEU A 34 36.722 6.324 19.310 1.00 20.49 AC
ATOM142 CD2 LEU A 34 37.647 7.324 17.209 1.00 20.12 ACATOM143 C LEU A 34 33.829 5.351 17.949 1.00 24.92 ACATOM144 O LEU A 34 33.641 5.867 19.058 1.00 25.03 AOATOM145 N LEU A 35 33.019 5.549 16.911 1.00 24.02 ANATOM146 CALEU A 35 31.841 6.394 17.027 1.00 24.15 ACATOM147 CBLEU A 35 31.113 6.470 15.690 1.00 21.76 ACATOM148 CGLEU A 35 30.415 7.787 15.341 1.00 20.69 ACATOM149 CD1 LEU A 35 29.176 7.489 14.522 1.00 17.66 ACATOM150 CD2 LEU A 35 30.026 8.526 16.589 1.00 20.82 ACATOM151 C LEU A 35 30.889 5.849 18.101 1.00 26.94 ACATOM152 O LEU A 35 30.302 6.617 18.870 1.00 27.88 AOATOM153 N LYS A 36 30.735 4.527 18.152 1.00 27.77 ANATOM154 CALYS A 36 29.859 3.913 19.140 1.00 28.78 ACATOM155 CBLYS A 36 29.778 2.398 18.939 1.00 31.12 ACATOM156 CGLYS A 36 29.062 1.687 20.081 1.00 35.08 ACATOM157 CDLYS A 36 29.472 0.220 20.223 1.00 38.33 ACATOM158 CELYS A 36 28.711 -0.681 19.268 1.00 41.52 ACATOM159 NZLYS A 36 29.044 -2.120 19.487 1.00 43.62 ANATOM160 C LYS A 36 30.397 4.200 20.530 1.00 28.98 ACATOM161 O LYS A 36 29.632 4.463 21.459 1.00 29.52 AOATOM162 N LEU A 37 31.719 4.137 20.664 1.00 28.82 ANATOM163 CALEU A 37 32.396 4.395 21.936 1.00 28.09 ACATOM164 CBLEU A 37 33.908 4.244 21.751 1.00 28.11 ACATOM165 CGLEU A 37 34.888 4.330 22.929 1.00 27.55 ACATOM166 CD1 LEU A 37 34.655 5.592 23.736 1.00 27.78 ACATOM167 CD2 LEU A 37 34.730 3.109 23.788 1.00 27.77 ACATOM168 C LEU A 37 32.079 5.814 22.402 1.00 28.36 ACATOM169 O LEU A 37 31.730 6.034 23.559 1.00 27.57 AOATOM170 N LEU A 38 32.209 6.772 21.486 1.00 28.83 AN
ATOM 171 CA LEU A 38 31.951 8.175 21.785 1.00 27.42 ACATOM 172 CB LEU A 38 32.324 9.045 20.581 1.00 25.41 ACATOM 173 CG LEU A 38 33.787 8.973 20.141 1.00 25.18 ACATOM 174 CD1 LEU A 38 34.015 9.980 19.042 1.00 24.55 ACATOM 175 CD2 LEU A 38 34.715 9.251 21.315 1.00 25.40 ACATOM 176 C LEU A 38 30.504 8.449 22.186 1.00 27.27 ACATOM 177 O LEU A 38 30.239 8.989 23.259 1.00 27.56 AOATOM 178 N LYS A 39 29.562 8.083 21.327 1.00 26.08 ANATOM 179 CA LYS A 39 28.163 8.325 21.638 1.00 24.78 ACATOM 180 CB LYS A 39 27.294 7.885 20.461 1.00 23.77 ACATOM 181 CG LYS A 39 27.593 8.696 19.215 1.00 25.97 ACATOM 182 CD LYS A 39 26.657 8.409 18.051 1.00 26.72 ACATOM 183 CE LYS A 39 26.943 9.401 16.916 1.00 29.24 ACATOM 184 NZ LYS A 39 26.169 9.183 15.657 1.00 31.08 ANATOM 185 C LYS A 39 27.708 7.655 22.940 1.00 23.69 ACATOM 186 O LYS A 39 26.812 8.156 23.623 1.00 24.40 AOATOM 187 N SER A 40 28.338 6.545 23.305 1.00 21.60 ANATOM 188 CA SER A 40 27.946 5.850 24.522 1.00 18.78 ACATOM 189 CB SER A 40 28.602 4.465 24.593 1.00 16.27 ACATOM 190 OG SER A 40 29.947 4.538 25.020 1.00 13.26 AOATOM 191 C SER A 40 28.299 6.663 25.766 1.00 18.97 ACATOM 192 O SER A 40 27.808 6.376 26.854 1.00 18.43 AOATOM 193 N VAL A 41 29.157 7.667 25.616 1.00 18.55 ANATOM 194 CA VAL A 41 29.515 8.496 26.758 1.00 19.39 ACATOM 195 CB VAL A 41 31.057 8.645 26.940 1.00 20.54 ACATOM 196 CG1 VAL A 41 31.630 7.402 27.607 1.00 18.57 ACATOM 197 CG2 VAL A 41 31.733 8.891 25.600 1.00 21.46 ACATOM 198 C VAL A 41 28.887 9.881 26.662 1.00 20.20 ACATOM 199 O VAL A 41 29.218 10.771 27.444 1.00 19.90 AO
ATOM200 NGLY A 42 27.975 10.062 25.707 1.00 20.98 ANATOM201 CA GLY A 42 27.306 11.345 25.571 1.00 21.00 ACATOM202 CGLY A 42 27.542 12.155 24.309 1.00 22.06 ACATOM203 OGLY A 42 26.809 13.107 24.060 1.00 23.06 AOATOM204 NALA A 43 28.557 11.807 23.522 1.00 23.02 ANATOM205 CA ALA A 43 28.841 12.530 22.280 1.00 23.42 ACATOM206 CB ALA A 43 30.075 11.940 21.593 1.00 20.28 ACATOM207 CALA A 43 27.632 12.427 21.354 1.00 23.40 ACATOM208 OALA A 43 26.816 11.517 21.495 1.00 21.98 AOATOM209 NGLN A 44 27.505 13.352 20.407 1.00 25.42 ANATOM210 CA GLN A 44 26.369 13.279 19.502 1.00 27.06 ACATOM211 CB GLN A 44 25.130 13.872 20.165 1.00 27.82 ACATOM212 CG GLN A 44 25.315 15.232 20.763 1.00 28.96 ACATOM213 CD GLN A 44 24.576 15.357 22.085 1.00 32.56 ACATOM214 OE1 GLN A 44 24.357 16.462 22.585 1.00 34.47 AOATOM215 NE2 GLN A 44 24.200 14.215 22.669 1.00 31.28 ANATOM216 CGLN A 44 26.520 13.854 18.106 1.00 26.84 ACATOM217 OGLN A 44 25.532 14.268 17.500 1.00 26.83 AOATOM218 NLYS A 45 27.745 13.881 17.592 1.00 25.93 ANATOM219 CA LYS A 45 27.980 14.363 16.230 1.00 25.65 ACATOM220 CB LYS A 45 28.960 15.544 16.198 1.00 25.47 ACATOM221 CG LYS A 45 28.546 16.767 16.992 1.00 24.64 ACATOM222 CD LYS A 45 29.614 17.860 16.948 1.00 21.21 ACATOM223 CE LYS A 45 30.907 17.410 17.615 1.00 19.16 ACATOM224 NZ LYS A 45 31.849 18.543 17.785 1.00 16.01 ANATOM225 CLYS A 45 28.627 13.199 15.508 1.00 24.50 ACATOM226 OLYS A 45 28.904 12.162 16.112 1.00 24.58 A0ATOM227 NASP A 46 28.861 13.359 14.219 1.00 22.87 ANATOM228 CA ASP A 46 29.539 12.314 13.483 1.00 23.75 AC
ATOM229 CB ASP A 46 28.765 11.931 12.219 1.00 26.21 ACATOM230 CG ASP A 46 27.451 11.222 12.525 1.00 28.44 ACATOM231 OD1 ASP A 46 27.379 10.480 13.530 1.00 28.33 AOATOM232 OD2 ASP A 46 26.489 11.396 11.746 1.00 30.59 AOATOM233 CASP A 46 30.913 12.872 13.125 1.00 23.42 ACATOM234 OASP A 46 31.820 12.134 12.759 1.00 24.56 AOATOM235 NTHR A 47 31.062 14.188 13.245 1.00 22.36 ANATOM236 CA THR A 47 32.326 14.847 12.939 1.00 20.77 ACATOM237 CB THR A 47 32.151 15.896 11.831 1.00 21.07 ACATOM238 OG1 THR A 47 31.573 15.276 10.676 1.00 22.41 AOATOM239 CG2 THR A 47 33.496 16.498 11.458 1.00 19.56 ACATOM240 CTHR A 47 32.859 15.536 14.187 1.00 19.61 ACATOM241 OTHR A 47 32.114 16.213 14.893 1.00 19.20 AOATOM242 NTYR A 48 34.147 15.364 14.461 1.00 17.90 ANATOM243 CA TYR A 48 34.744 15.966 15.646 1.00 17.29 ACATOM244 CB TYR A 48 34.904 14.924 16.763 1.00 17.51 ACATOM245 CG TYR A 48 33.645 14.195 17.178 1.00 18.47 ACATOM246 CD1 TYR A 48 33.094 13.199 16.376 1.00 17.60 ACATOM247 CE1 TYR A 48 31.926 12.549 16.743 1.00 19.18 ACATOM248 CD2 TYR A 48 32.993 14.518 18.368 1.00 18.07 ACATOM249 CE2 TYR A 48 31.826 13.877 18.746 1.00 18.21 ACATOM250 CZ TYR A 48 31.291 12.893 17.930 1.00 19.97 ACATOM251 OH TYR A 48 30.112 12.264 18.294 1.00 20.10 AOATOM252 CTYR A 48 36.123 16.528 15.356 1.00 17.64 ACATOM253 OTYR A 48 36.650 16.401 14.245 1.00 19.08 AOATOM254 NTHR A 49 36.695 17.172 16.364 1.00 16.11 ANATOM255 CA THR A 49 38.057 17.677 16.267 1.00 16.21 ACATOM256 CB THR A 49 38.219 19.061 16.891 1.00 15.01 ACATOM257 OG1 THR A 49 38.028 18.969 18.309 1.00 14.67 AO
ATOM258 CG2 THR A 49 37.212 20.006 16.316 1.00 14.41 ACATOM259 C THR A 49 38.766 16.672 17.164 1.00 16.33 ACATOM260 O THR A 49 38.142 16.091 18.057 1.00 16.33 AOATOM261 N MET A 50 40.050 16.448 16.937 1.00 16.12 ANATOM262 CAMET A 50 40.770 15.500 17.765 1.00 16.31 ACATOM263 CBMET A 50 42.253 15.515 17.411 1.00 16.08 ACATOM264 CGMET A 50 42.550 14.804 16.100 1.00 15.76 ACATOM265 SDMET A 50 42.007 13.088 16.174 1.00 15.40 ASATOM266 CEMET A 50 43.383 12.364 17.108 1.00 12.28 ACATOM267 C MET A 50 40.570 15.820 19.236 1.00 17.20 ACATOM268 O MET A 50 40.300 14.931 20.034 1.00 18.81 AOATOM269 N LYS A 51 40.679 17.099 19.581 1.00 16.94 ANATOM270 CALYS A 51 40.515 17.551 20.952 1.00 16.59 ACATOM271 CBLYS A 51 40.588 19.083 20.993 1.00 19.46 ACATOM272 CGLYS A 51 40.773 19.662 22.382 1.00 24.41 ACATOM273 CDLYS A 51 41.177 21.132 22.333 1.00 29.49 ACATOM274 CELYS A 51 41.633 21.623 23.711 1.00 30.87 ACATOM275 NZLYS A 51 42.111 23.039 23.693 1.00 32.84 ANATOM276 C LYS A 51 39.195 17.059 21.555 1.00 15.64 ACATOM277 O LYS A 51 39.133 16.677 22.729 1.00 14.01 AOATOM278 N GLU A 52 38.139 17.062 20.750 1.00 15.07 ANATOM279 CAGLU A 52 36.837 16.613 21.234 1.00 15.62 ACATOM280 CBGLU A 52 35.738 17.017 20.254 1.00 16.29 ACATOM291 CGGLU A 52 35.586 18.520 20.127 1.00 18.24 ACATOM282 CDGLU A 52 34.649 18.921 19.018 1.00 19.03 ACATOM283 OE1 GLU A 52 34.764 18.341 17.918 1.00 22.90 AOATOM284 OE2 GLU A 52 33.812 19.821 19.236 1.00 19.46 AOATOM285CGLU A 52 36.808 15.110 21.454 1.00 15.03 ACATOM286OGLU A 52 36.232 14.638 22.435 1.00 16.38 AO
ATOM 287 N VAL A 5337.432 14.361 20.546 1.00 14.02 ANATOM 288 CA VAL A 5337.475 12.908 20.661 1.00 12.12 ACATOM 289 CB VAL A 5338.216 12.274 19.478 1.00 11.38 ACATOM 290 CG1 VAL A 5338.129 10.769 19.566 1.00 10.68 ACATOM 291 CG2 VAL A 5337.612 12.750 18.171 1.00 12.22 ACATOM 292 C VAL A 5338.191 12.540 21.955 1.00 12.50 ACATOM 293 O VAL A 5337.691 11.744 22.761 1.00 12.84 AOATOM 294 N LEU A 5439.362 13.129 22.158 1.00 9.57 ANATOM 295 CA LEU A 5440.109 12.871 23.365 1.00 10.63 ACATOM 296 CB LEU A 5441.365 13.726 23.405 1.00 11.63 ACATOM 297 CG LEU A 5442.520 13.131 22.609 1.00 11.73 ACATOM 298 CD1 LEU A 5443.563 14.192 22.418 1.00 14.32 ACATOM 299 CD2 LEU A 5443.095 11.922 23.344 1.00 12.23 ACATOM 300 C LEU A 5439.260 13.159 24.581 1.00 12.08 ACATOM 301 O LEU A 5439.290 12.398 25.541 1.00 13.29 AOATOM 302 N PHE A 5538.508 14.256 24.545 1.00 13.96 ANATOM 303 CA PHE A 5537.653 14.612 25.675 1.00 14.56 ACATOM 304 CB PHE A 5536.874 15.901 25.391 1.00 15.14 ACATOM 305 CG PHE A 5535.984 16.330 26.530 1.00 12.59 ACATOM 306 CD1 PHE A 5536.478 17.135 27.551 1.00 12.50 ACATOM 307 CD2 PHE A 5534.674 15.870 26.614 1.00 11.59 ACATOM 308 CE1 PHE A 5535.679 17.473 28.643 1.00 12.57 ACATOM 309 CE2 PHE A 5533.869 16.198 27.696 1.00 10.75 ACATOM 310 CZ PHE A 5534.373 17.001 28.714 1.00 12.37 ACATOM 311 C PHE A 5536.654 13.503 25.998 1.00 15.87 ACATOM 312 O PHE A 5536.537 13.073 27.149 1.00 14.84 AOATOM 313 N TYR A 5635.916 13.059 24.985 1.00 15.22 ANATOM 314 CA TYR A 5634.928 12.013 25.201 1.00 16.95 ACATOM 315 CB TYR A 5634.070 11.832 23.952 1.00 14.70 AC
ATOM316 CG TYR A 5633.084 12.953 23.737 1.00 14.95 ACATOM317 CD1 TYR A 5632.015 13.148 24.615 1.00 15.85 ACATOM318 CE1 TYR A 5631.086 14.169 24.406 1.00 17.59 ACATOM319 CD2 TYR A 5633.205 13.810 22.645 1.00 15.37 ACATOM320 CE2 TYR A 5632.290 14.833 22.423 1.00 16.46 ACATOM321 CZ TYR A 5631.231 15.007 23.303 1.00 18.11 ACATOM322 OH TYR A 5630.311 16.001 23.059 1.00 18.28 AOATOM323 CTYR A 5635.598 10.698 25.580 1.00 17.45 ACATOM324 OTYR A 5635.117 9.95826.440 1.00 16.40 AOATOM325 NLEU A 5736.717 10.411 24.931 1.00 18.36 ANATOM326 CA LEU A 5737.449 9.19425.217 1.00 17.30 ACATOM327 CB LEU A 5738.621 9.08124.245 1.00 15.20 ACATOM328 CG LEU A 5738.903 7.70623.644 1.00 16.42 ACATOM329 CD1 LEU A 5737.637 7.03723.166 1.00 16.54 ACATOM330 CD2 LEU A 5739.860 7.88522.499 1.00 18.63 ACATOM331 CLEU A 5737.915 9.33226.675 1.00 17.78 ACATOM332 OLEU A 5738.074 8.35027.398 1.00 17.21 AOATOM333 NGLY A 5838.099 10.576 27.103 1.00 17.15 ANATOM334 CA GLY A 5838.515 10.832 28.464 1.00 16.26 ACATOM335 CGLY A 5837.406 10.511 29.438 1.00 17.52 ACATOM336 OGLY A 5837.656 9.90930.482 1.00 18.49 AOATOM337 NGLN A 5936.179 10.906 29.114 1.00 15.94 ANATOM338 CA GLN A 5935.071 10.617 30.010 1.00 17.18 ACATOM339 CB GLN A 5933.761 11.199 29.481 1.00 17.70 ACATOM340 CG GLN A 5933.713 12.720 29.500 1.00 18.77 ACATOM341 CD GLN A 5934.064 13.281 30.859 1.00 19.30 ACATOM342 OE1 GLN A 5933.435 12.939 31.856 1.00 20.86 AOATOM343 NE2 GLN A 5935.078 14.145 30.909 1.00 18.39 ANATOM344 CGLN A 5934.966 9.11530.109 1.00 17.93 AC
ATOM 345 O GLN A 5934.903 8.552 31.199 1.00 17.50AOATOM 346 N TYR A 6034.984 8.473 28.949 1.00 19.35ANATOM 347 CA TYR A 6034.906 7.023 28.854 1.00 19.97ACATOM 348 CB TYR A 6035.270 6.580 27.450 1.00 18.67ACATOM 349 CG TYR A 6035.061 5.121 27.258 1.00 18.93ACATOM 350 CD1 TYR A 6033.783 4.608 27.114 1.00 19.95ACATOM 351 CE1 TYR A 6033.573 3.256 26.945 1.00 22.90ACATOM 352 CD2 TYR A 6036.139 4.243 27.235 1.00 21.13ACATOM 353 CE2 TYR A 6035.946 2.880 27.068 1.00 22.87ACFOM 354 CZ TYR A 6034.656 2.393 26.920 1.00 24.39ACATOM 355 OH TYR A 6034.439 1.051 26.722 1.00 26.24AOATOM 356 C TYR A 6035.833 6.309 29.837 1.00 20.15ACATOM 357 O TYR A 6035.384 5.527 30.682 1.00 19.42AOATOM 358 N ILE A 6137.130 6.564 29.701 1.00 20.01ANATOM 359 CA ILE A 6138.116 5.949 30.574 1.00 21.24ACATOM 360 CB ILE A 6139.508 6.556 30.346 1.00 19.34ACATOM 361 CG2 ILE A 6140.449 6.169 31.481 1.00 17.74ACATOM 362 CG1 ILE A 6140.050 6.096 28.993 1.00 18.22ACATOM 363 CD1 ILE A 6141.343 6.774 28.602 1.00 17.99ACATOM 364 C ILE A 6137.717 6.175 32.020 1.00 22.76ACATOM 365 O ILE A 6137.731 5.261 32.837 1.00 19.91AOATOM 366 N MET A 6237.342 7.414 32.309 1.00 26.52ANATOM 367 CA MET A 6236.951 7.827 33.645 1.00 28.53ACATOM 368 CB MET A 6236.735 9.338 33.661 1.00 28.55ACATOM 369 CG MET A 6237.153 9.971 34.948 1.00 29.96ACATOM 370 SD MET A 6238.843 9.527 35.301 1.00 32.30ASATOM 371 CE MET A 6239.644 11.112 35.168 1.00 34.41ACATOM 372 C MET A 6235.709 7.120 34.180 1.00 29.87ACATOM 373 O MET A 6235.689 6.691 35.336 1.00 31.34AO
ATOM 374 N THR A 6334.677 6.992 33.350 1.00 30.81ANATOM 375 CA THR A 6333.450 6.342 33.792 1.00 31.38ACATOM 376 CB THR A 6332.265 6.625 32.834 1.00 31.49ACATOM 377 OG1 THR A 6331.505 5.427 32.649 1.00 33.06AOATOM 378 CG2 THR A 6332.747 7.120 31.501 1.00 32.85ACATOM 379 C THR A 6333.588 4.836 34.002 1.00 31.82ACATOM 380 O THR A 6333.045 4.301 34.975 1.00 32.68AOATOM 381 N LYS A 6434.305 4.149 33.115 1.00 31.19ANATOM 382 CA LYS A 6434.491 2.706 33.279 1.00 30.89ACATOM 383 CB LYS A 6434.719 2.032 31.922 1.00 29.02ACATOM 384 CG LYS A 6433.600 2.295 30.931 1.00 29.54ACATOM 385 CD LYS A 6433.657 1.380 29.723 1.00 28.26ACATOM 386 CE LYS A 6433.117 0.005 30.046 1.00 29.17ACATOM 387 NZ LYS A 6432.990 -0.829 28.825 1.00 27.96ANATOM 388 C LYS A 6435.661 2.408 34.221 1.00 31.59ACATOM 389 O LYS A 6435.926 1.256 34.559 1.00 31.45AOATOM 390 N ARG A 6536.345 3.463 34.653 1.00 33.27ANATOM 391 CA ARG A 6537.493 3.352 35.551 1.00 34.34ACATOM 392 CB ARG A 6537.043 2.891 36.935 1.00 37.67ACATOM 393 CG ARG A 6536.016 3.900 37.560 1.00 43.08ACATOM 394 CD ARG A 6535.585 3.283 38.909 1.00 46.77ACATOM 395 NE ARG A 6534.434 4.025 39.407 1.00 51.51ANATOM 396 CZ ARG A 6533.927 3.888 40.628 1.00 53.49ACATOM 397 NH1 ARG A 6534.474 3.032 41.484 1.00 54.10ANATOM 398 NH2 ARG A 6532.872 4.608 40.993 1.00 54.47ANATOM 399 C ARG A 6538.557 2.398 35.021 1.00 33.22ACATOM 400 O ARG A 6539.086 1.576 35.770 1.00 32.38AOATOM 401 N LEU A 6638.863 2.518 33.731 1.00 31.04ANATOM 402 CA LEU A 6639.868 1.687 33.089 1.00 29.81AC
ATOM 403 CB LEU A 6639.821 1.870 31.564 1.00 28.29ACATOM 404 CG LEU A 6638.557 1.471 30.795 1.00 27.60ACATOM 405 CD1 LEU A 6638.809 1.611 29.301 1.00 25.14ACATOM 406 CD2 LEU A 6638.170 0.035 31.121 1.00 26.60ACATOM 407 C LEU A 6641.272 2.020 33.597 1.00 30.22ACATOM 408 O LEU A 6642.251 1.416 33.162 1.00 30.64AOATOM 409 N TYR A 6741.375 2.980 34.514 1.00 30.84ANATOM 410 CA TYR A 6742.677 3.365 35.055 1.00 32.60ACATOM 411 CB TYR A 6742.688 4.846 35.438 1.00 33.43ACATOM 412 CG TYR A 6741.642 5.226 36.463 1.00 36.96ACATOM 413 CD1 TYR A 6741.809 4.922 37.810 1.00 37.60ACATOM 414 CE1 TYR A 6740.833 5.254 38.745 1.00 39.51ACATOM 415 CD2 TYR A 6740.468 5.875 36.077 1.00 38.20ACATOM 416 CE2 TYR A 6739.488 6.211 37.004 1.00 38.78ACATOM 417 CZ TYR A 6739.675 5.898 38.334 1.00 39.55ACATOM 418 OH TYR A 6738.703 6.227 39.254 1.00 42.02AOATOM 419 C TYR A 6743.037 2.534 36.270 1.00 33.52ACATOM 420 O TYR A 6742.167 1.968 36.929 1.00 33.03AOATOM 421 N ASP A 6844.327 2.459 36.567 1.00 35.06ANATOM 422 CA ASP A 6844.765 1.699 37.721 1.00 36.88ACATOM 423 CB ASP A 6846.146 1.100 37.476 1.00 37.88ACATOM 424 CG ASP A 6846.658 0.340 38.674 1.00 38.95ACATOM 425 OD1 ASP A 6845.863 -0.408 39.281 1.00 39.74AOATOM 426 OD2 ASP A 6847.8S0 0.486 39.006 1.00 39.12AOATOM 427 C ASP A 6844.795 2.593 38.952 1.00 38.61ACATOM 428 O ASP A 6845.391 3.671 38.939 1.00 36.17AOATOM 429 N GLU A 6944.138 2.138 40.013 1.00 41.45ANATOM 430 CA GLU A 6944.068 2.889 41.261 1.00 44.18ACATOM 431 CB GLU A 6943.392 2.042 42.345 1.00 47.21AC
ATOM 432 CG GLU A 6941.883 1.953 42.222 1.00 50.20ACATOM 433 CD GLU A 6941.238 3.322 42.249 1.00 52.69ACATOM 434 OE1 GLU A 6941.619 4.132 43.126 1.00 53.29AOATOM 435 OE2 GLU A 6940.352 3.586 41.403 1.00 54.11AOATOM 436 C GLU A 6945.421 3.366 41.774 1.00 44.17ACATOM 437 O GLU A 6945.615 4.553 42.023 1.00 43.71AOATOM 439 N LYS A 7046.349 2.430 41.933 1.00 44.88ANATOM 439 CA LYS A 7047.679 2.733 42.441 1.00 45.87ACATOM 440 CB LYS A 7048.260 1.482 43.113 1.00 47.39ACATOM 441 CG LYS A 7048.001 0.194 42.326 1.00 50.82ACATOM 442 CD LYS A 7048.491 -1.060 43.052 1.00 52.70ACATOM 443 CE LYS A 7048.068 -2.333 42.307 1.00 53.19ACATOM 444 NZ LYS A 7048.468 -3.586 43.022 1.00 53.35ANATOM 445 C LYS A 7048.639 3.255 41.376 1.00 45.61ACATOM 446 O LYS A 7049.687 3.803 41.703 1.00 46.82AOATOM 447 N GLN A 7148.284 3.079 40.107 1.00 45.07ANATOM 448 CA GLN A 7149.123 3.539 38.995 1.00 44.59ACATOM 449 CB GLN A 7149.852 2.352 38.357 1.00 45.81ACATOM 450 CG GLN A 7151.048 2.754 37.525 1.00 48.21ACATOM 451 CD GLN A 7152.085 3.500 38.343 1.00 49.07ACATOM 452 OE1 GLN A 7153.008 4.103 37.795 1.00 49.90AOATOM 453 NE2 GLN A 7151.940 3.458 39.665 1.00 49.28ANATOM 454 C GLN A 7148.199 4.207 37.977 1.00 42.82ACATOM 455 O GLN A 7148.023 3.733 36.851 1.00 41.55AOATOM 456 N GLN A 7247.6Z8 5.327 38.406 1.00 40.92ANATOM 457 CA GLN A 7246.658 6.096 37.639 1.00 38.61ACATOM 458 CB GLN A 7246.144 7.232 38.519 1.00 39.65ACATOM 459 CG GLN A 7245.172 6.741 39.576 1.00 41.28ACATOM 460 CD GLN A 7244.819 7.799 40.590 1.00 41.51AC
ATOM 461 OE1 GLN A 7244.671 8.976 40.253 1.00 42.50AOATOM 462 NE2 GLN A 7244.666 7.385 41.842 1.00 41.01ANATOM 463 CGLN A 7246.948 6.631 36.247 1.00 35.53ACATOM 464 OGLN A 7246.015 6.973 35.532 1.00 34.95AOATOM 465 NHIS A 7348.210 6.712 35.847 1.00 33.43ANATOM 466 CA HIS A 7348.508 7.216 34.512 1.00 31.21ACATOM 467 CB HIS A 7349.841 7.975 34.514 1.00 32.43ACATOM 468 CG HIS A 7351.039 7.111 34.753 1.00 35.52ACATOM 469 CD2 HIS A 7351.615 6.683 35.901 1.00 36.10ACATOM 470 ND1 HIS A 7351.796 6.588 33.725 1.00 36.24ANATOM 471 CE1 HIS A 7352.788 5.876 34.230 1.00 36.90ACATOM 472 NE2 HIS A 7352.701 5.918 35.548 1.00 37.46ANATOM 473 CHIS A 7348.518 6.076 33.487 1.00 29.68ACATOM 474 OHIS A 7348.681 6.297 32.278 1.00 28.72AOATOM 475 NILE A 7448.315 4.859 33.987 1.00 26.57ANATOM 476 CA ILE A 7448.281 3.663 33.152 1.00 25.03ACATOM 477 CB ILE A 7449.167 2.538 33.745 1.00 23.93ACATOM 478 CG2 ILE A 7448.928 1.244 33.010 1.00 23.04ACATOM 479 CG1 ILE A 7450.643 2.933 33.669 1.00 22.73ACATOM 480 CD1 ILE A 7451.140 3.210 32.279 1.00 21.40ACATOM 481 CILE A 7446.856 3.135 33.017 1.00 24.39ACATOM 482 OILE A 7446.199 2.833 34.010 1.00 25.39AOATOM 483 NVAL A 7546.387 3.025 31.782 1.00 23.12ANATOM 484 CA VAL A 7545.048 2.527 31.506 1.00 22.39ACATOM 485 CB VAL A 7544.413 3.306 30.319 1.00 21.87ACATOM 486 CG1 VAL A 7543.016 2.784 30.024 1.00 19.40ACATOM 487 CG2 VAL A 7544.376 4.777 30.629 1.00 21.46ACATOM 488 CVAL A 7545.121 1.044 31.120 1.00 23.43ACATOM 489 OVAL A 7546.031 0.631 30.396 1.00 24.66AO
ATOM 490 N TYR A 7644.174 0.246 31.604 1.00 22.50ANATOM 491 CA TYR A 7644.115 -1.173 31.256 1.00 22.83ACATOM 492 CB TYR A 7644.106 -2.063 32.508 1.00 22.60ACATOM 493 CG TYR A 7645.435 -2.130 33.237 1.00 23.26ACATOM 494 CD1 TYR A 7645.728 -1.257 34.284 1.00 23.34ACATOM 495 CE1 TYR A 7646.964 -1.291 34.928 1.00 24.06ACATOM 496 CD2 TYR A 7646.414 -3.041 32.855 1.00 22.74ACATOM 497 CE2 TYR A 7647.654 -3.083 33.493 1.00 23.63ACATOM 498 CZ TYR A 7647.926 -2.207 34.526 1.00 23.89ACATOM 499 OH TYR A 7649.159 -2.234 35.150 1.00 23.35AOATOM 500 C TYR A 7642.825 -1.367 30.465 1.00 23.68ACATOM 501 O TYR A 7641.727 -1.245 31.003 1.00 24.33AOATOM 502 N CYS A 7742.953 -1.663 29.181 1.00 24.40ANATOM 503 CA CYS A 7741.780 -1.826 28.342 1.00 26.23ACATOM 504 CB CYS A 7741.778 -0.744 27.258 1.00 24.90ACATOM 505 SG CYS A 7743.313 -0.601 26.325 1.00 17.76ASATOM 506 C CYS A 7741.681 -3.193 27.692 1.00 29.22ACATOM 507 O CYS A 7741.001 -3.354 26.676 1.00 29.98AOATOM 508 N SER A 7842.337 -4.176 28.300 1.00 32.27ANATOM 509 CA SER A 7842.366 -5.538 27.775 1.00 35.19ACATOM 510 CB SER A 7843.016 -6.469 28.798 1.00 36.60ACATOM 511 OG SER A 7843.133 -7.782 28.279 1.00 38.65AOATOM 512 C SER A 7841.020 -6.119 27.340 1.00 36.61ACATOM 513 O SER A 7840.777 -6.309 26.144 1.00 38.66AOATOM 514 N ASN A 7940.145 -6.402 28.297 1.00 36.16ANATOM 515 CA ASN A 7938.849 -6.982 27.961 1.00 37.19ACATOM 516 CB ASN A 7938.340 -7.871 29.109 1.00 40.14ACATOM 517 CG ASN A 7939.448 -8.682 29.769 1.00 42.98ACATOM 518 OD1 ASN A 7940.255 -8.146 30.538 1.00 44.77AO
ATOM 519 ND2 ASN A 7939.495 -9.978 29.471 1.00 42.57ANATOM 520 C ASN A 7937.805 -5.909 27.669 1.00 36.10ACATOM 521 O ASN A 7936.619 -6.105 27.936 1.00 36.61AOATOM 522 N ASP A 8038.227 -4.787 27.101 1.00 33.75ANATOM 523 CAASP A 8037.283 -3.716 26.836 1.00 31.35ACATOM 524 CBASP A 8037.630 -2.513 27.708 1.00 33.87ACATOM 525 CGASP A 8036.563 -1.448 27.672 1.00 34.54ACATOM 526 OD1 ASP A 8035.832 -1.315 28.679 1.00 35.54AOATOM 527 OD2 ASP A 8036.453 -0.759 26.631 1.00 33.13AOATOM 528 C ASP A 8037.229 -3.280 25.383 1.00 29.65ACATOM 529 O ASP A 8038.182 -3.474 24.634 1.00 30.16AOATOM 530 N LEU A 8136.109 -2.675 24.995 1.00 27.43ANATOM 531 CALEU A 8135.932 -2.200 23.629 1.00 26.30ACATOM 532 CBLEU A 8134.605 -1.461 23.475 1.00 25.12ACATOM 533 CGLEU A 8134.437 -0.778 22.111 1.00 23.81ACATOM 534 CD1 LEU A 8134.714 -1.778 21.013 1.00 23.42ACATOM 535 CD2 LEU A 8133.040 -0.213 21.971 1.00 23.74ACATOM 536 C LEU A 8137.064 -1.278 23.194 1.00 26.69ACATOM 537 O LEU A 8137.416 -1.235 22.010 1.00 27.34AOATOM 538 N LEU A 8237.621 -0.529 24.144 1.00 25.53ANATOM 539 CALEU A 8238.717 0.375 23.827 1.00 24.07ACATOM 540 CBLEU A 8239.087 1.217 25.047 1.00 20.46ACATOM 541 CGLEU A 8240.236 2.202 24.829 1.00 18.75ACATOM 542 CD1 LEU A 8239.913 3.166 23.689 1.00 17.60ACATOM 543 CD2 LEU A 8240.488 2.955 26.112 1.00 18.82ACATOM 544 C LEU A 8239.908 -0.468 23.376 1.00 25.11ACATOM 545 O LEU A 8240.569 -0.149 22.381 1.00 26.18AOATOM 546 N GLY A 8340.162 -1.553 24.105 1.00 24.69ANATOM 547 CAGLY A 8341.249 -2.451 23.760 1.00 24.41AC
ATOM 548 CGLY A 8341.170 -2.920 22.318 1.00 24.29ACATOM 549 OGLY A 8342.196 -3.139 21.681 1.00 23.83AOATOM 550 NASP A 8439.958 -3.076 21.796 1.00 24.91ANATOM 551 CA ASP A 8439.803 -3.503 20.410 1.00 27.77ACATOM 552 CB ASP A 8438.386 -3.996 20.149 1.00 28.89ACATOM 553 CG ASP A 8438.093 -5.295 20.837 1.00 31.01ACATOM 554 OD1 ASP A 8439.042 -6.085 21.039 1.00 32.12AOATOM 555 OD2 ASP A 8436.913 -5.532 21.160 1.00 31.66AOATOM 556 CASP A 8440.119 -2.392 19.410 1.00 28.99ACATOM 557 OASP A 844 0.587-2.664 18.297 1.00 29.29AOATOM 558 NLEU A 8539.849 -1.146 19.799 1.00 28.12ANATOM 559 CA LEU A 8540.104 -0.009 18.926 1.00 26.68ACATOM 560 CB LEU A 8539.385 1.241 19.441 1.00 27.62ACATOM 561 CG LEU A 8537.866 1.155 19.582 1.00 29.80ACATOM 562 CD1 LEU A 8537.325 2.478 20.104 1.00 28.93ACATOM 563 CD2 LEU A 8537.245 0.807 18.234 1.00 30.79ACATOM 564 CLEU A 8541.592 0.268 18.866 1.00 25.94ACATOM 565 OLEU A 8542.169 0.400 17.783 1.00 25.60AOATOM 566 NPHE A 8642.208 0.354 20.042 1.00 24.28ANATOM 567 CA PHE A 8643.636 0.633 20.143 1.00 23.89ACATOM 568 CB PHE A 8643.980 1.113 21.563 1.00 23.07ACATOM 569 CG PHE A 8643.601 2.548 21.837 1.00 21.05ACATOM 570 CD1 PHE A 8642.858 3.284 20.914 1.00 19.37ACATOM 571 CD2 PHE A 8643.992 3.165 23.021 1.00 20.29ACATOM 572 CE1 PHE A 8642.509 4.612 21.167 1.00 18.94ACATOM 573 CE2 PHE A 8643.649 4.496 23.285 1.00 20.32ACATOM 574 CZ PHE A 8642.903 5.220 22.352 1.00 19.94ACATOM 575 CPHE A 8644.498 -0.575 19.781 1.00 22.94ACATOM 576 OPHE A 8645.550 -0.430 19.156 1.00 22.42AO
ATOM 577 N GLY A 8744.049 -1.762 20.178 1.00 21.80ANATOM 578 CA GLY A 8744.800 -2.969 19.881 1.00 20.71ACATOM 579 C GLY A 8745.882 -3.270 20.904 1.00 18.88ACATOM 580 O GLY A 8746.874 -3.940 20.604 1.00 17.62AOATOM 581 N VAL A 8845.703 -2.769 22.119 1.00 17.60ANATOM 582 CA VAL A 8846.685 -3.014 23.158 1.00 17.15ACATOM 583 CB VAL A 8847.642 -1.815 23.356 1.00 16.00ACATOM 584 CG1 VAL A 8848.277 -1.430 22.032 1.00 13.25ACATOM 585 CG2 VAL A 8846.901 -0.652 23.975 1.00 15.16ACATOM 586 C VAL A 8845.997 -3.290 24.472 1.00 17.59ACATOM 587 O VAL A 8844.841 -2.922 24.667 1.00 18.43AOATOM 588 N PRO A 8946.699 -3.966 25.390 1.00 18.50ANATOM 589 CD PRO A 8947.976 -4.673 25.177 1.00 17.26ACATOM 590 CA PRO A 8946.138 -4.287 26.705 1.00 17.37ACATOM 591 CB PRO A 8946.958 -5.496 27.137 1.00 16.69ACATOM 592 CG PRO A 8948.310 -5.170 26.575 1.00 17.70ACATOM 593 C PRO A 8946.271 -3.115 27.677 1.00 17.13ACATOM 594 O PRO A 8945.549 -3.042 28.669 1.00 18.98AOATOM 595 N SER A 9047.196 -2.200 27.397 1.00 16.91ANATOM 596 CA SER A 9047.394 -1.044 28.273 1.00 16.57ACATOM 597 CB SER A 9048.002 -1.485 29.612 1.00 15.12ACATOM 598 OG SER A 9049.329 -1.956 29.439 1.00 13.05AOATOM 599 C SER A 9048.291 0.023 27.653 1.00 16.15ACATOM 600 O SER A 9049.090 -0.261 26.764 1.00 17.41AOATOM 601 N PHE A 9148.138 1.256 28.116 1.00 15.54ANATOM 602 CA PHE A 9148.958 2.358 27.636 1.00 14.57ACATOM 603 CB PHE A 9148.411 2.928 26.306 1.00 13.00ACATOM 604 CG PHE A 9147.020 3.493 26.400 1.00 12.08ACATOM 605 CD1 PHE A 9146.812 4.809 26.808 1.00 11.68AC
ATOM 606 CD2 PHE A 9145.912 2.696 26.121 1.00 11.99ACATOM 607 CE1 PHE A 9145.523 5.319 26.942 1.00 13.06ACATOM 608 CE2 PHE A 9144.619 3.192 26.252 1.00 11.29ACATOM 609 CZPHE A 9144.421 4.509 26.666 1.00 12.95ACATOM 610 C PHE A 9149.023 3.428 28.725 1.00 15.66ACATOM 611 O PHE A 9148.287 3.370 29.720 1.00 15.88AOATOM 612 N SER A 9249.938 4.375 28.548 1.00 16.43ANATOM 613 CASER A 9250.131 5.468 29.490 1.00 16.90ACATOM 614 CBSER A 9251.619 5.639 29.781 1.00 15.41ACATOM 615 OGSER A 9251.844 6.761 30.611 1.00 17.40AOATOM 616 C SER A 9249.567 6.760 28.902 1.00 18.57ACATOM 617 O SER A 9249.840 7.096 27.743 1.00 18.49AOATOM 618 N VAL A 9348.783 7.480 29.702 1.00 20.07ANATOM 619 CAVAL A 9348.183 8.734 29.257 1.00 20.40ACATOM 620 CBVAL A 9347.061 9.195 30.207 1.00 20.59ACATOM 621 CG1 VAL A 9345.998 8.112 30.324 1.00 18.90ACATOM 622 CG2 VAL A 9347.645 9.543 31.572 1.00 19.55ACATOM 623 C VAL A 9349.231 9.842 29.187 1.00 21.59ACATOM 624 O VAL A 9348.921 10.960 28.851 1.00 21.46AOATOM 625 N LYS A 9450.471 9.511 29.523 1.00 22.56ANATOM 626 CALYS A 9451.540 10.493 29.467 1.00 24.25ACATOM 627 CBLYS A 9452.631 10.173 30.489 1.00 25.19ACATOM 628 CGLYS A 9452.207 10.232 31.945 1.00 26.24ACATOM 629 CDLYS A 9453.41 29.981 32.837 1.00 27.27ACATOM 630 CELYS A 9453.043 9.944 34.308 1.00 30.80ACATOM 631 NZLYS A 9454.257 9.744 35.158 1.00 32.53ANATOM 632 C LYS A 9452.165 10.522 28.073 1.00 24.60ACATOM 633 O LYS A 9452.767 11.521 27.683 1.00 26.90AOATOM 634 N GLU A 9552.025 9.433 27.322 1.00 23.48AN
ATOM 635 CA GLU A 9552.600 9.360 25.982 1.00 23.51ACATOM 636 CB GLU A 9553.112 7.943 25.728 1.00 26.58ACATOM 637 CG GLU A 9554.100 7.483 26.793 1.00 30.58ACATOM 638 CD GLU A 9554.664 6.106 26.527 1.00 32.79ACATOM 639 OE1 GLU A 9555.285 5.926 25.458 1.00 36.40AOATOM 640 OE2 GLU A 9554.494 5.209 27.384 1.00 33.54AOATOM 641 CGLU A 9551.583 9.770 24.929 1.00 21.33ACATOM 642 OGLU A 9550.998 8.938 24.246 1.00 21.30AOATOM 643 NHIS A 9651.404 11.076 24.795 1.00 19.78ANATOM 644 CA HIS A 9650.435 11.643 23.877 1.00 19.53ACATOM 645 CB HIS A 9650.438 13.163 24.018 1.00 22.57ACATOM 646 CG HIS A 9650.141 13.631 25.410 1.00 26.45ACATOM 647 CD2 HIS A 9650.220 12.988 26.600 1.00 27.85ACATOM 648 ND1 HIS A 9649.701 14.906 25.694 1.00 27.37ANATOM 649 CE1 HIS A 9649.517 15.026 26.997 1.00 26.91ACATOM 650 NE2 HIS A 9649.824 13.878 27.569 1.00 28.84ANATOM 651 CHIS A 9650.543 11.259 22.412 1.00 17.69ACATOM 652 OHIS A 9649.536 10.931 21.792 1.00 16.79AOATOM 653 NARG A 9751.747 11.293 21.855 1.00 16.65ANATOM 654 CA ARG A 9751.921 10.946 20.451 1.00 17.02ACATOM 655 CB ARG A 9753.386 11.043 20.031 1.00 15.18ACATOM 656 CG ARG A 9753.625 10.528 18.619 1.00 12.29ACATOM 657 CD ARG A 9752.608 11.108 17.651 1.00 10.86ACATOM 658 NE ARG A 9752.705 12.561 17.563 1.00 11.13ANATOM 659 C2 ARG A 9751.782 13.343 17.005 1.00 12.71ACATOM 660 NH1 ARG A 9750.678 12.817 16.480 1.00 7.43 ANATOM 661 NH2 ARG A 9751.968 14.659 16.966 1.00 11.79ANATOM 662 CARG A 9751.414 9.554 20.120 1.00 19.08ACATOM 663 OARG A 9750.768 9.357 19.086 1.00 20.69AO
ATOM 664 N LYS A 9851.710 8.589 20.985 1.00 18.63ANATOM 665 CA LYS A 9851.264 7.228 20.749 1.00 18.59ACATOM 666 CB LYS A 9851.935 6.280 21.734 1.00 18.48ACATOM 667 CG LYS A 9853.447 6.253 21.566 1.00 19.06ACATOM 668 CD LYS A 9854.096 5.206 22.447 1.00 19.89ACATOM 669 CE LYS A 9855.607 5.329 22.415 1.00 19.38ACATOM 670 NZ LYS A 9856.239 4.302 23.281 1.00 20.88ANATOM 671 C LYS A 9849.746 7.089 20.807 1.00 19.21ACATOM 672 O LYS A 9849.150 6.420 19.955 1.00 20.63AOATOM 673 N ILE A 9949.108 7.714 21.791 1.00 18.36ANATOM 674 CA ILE A 9947.651 7.634 21.883 1.00 17.63ACATOM 675 CB ILE A 9947.124 8.421 23.082 1.00 16.98ACATOM 676 CG2 ILE A 9945.647 8.750 22.882 1.00 16.18ACATOM 677 CG1 ILE A 9947.363 7.617 24.358 1.00 15.24ACATOM 678 CD1 ILE A 9946.946 8.332 25.608 1.00 14.96ACATOM 679 C ILE A 9947.019 8.189 20.609 1.00 17.52ACATOM 680 O ILE A 9946.097 7.608 20.051 1.00 17.08AOATOM 681 N TYR A 10047.527 9.324 20.154 1.00 17.72ANATOM 682 CA TYR A 10047.029 9.945 18.945 1.00 17.07ACATOM 683 CB TYR A 10047.857 11.194 18.626 1.00 17.38ACATOM 684 CG TYR A 10047.175 12.490 18.997 1.00 18.41ACATOM 685 CD1 TYR A 10046.833 12.765 20.323 1.00 18.50ACATOM 686 CE1 TYR A 10046.137 13.921 20.661 1.00 18.48ACATOM 687 CD2 TYR A 10046.808 13.414 18.014 1.00 17.87ACATOM 688 CE2 TYR A 10046.107 14.577 18.339 1.00 19.07ACATOM 689 CZ TYR A 10045.771 14.822 19.667 1.00 19.64ACATOM 690 OH TYR A 10045.059 15.953 20.002 1.00 18.84AOATOM 691 C TYR A 10047.064 8.990 17.752 1.00 17.45ACATOM 692 O TYR A 10046.050 8.760 17.093 1.00 17.05AO
ATOM 693 N THR A 10148.228 8.419 17.471 1.00 17.36ANATOM 694 CA THR A 10148.323 7.536 16.323 1.00 18.06ACATOM 695 CB THR A 10149.786 7.081 16.069 1.00 18.65ACATOM 696 OG1 THR A 10150.051 5.875 16.783 1.00 21.69AOATOM 697 CG2 THR A 10150.760 8.147 16.522 1.00 16.26ACATOM 698 C THR A 10147.412 6.329 16.504 1.00 16.52ACATOM 699 O THR A 10146.894 5.768 15.534 1.00 16.44AOATOM 700 N MET A 10247.199 5.954 17.758 1.00 15.80ANATOM 701 CA MET A 10246.344 4.819 18.089 1.00 14.43ACATOM 702 CB MET A 10246.515 4.484 19.572 1.00 13.64ACATOM 703 CG MET A 10246.355 3.027 19.941 1.00 13.28ACATOM 704 SD MET A 10247.540 2.468 21.221 1.00 10.86ASATOM 705 CE MET A 10247.349 3.728 22.494 1.00 6.45ACATOM 706 C MET A 10244.907 5.235 17.772 1.00 13.90ACATOM 707 O MET A 10244.106 4.432 17.301 1.00 14.80AOATOM 708 N ILE A 10344.590 6.503 18.017 1.00 13.28ANATOM 709 CA ILE A 10343.256 7.028 17.725 1.00 13.02ACATOM 710 CB ILE A 10343.004 8.396 18.428 1.00 10.40ACATOM 711 CG2 ILE A 10341.697 9.007 17.940 1.00 7.72ACATOM 712 CG1 ILE A 10342.974 8.215 19.942 1.00 11.39ACATOM 713 CD1 ILE A 10342.806 9.524 20.725 1.00 11.61ACATOM 714 C ILE A 10343.082 7.232 16.210 1.00 13.88ACATOM 715 O ILE A 10342.009 6.975 15.664 1.00 13.40AOATOM 716 N TYR A 10444.138 7.685 15.538 1.00 13.99ANATOM 717 CA TYR A 10444.071 7.933 14.097 1.00 17.99ACATOM 718 CB TYR A 10445.422 8.430 13.578 1.00 16.14ACATOM 719 CG TYR A 10445.621 9.917 13.746 1.00 15.96ACATOM 720 CD1 TYR A 10446.759 10.425 14.378 1.00 15.68ACATOM 721 CE1 TYR A 10446.943 11.795 14.524 1.00 14.23AC
ATOM 722 CD2 TYR A 10444.673 10.819 13.267 1.00 15.02ACATOM 723 CE2 TYR A 10444.846 12.182 13.405 1.00 14.75ACATOM 724 CZ TYR A 10445.981 12.667 14.031 1.00 15.94ACATOM 725 OH TYR A 10446.155 14.028 14.143 1.00 17.64AOATOM 726 CTYR A 10443.602 6.760 13.234 1.00 20.21ACATOM 727 OTYR A 10442.964 6.962 12.199 1.00 21.85AOATOM 728 NARG A 10543.907 5.538 13.655 1.00 21.85ANATOM 729 CA ARG A 10543.506 4.371 12.885 1.00 21.76ACATOM 730 CB ARG A 10544.272 3.138 13.361 1.00 22.75ACATOM 731 CG ARG A 10545.731 3.143 12.953 1.00 23.10ACATOM 732 CD ARG A 10546.356 1.779 13.162 1.00 23.66ACATOM 733 NE ARG A 10546.518 1.474 14.573 1.00 22.31ANATOM 734 CZ ARG A 10547.674 1.540 15.217 1.00 22.19ACATOM 735 NH1 ARG A 10548.770 1.897 14.565 1.00 18.18ANATOM 736 NH2 ARG A 10547.726 1.255 16.517 1.00 24.90ANATOM 737 CARG A 10542.010 4.099 12.949 1.00 22.18ACATOM 738 OARG A 10541.471 3.381 12.106 1.00 23.20AOATOM 739 NASN A 10641.333 4.677 13.936 1.00 20.61ANATOM 740 CA ASN A 10639.903 4.452 14.074 1 .00 18.60ACATOM 741 CB ASN A 10639.547 4.250 15.538 1.00 16.23ACATOM 742 CG ASN A 10640.187 3.023 16.107 1.00 15.21ACATOM 743 OD1 ASN A 10641.382 3.005 16.389 1.00 14.14AOATOM 744 ND2 ASN A 10639.400 1.973 16.261 1.00 16.32ANATOM 745 CASN A 10639.060 5.565 13.501 1.00 18.34ACATOM 746 OASN A 10637.908 5.746 13.895 1.00 18.15AOATOM 747 NLEU A 10739.620 6.306 12.558 1.00 17.64ANATOM 748 CA LEU A 10738.875 7.401 11.973 1.00 18.35ACATOM 749 CLEU A 10738.888 8.604 12.929 1.00 16.91ACATOM 750 CG LEU A 10740.265 9.202 13.273 1.00 18.09AC
ATOM 751 CD1 LEU A 10740.853 9.969 12.077 1.00 14.35ACATOM 752 CD2 LEU A 10740.114 10.138 14.470 1.00 17.65ACATOM 753 CLEU A 10739.449 7.816 10.639 1.00 18.05ACATOM 754 OLEU A 10740.510 7.355 10.239 1.00 17.80AOATOM 755 NVAL A 10838.733 8.708 9.968 1.00 18.61ANATOM 756 CA VAL A 10839.161 9.247 8.694 1.00 19.37ACATOM 757 CB VAL A 10838.118 8.985 7.596 1.00 17.78ACATOM 758 CG1 VAL A 10838.562 9.636 6.300 1.00 16.53ACATOM 759 CG2 VAL A 10837.939 7.495 7.401 1.00 18.03ACATOM 760 CVAL A 10839.322 10.755 8.867 1.00 20.94ACATOM 761 OVAL A 10838.406 11.433 9.324 1.00 20.81AOATOM 762 NVAL A 10940.495 11.275 8.517 1.00 23.78ANATOM 763 CA VAL A 10940.761 12.710 8.611 1.00 26.16ACATOM 764 CB VAL A 10942.278 13.011 8.516 1.00 22.72ACATOM 765 CG1 VAL A 10942.504 14.496 8.395 1.00 22.45ACATOM 766 CG2 VAL A 10942.997 12.480 9.737 1.00 21.93ACATOM 767 CVAL A 10940.043 13.448 7.470 1.00 30.24ACATOM 768 OVAL A 10940.298 13.187 6.287 1.00 30.49AOATOM 769 NVAL A 11039.138 14.355 7.832 1.00 33.46ANATOM 770 CA VAL A 11038.397 15.138 6.850 1.00 36.26ACATOM 771 CB VAL A 11037.210 15.872 7.489 1.00 34.68ACATOM 772 CG1 VAL A 11036.511 16.703 6.448 1.00 32.97ACATOM 773 CG2 VAL A 11036.252 14.882 8.103 1.00 33.70ACATOM 774 CVAL A 11039.314 16.191 6.246 1.00 40.32ACATOM 775 OVAL A 11039.808 17.071 6.952 1.00 40.87AOATOM 776 NASN A 11139.543 16.091 4.940 1.00 45.40ANATOM 777 CA ASN A 11140.398 17.040 4.226 1.00 49.94ACATOM 778 CB ASN A 11141.073 16.364 3.019 1.00 50.86ACATOM 779 CG ASN A 11142.382 15.675 3.386 1.00 52.48AC
ATOM 780 OD1 ASN A 11143.283 16.296 3.956 1.00 53.64AOATOM 781 ND2 ASN A 11142.495 14.393 3.052 1.00 51.26ANATOM 782 CASN A 11139.604 18.262 3.753 1.00 51.80ACATOM 783 OASN A 11139.362 18.363 2.526 1.00 53.21AOATOM 784 OXT ASN A 11139.228 19.098 4.615 1.00 52.33AOATOM 785 CGLY B 1653.854 -21.456 19.940 1.00 68.34BCATOM 786 OGLY B 1654.218 -22.369 20.690 1.00 69.67BOATOM 787 NGLY B 1656.279 -20.814 19.623 1.00 65.62BNATOM 788 CA GLY B 1654.867 -20.597 19.196 1.00 67.24BCATOM 789 NSER B 1752.576 -21.151 19.730 1.00 67.70BNATOM 790 CA SER B 1751.454 -21.865 20.345 1.00 67.10BCATOM 791 CB SER B 1751.431 -21.641 21.858 1.00 67.49BCATOM 792 OG SER B 1752.590 -22.178 22.475 1.00 68.01BOATOM 793 CSER B 1750.200 -21.284 19.691 1.00 66.62BCATOM 794 OSER B 1750.268 -20.198 19.108 1.00 67.53BOATOM 795 NGLN B 1849.064 -21.984 19.777 1.00 65.03BNATOM 796 CA GLN B 1847.833 -21.519 19.117 1.00 62.52BCATOM 797 CB GLN B 1847.417 -20.132 19.614 1.00 63.01BCATOM 798 CG GLN B 1846.783 -20.084 20.983 1.00 63.28BCATOM 799 CD GLN B 1846.536 -18.655 21.437 1.00 64.15BCATOM 800 OE1 GLN B 1845.964 -17.847 20.702 1.00 64.39BOATOM 801NE2 GLN B 1846.967 -18.337 22.652 1.00 64.33BNATOM 802CGLN B 1848.190 -21.421 17.633 1.00 60.63BCATOM 803OGLN B 1847.364 -21.081 16.784 1.00 59.42BOATOM 804NILE B 1949.455 -21.721 17.360 1.00 58.87BNATOM 805CA ILE B 1950.046 -21.693 16.039 1.00 57.04BCATOM 806CB ILE B 1951.187 -20.647 15.978 1.00 57.12BCATOM 807CG2 ILE B 1951.857 -20.675 14.620 1.00 57.22BCATOM 808CG1 ILE B 1950.635 -19.253 16.284 1.00 56.68BC
ATOM 809 CD1 ILE B 1949.517 -18.819 15.365 1.00 55.99BCATOM 810 C ILE B 1950.625 -23.085 15.792 1.00 55.95BCATOM 811 O ILE B 1951.432 -23.583 16.578 1.00 55.35BOATOM 812 N PRO B 2050.202 -23.736 14.700 1.00 54.93BNATOM 813 CDPRO B 2049.131 -23.312 13.782 1.00 54.65BCATOM 814 CAPRO B 2050.676 -25.074 14.344 1.00 53.57BCATOM 815 CBPRO B 2050.014 -25.310 12.995 1.00 53.84BCATOM 816 CGPRO B 2048.702 -24.629 13.181 1.00 54.58BCATOM 817 C PRO B 2052.196 -25.214 14.286 1.00 52.28BCATOM 818 O PRO B 2052.910 -24.281 13.911 1.00 51.94BOATOM 819 N ALA B 2152.677 -26.395 14.662 1.00 50.58BNATOM 820 CAALA B 2154.103 -26.685 14.663 1.00 48.29BCATOM 821 CBALA B 2154.338 -28.144 15.065 1.00 47.65BCATOM 822 C ALA B 2154.706 -26.412 13.287 1.00 46.77BCATOM 823 O ALA B 2155.853 -25.967 13.181 1.00 46.51BOATOM 824 N SER B 2253.933 -26.680 12.236 1.00 44.16BNATOM 825 CASER B 2254.407 -26.458 10.878 1.00 41.95BCATOM 826 CBSER B 2253.314 -26.804 9.868 1.00 42.69BCATOM 827 OGSER B 2253.760 -26.560 8.545 1.00 42.99BOATOM 828 C SER B 2254.822 -25.007 10.699 1.00 40.70BCATOM 829 O SER B 2255.787 -24.71 49.998 1.00 40.64BOATOM 830 N GLU B 2354.091 -24.106 11.348 1.00 38.86BNATOM 831 CAGLU B 2354.364 -22.676 11.264 1.00 37.00BCATOM 832 CBGLU B 2353.078 -21.892 11.557 1.00 37.30BCATOM 833 CGGLU B 2353.240 -20.380 11.631 1.00 38.01BCATOM 834 CDGLU B 2351.911 -19.648 11.519 1.00 38.73BCATOM 835 OE1 GLU B 2350.882 -20.207 11.961 1.00 38.07BOATOM 836 OE2 GLU B 2351.896 -18.511 10.996 1.00 38.22BOATOM 837 C GLU B 2355.494 -22.211 12.185 1.00 35.56BC
ATOM 838 OGLU B 2356.199 -21.260 11.860 1.00 35.70BOATOM 839 NGLN B 2455.667 -22.875 13.326 1.00 34.12BNATOM 840 CA GLN B 2456.727 -22.514 14.272 1.00 32.95BCATOM 841 CB GLN B 2456.644 -23.344 15.540 1.00 33.15BCATOM 842 CG GLN B 2455.371 -23.272 16.311 1.00 35.12BCATOM 843 CD GLN B 2455.483 -24.101 17.563 1.00 37.66BCATOM 844 OE1 GLN B 2455.813 -25.287 17.505 1.00 40.52BOATOM 845 NE2 GLN B 2455.229 -23.488 18.706 1.00 38.27BNATOM 846 CGLN B 2458.110 -22.766 13.693 1.00 32.72BCATOM 847 OGLN B 2459.076 -22.083 14.045 1.00 31.93BOATOM 848 NGLU B 2558.202 -23.771 12.826 1.00 32.31BNATOM 849 CA GLU B 2559.470 -24.143 12.216 1.00 31.68BCATOM 850 CB GLU B 2559.485 -25.656 11.931 1.00 32.59BCATOM 851 CG GLU B 2559.233 -26.531 13.173 1.00 34.22BCATOM 852 CD GLU B 2560.296 -26.368 14.262 1.00 34.77BCATOM 853 OE1 GLU B 2559.978 -26.561 15.454 1.00 36.34BOATOM 854 OE2 GLU B 2561.456 -26.059 13.935 1.00 36.40BOATOM 855 CGLU B 2559.804 -23.353 10.949 1.00 30.50BCATOM 856 OGLU B 2560.852 -23.565 10.340 1.00 29.64BOATOM 857 NTHR B 2658.922 -22.439 10.557 1.00 29.23BNATOM 858 CA THR B 2659.166 -21.624 9.373 1.00 30.19BCATOM 859 CB THR B 2658.142 -20.489 9.259 1.00 31.00BCATOM 860 OG1 THR B 2656.822 -21.038 9.227 1.00 33.70BOATOM 861 CG2 THR B 2658.382 -19.684 7.997 1.00 31.13BCATOM 862 CTHR B 2660.560 -21.001 9.468 1.00 30.70BCATOM 863 OTHR B 2660.975 -20.554 10.539 1.00 31.04BOATOM 864 NLEU B 2761.277 -20.965 8.347 1.00 30.93BNATOM 865 CA LEU B 2762.622 -20.402 8.328 1.00 29.18BCATOM 866 CB LEU B 2763.471 -21.120 7.284 1.00 31.12BC
ATOM 867 CG LEU B 2764.970 -21.070 7.576 1.00 33.61BCATOM 868 CD1 LEU B 2765.243 -21.802 8.889 1.00 32.80BCATOM 869 CD2 LEU B 2765.753 -21.706 6.433 1.00 34.54BCATOM 870 CLEU B 2762.559 -18.913 8.013 1.00 27.91BCATOM 871 OLEU B 2761.966 -18.493 7.089 1.00 27.36BOATOM 872 NVAL B 2863.288 -18.109 8.775 1.00 26.63BNATOM 873 CA VAL B 2863.256 -16.670 8.561 1.00 25.38BCATOM 874 CB VAL B 2862.249 -16.018 9.530 1.00 25.06BCATOM 875 CG1 VAL B 2860.848 -16.521 9.245 1.00 22.93BCATOM 876 CG2 VAL B 2862.626 -16.347 10.967 1.00 25.37BCATOM 877 CVAL B 2864.606 -15.968 8.714 1.00 25.60BCATOM 878 OVAL B 2865.554 -16.523 9.266 1.00 24.51BOATOM 879 NARG B 2964.671 -14.740 8.202 1.00 26.32BNATOM 880 CA ARG B 2965.862 -13.893 8.265 1.00 26.36BCATOM 881 CB ARG B 2966.417 -13.640 6.865 1.00 29.44BCATOM 882 CG ARG B 2967.420 -14.653 6.377 1.00 35.76BCATOM 883 CD ARG B 2967.752 -14.431 4.895 1.00 40.93BCATOM 884 NE ARG B 2968.922 -15.209 4.488 1.00 44.00BNATOM 885 CZ ARG B 2970.157 -14.969 4.923 1.00 45.03BCATOM 886 NH1 ARG B 2970.377 -13.970 5.773 1.00 44.48BNATOM 887 NH2 ARG B 2971.169 -15.730 4.521 1.00 46.18BNATOM 888 CARG B 2965.458 -12.550 8.868 1.00 25.24BCATOM 889 OARG B 2964.973 -11.672 8.152 1.00 26.08BOATOM 890 NPRO B 3065.642 -12.372 10.191 1.00 22.82BNATOM 891 CD PRO B 3066.109 -13.336 11.200 1.00 21.19BCATOM 892 CA PRO B 3065.275 -11.108 10.830 1.00 21.09BCATOM 893 CB PRO B 3065.777 -11.295 12.256 1.00 18.84BCATOM 894 CG PRO B 3065.582 -12.732 12.478 1.00 19.25BCATOM 895 CPRO B 3065.920 -9.905 10.148 1.00 21.41BC
ATOM 896 OPRO B 3067.023 -10.002 9.613 1.00 21.85BOATOM 897 NLYS B 3165.224 -8.774 10.163 1.00 20.86BNATOM 898 CA LYS B 3165.754 -7.561 9.572 1.00 20.51BCATOM 899 CB LYS B 3164.627 -6.584 9.271 1.00 20.10BCATOM 900 CG LYS B 3163.744 -7.089 8.159 1.00 21.08BCATOM 901 CD LYS B 3162.678 -6.107 7.802 1.00 22.40BCATOM 902 CE LYS B 3161.801 -6.685 6.728 1.00 24.64BCATOM 903 NZ LYS B 3160.672 -5.777 6.428 1.00 28.16BNATOM 904 CLYS B 3166.755 -6.969 10.542 1.00 20.98BCATOM 905 OLYS B 3166.823 -7.376 11.691 1.00 22.03BOATOM 906 NPRO B 3267.543 -5.993 10.094 1.00 21.99BNATOM 907 CD PRO B 3267.505 -5.349 8.769 1.00 20.88BCATOM 908 CA PRO B 3268.552 -5.367 10.949 1.00 22.11BCATOM 909 CB PRO B 3268.893 -4.093 10.190 1.00 23.23BCATOM 910 CG PRO B 3268.806 -4.569 8.758 1.00 22.91BCATOM 911 CPRO B 3268.231 -5.114 12.416 1.00 22.72BCATOM 912 OPRO B 3269.026 -5.485 13.282 1.00 23.53BOATOM 913 NLEU B 3367.090 -4.500 12.719 1.00 22.94BNATOM 914 CA LEU B 3366.772 -4.221 14.123 1.00 22.90BCATOM 915 CB LEU B 3365.696 -3.143 14.235 1.00 24.77BCATOM 916 CG LEU B 3366.288 -1.756 14.535 1.00 28.92BCATOM 917 CD1 LEU B 3367.420 -1.399 13.547 1.00 26.95BCATOM 918 CD2 LEU B 3365.170 -0.724 14.473 1.00 31.12BCATOM 919 CLEU B 3366.393 -5.424 14.966 1.00 21.68BCATOM 920 OLEU B 3366.896 -5.577 16.075 1.00 21.88BOATOM 921 NLEU B 3465.506 -6.274 14.462 1.00 20.94BNATOM 922 CA LEU B 3465.133 -7.468 15.209 1.00 19.68BCATOM 923 CB LEU B 3464.048 -8.250 14.473 1.00 18.05BCATOM 924 CG LEU B 3463.758 -9.664 14.981 1.00 15.31BC
ATOM 925 CD1 LEU B 3463.339 -9.643 16.437 1.00 13.94BCATOM 926 CD2 LEU B 3462.678 -10.274 14.128 1.00 13.57BCATOM 927 C LEU B 3466.381 -8.340 15.363 1.00 20.89BCATOM 928 O LEU B 3466.583 -8.968 16.402 1.00 20.95BOATOM 929 N LEU B 3567.218 -8.363 14.327 1.00 20.45BNATOM 930 CALEU B 3568.447 -9.149 14.347 1.00 22.34BCATOM 931 CBLEU B 3569.182 -9.022 13.003 1.00 22.21BCATOM 932 CGLEU B 3570.410 -9.892 12.701 1.00 21.01BCATOM 933 CD1 LEU B 3571.607 -9.401 13.484 1.00 23.40BCATOM 934 CD2 LEU B 3570.104 -11.338 13.026 1.00 20.20BCATOM 935 C LEU B 3569.342 -8.687 15.492 1.00 23.56BCATOM 936 O LEU B 3569.819 -9.506 16.282 1.00 25.34BOATOM 937 N LYS B 3669.567 -7.380 15.590 1.00 24.88BNATOM 938 CALYS B 3670.400 -6.841 16.665 1.00 26.33BCATOM 939 CBLYS B 3670.529 -5.318 16.553 1.00 28.76BCATOM 940 CGLYS B 3671.228 -4.689 17.758 1.00 33.99BCATOM 941 CDLYS B 3671.153 -3.159 17.762 1.00 38.12BCATOM 942 CELYS B 3672.023 -2.540 16.661 1.00 39.99BCATOM 943 NZLYS B 3671.900 -1.052 16.616 1.00 40.20BNATOM 944 C LYS B 3669.757 -7.187 18.001 1.00 25.07BCATOM 945 O LYS B 3670.433 -7.541 18.964 1.00 25.56BOATOM 946 N LEU B 3768.438 -7.071 18.039 1.00 23.72BNATOM 947 CALEU B 3767.659 -7.362 19.228 1.00 23.05BCATOM 948 CBLEU B 3766.179 -7.198 18.894 1.00 23.27BCATOM 949 CGLEU B 3765.156 -6.988 20.002 1.00 22.39BCATOM 950 CD1 LEU B 3765.148 -8.176 20.938 1.00 22.88BCATOM 951 CD2 LEU B 3765.485 -5.712 20.724 1.00 21.97BCATOM 952 C LEU B 3767.941 -8.798 19.679 1.00 23.41BCATOM 953 O LEU B 3768.180 -9.066 20.860 1.00 22.57BO
ATOM 954 N LEU B 3867.921 -9.721 18.724 1.00 22.64BNATOM 955 CA LEU B 3868.159 -11.121 19.032 1.00 21.31BCATOM 956 CB LEU B 3867.838 -11.988 17.808 1.00 18.85BCATOM 957 CG LEU B 3866.368 -11.934 17.379 1.00 17.25BCATOM 958 CD1 LEU B 3866.178 -12.760 16.123 1.00 16.90BCATOM 959 CD2 LEU B 3865.462 -12.430 18.509 1.00 12.89BCATOM 960 C LEU B 3869.588 -11.349 19.496 1.00 22.29BCATOM 961 O LEU B 3869.815 -11.935 20.555 1.00 21.71BOATOM 962 N LYS B 3970.554 -10.878 18.713 1.00 22.57BNATOM 963 CA LYS B 3971.952 -11.053 19.082 1.00 22.22BCATOM 964 CB LYS B 3972.871 -10.518 17.978 1.00 21.13BCATOM 965 CG LYS B 3972.856 -11.376 16.731 1.00 21.02BCATOM 966 CD LYS B 3973.951 -10.999 15.757 1.00 20.77BCATOM 967 CE LYS B 3973.888 -11.897 14.531 1.00 22.57BCATOM 968 NZ LYS B 3974.967 -11.621 13.550 1.00 24.14BNATOM 969 C LYS B 3972.292 -10.390 20.410 1.00 22.10BCATOM 970 O LYS B 3973.286 -10.739 21.046 1.00 23.45BOATOM 971 N SER B 4071.462 -9.445 20.840 1.00 21.94BNATOM 972 CA SER B 4071.711 -8.748 22.093 1.00 21.68BCATOM 973 CB SER B 4070.809 -7.526 22.206 1.00 22.53BCATOM 974 OG SER B 4069.479 -7.917 22.486 1.00 27.18BOATOM 975 C SER B 4071.486 -9.645 23.305 1.00 21.15BCATOM 976 O SER B 4071.920 -9.319 24.401 1.00 20.79BOATOM 977 H VAL B 4170.789 -10.762 23.116 1.00 20.81BNATOM 978 CA VAL B 4170.533 -11.690 24.213 1.00 20.10BCATOM 979 CB VAL B 4169.012 -11.875 24.469 1.00 20.10BCATOM 980 CG1 VAL B 4168.448 -10.651 25.163 1.00 20.00BCATOM 981 CG2 VAL B 4168.285 -12.117 23.159 1.00 20.21BCATOM 982 C VAL B 4171.165 -13.067 23.999 1.00 19.56BC
ATOM 983 O VAL B 4170.695 -14.069 24.539 1.00 18.39BOATOM 984 N GLY B 4272.224 -13.120 23.198 1.00 19.73BNATOM 985 CA GLY B 4272.898 -14.385 22.981 1.00 20.77BCATOM 986 C GLY B 4272.691 -15.090 21.658 1.00 22.17BCATOM 987 O GLY B 4273.391 -16.062 21.379 1.00 24.42BOATOM 988 N ALA B 4371.738 -14.645 20.847 1.00 22.24BNATOM 989 CA ALA B 4371.522 -15.287 19.554 1.00 22.66BCATOM 990 CB ALA B 4370.320 -14.680 18.849 1.00 20.93BCATOM 991 C ALA B 4372.769 -15.073 18.715 1.00 23.43BCATOM 992 O ALA B 4373.501 -14.103 18.925 1.00 23.42BOATOM 993 N GLN B 4473.020 -15.976 17.772 1.00 25.27BNATOM 994 CA GLN B 4474.184 -15.839 16.907 1.00 27.42BCATOM 995 CB GLN B 4475.422 -16.377 17.613 1.00 29.51BCATOM 996 CG GLN B 4475.181 -17.618 18.411 1.00 31.44BCATOM 997 CD GLN B 4476.005 -17.618 19.673 1.00 35.21BCATOM 998 OE1 GLN B 4476.221 -18.664 20.286 1.00 38.33BOATOM 999 NE2 GLN B 4476.468 -16.436 20.078 1.00 33.71BNATOM 1000 C GLN B 4474.060 -16.454 15.519 1.00 27.16BCATOM 1001 O GLN B 4474.969 -17.126 15.036 1.00 28.13BOATOM 1002 N LYS B 4572.926 -16.205 14.879 1.00 26.81BNATOM 1003 CA LYS B 4572.670 -16.683 13.534 1.00 25.44BCATOM 1004 CB LYS B 4571.723 -17.884 13.555 1.00 24.61BCATOM 1005 CG LYS B 4572.275 -19.113 14.259 1.00 23.83BCATOM 1006 CD LYS B 4571.387 -20.345 14.042 1.00 21.51BCATOM 1007 CE LYS B 4570.025 -20.201 14.700 1.00 21.68BCATOM 1008 NZ LYS B 4569.171 -21.397 14.466 1.00 21.07BNATOM 1009 C LYS B 4572.022 -15.526 12.786 1.00 25.54BCATOM 1010 O LYS B 4571.616 -14.538 13.387 1.00 23.91BOATOM 1011 N ASP B 4671.944 -15.637 11.470 1.00 26.59BN
ATOM 1012 CA ASP B 4671.323 -14.595 10.681 1.00 28.75BCATOM 1013 CB ASP B 4672.216 -14.197 9.503 1.00 31.00BCATOM 1014 CG ASP B 4673.525 -13.573 9.952 1.00 34.10BCATOM 1015 OD1 ASP B 4673.573 -13.029 11.081 1.00 34.46BOATOM 1016 OD2 ASP B 4674.506 -13.614 9.174 1.00 37.45BOATOM 1017 C ASP B 4669.9B9 -15.121 10.182 1.00 29.00BCATOM 1018 O ASP B 4669.178 -14.374 9.634 1.00 29.94BOATOM 1019 N THR B 4769.768 -16.418 10.370 1.00 27.35BNATOM 1020 CA THR B 4768.519 -17.036 9.961 1.00 25.63BCATOM 1021 CB THR B 4768.686 -17.806 8.641 1.00 25.07BCATOM 1022 OG1 THR B 4769.360 -19.038 8.886 1.00 28.76BOATOM 1023 CG2 THR B 4769.517 -16.990 7.661 1.00 24.39BCATOM 1024 C THR B 4768.045 -17.964 11.085 1.00 25.43BCATOM 1025 O THR B 4768.833 -18.722 11.666 1.00 23.76BOATOM 1026 N TYR B 4866.754 -17.873 11.401 1.00 24.10BNATOM 1027 CA TYR B 4866.151 -18.659 12.469 1.00 21.15BCATOM 1028 CB TYR B 4865.873 -17.779 13.689 1.00 17.82BCATOM 1029 CG TYR B 4867.053 -16.997 14.195 1.00 16.59BCATOM 1030 CD1 TYR B 4867.538 -15.899 13.490 1.00 13.77BCATOM 1031 CE1 TYR B 4868.644 -15.183 13.950 1.00 14.25BCATOM 1032 CD2 TYR B 4867.700 -17.367 15.381 1.00 15.66BCATOM 1033 CE2 TYR B 4868.805 -16.660 15.849 1.00 13.98BCATOM 1034 CZ TYR B 4869.273 -15.572 15.127 1.00 13.39BCATOM 1035 OH TYR B 4870.378 -14.889 15.568 1.00 10.72BOATOM 1036 C TYR B 4864.826 -19.249 12.054 1.00 21.47BCATOM 1037 O TYR B 4864.346 -19.036 10.942 1.00 23.23BOATOM 1038 N THR B 4964.241 -20.002 12.973 1.00 20.15BNATOM 1039 CA THR B 4962.928 -20.572 12.767 1.00 19.98BCATOM 1040 CB THR B 4962.837 -22.014 13.271 1.00 20.11BC
ATOM 1041 OG1 THR B 4963.281 -22.072 14.632 1.00 19.72BOATOM 1042 CG2 THR B 4963.692 -22.930 12.409 1.00 19.53BCATOM 1043 CTHR B 4962.101 -19.676 13.672 1.00 20.66BCATOM 1044 OTHR B 4962.632 -19.088 14.615 1.00 20.05BOATOM 1045 NMET B 5060.815 -19.547 13.398 1.00 21.09BNATOM 1046 CA MET B 5060.002 -18.694 14.238 1.00 21.27BCATOM 1047 CB MET B 5058.545 -18.751 13.793 1.00 20.61BCATOM 1048 CG MET B 5058.283 -18.012 12.491 1.00 19.47BCATOM 1049 SD MET B 5058.635 -16.258 12.644 1.00 16.90BSATOM 1050 CE MET B 5057.164 -15.708 13.480 1.00 18.57BCATOM 1051 CMET B 5060.136 -19.095 15.700 1.00 22.23BCATOM 1052 OMET B 5060.289 -18.239 16.571 1.00 23.85BOATOM 1053 NLYS B 5160.105 -20.396 15.963 1.00 22.72BNATOM 1054 CA LYS B 5160.212 -20.909 17.320 1.00 22.74BCATOM 1055 CB LYS B 5160.233 -22.430 17.274 1.00 26.32BCATOM 1056 CG LYS B 5160.382 -23.134 18.616 1.00 32.36BCATOM 1057 CD LYS B 5160.556 -24.639 18.372 1.00 36.67BCATOM 1058 CE LYS B 5160.845 -25.426 19.641 1.00 39.04BCATOM 1059 NZ LYS B 5161.087 -26.867 19.327 1.00 39.73BNATOM 1060 CLYS B 5161.449 -20.382 18.051 1.00 21.96BCATOM 1061 OLYS B 5161.395 -20.092 19.247 1.00 20.43BOATOM 1062 NGLU B 5262.559 -20.247 17.331 1.00 21.19BNATOM 1063 CA GLU B 5263.792 -19.760 17.939 1.00 21.35BCATOM 1064 CB GLU B 5264.999 -20.066 17.052 1.00 21.21BCATOM 1065 CG GLU B 5265.197 -21.531 16.758 1.00 22.21BCATOM 1066 CD GLU B 5266.345 -21.763 15.807 1.00 23.97BCATOM 1067 OE1 GLU B 5266.385 -21.063 14.777 1.00 25.44BOATOM 1068 OE2 GLU B 5267.200 -22.636 16.078 1.00 23.65BOATOM 1069 CGLU B 5263.725 -18.266 18.178 1.00 21.58BC
ATOM 1070 O GLU B 5264.227 -17.779 19.186 1.00 23.46BOATOM 1071 N VAL B 5363.128 -17.534 17.242 1.00 21.11BNATOM 1072 CA VAL B 5363.004 -16.092 17.398 1.00 19.95BCATOM 1073 CB VAL B 5362.326 -15.433 16.172 1.00 19.49BCATOM 1074 CG1 VAL B 5362.038 -13.960 16.454 1.00 19.40BCATOM 1075 CG2 VAL B 5363.238 -15.544 14.965 1.00 16.87BCATOM 1076 C VAL B 5362.175 -15.830 18.645 1.00 19.80BCATOM 1077 O VAL B 5362.524 -14.980 19.466 1.00 20.88BOATOM 1078 N LEU B 5461.085 -16.574 18.795 1.00 17.79BNATOM 1079 CA LEU B 5460.230 -16.418 19.962 1.00 17.35BCATOM 1080 CB LEU B 5459.030 -17.367 19.875 1.00 15.34BCATOM 1081 CG LEU B 5457.869 -16.841 19.028 1.00 15.35BCATOM 1082 CD1 LEU B 5456.934 -17.970 18.671 1.00 16.18BCATOM 1083 CD2 LEU B 5457.139 -15.747 19.795 1.00 14.28BCATOM 1084 C LEU B 5461.013 -16.697 21.232 1.00 18.28BCATOM 1085 O LEU B 5460.891 -15.980 22.223 1.00 20.27BOATOM 1086 N PHE B 5561.833 -17.739 21.202 1.00 17.82BNATOM 1087 CA PHE B 5562.609 -18.092 22.379 1.00 16.45BCATOM 1088 CB PHE B 5563.428 -19.360 22.137 1.00 15.18BCATOM 1089 CG PHE B 5564.192 -19.814 23.342 1.00 12.26BCATOM 1090 CD1 PHE B 5563.609 -20.666 24.267 1.00 12.57BCATOM 1091 CD2 PHE B 5565.485 -19.366 23.566 1.00 12.20BCATOM 1092 CE1 PHE B 5564.307 -21.071 25.406 1.00 13.48BCATOM 1093 CE2 PHE B 5566.190 -19.761 24.699 1.00 14.43BCATOM 1094 CZ PHE B 5565.600 -20.618 25.621 1.00 13.25BCATOM 1095 C PHE B 5563.544 -16.970 22.803 1.00 15.94BCATOM 1096 O PHE B 5563.599 -16.625 23.983 1.00 15.63BOATOM 1097 N TYR B 5664.297 -16.419 21.854 1.00 14.98BNATOM 1098 CA TYR B 5665.223 -15.338 22.179 1.00 15.81BC
ATOM 1099 CB TYR B 5666.132 -15.033 20.989 1.00 13.78BCATOM 1100 CG TYR B 5667.202 -16.080 20.787 1.00 14.13BCATOM 1101 CD1 TYR B 5668.193 -16.285 21.752 1.00 12.86BCATOM 1102 CE1 TYR B 5669.174 -17.252 21.576 1.00 12.44BCATOM 1103 CD2 TYR B 5667.222 -16.876 19.638 1.00 12.17BCATOM 1104 CE2 TYR B 5668.199 -17.845 19.450 1.00 10.79BCATOM 1105 CZ TYR B 5669.171 -18.029 20.422 1.00 13.93BCATOM 1106 OH TYR B 5670.143 -18.991 20.244 1.00 16.24BOATOM 1107 CTYR B 5664.440 -14.100 22.577 1.00 16.28BCATOM 1108 OTYR B 5664.821 -13.365 23.497 1.00 17.43BOATOM 1109 NLEU B 5763.325 -13.885 21.895 1.00 15.05BNATOM 1110 CA LEU B 5762.491 -12.742 22.191 1.00 14.33BCATOM 1111 CB LEU B 5761.367 -12.654 21.161 1.00 9.51BCATOM 1112 CG LEU B 5761.124 -11.303 20.489 1.00 7.58BCATOM 1113 CD1 LEU B 5762.331 -10.388 20.577 1.00 3.80BCATOM 1114 CD2 LEU B 5760.759 -11.572 19.048 1.00 8.90BCATOM 1115 CLEU B 5761.954 -12.930 23.610 1.00 16.47BCATOM 1116 OLEU B 5761.731 -11.953 24.342 1.00 18.25BOATOM 1117 NGLY B 5861.772 -14.191 24.004 1.00 15.84BNATOM 1118 CA GLY B 5861.295 -14.487 25.342 1.00 15.86BCATOM 1119 CGLY B 5862.346 -14.152 26.381 1.00 16.79BCATOM 1120 OGLY B 5862.017 -13.688 27.469 1.00 17.27BOATOM 1121 NGLN B 5963.614 -14.387 26.048 1.00 18.11BNATOM 1122 CA GLN B 5964.709 -14.095 26.969 1.00 19.44BCATOM 1123 CB GLN B 5966.039 -14.681 26.476 1.00 20.58BCATOM 1124 CG GLN B 5966.110 -16.200 26.415 1.00 21.38BCATOM 1125 CD GLN B 5965.858 -16.858 27.753 1.00 21.66BCATOM 1126 OE1 GLN B 5966.530 -16.563 28.737 1.00 22.01BOATOM 1127 NE2 GLN B 5964.886 -17.765 27.794 1.00 21.89BN
ATOM 1128 C GLN B 5964.847 -12.591 27.065 1.00 19.91BCATOM 1129 O GLN B 5965.081 -12.049 28.147 1.00 20.54BOATOM 1130 N TYR B 6064.712 -11.918 25.925 1.00 19.05BNATOM 1131 CA TYR B 6064.810 -10.465 25.896 1.00 19.04BCATOM 1132 CB TYR B 6064.539 -9.952 24.489 1.00 19.56BCATOM 1133 CG TYR B 6064.745 -8.469 24.334 1.00 20.31BCATOM 1134 CD1 TYR B 6065.989 -7.955 23.976 1.00 21.40BCATOM 1135 CE1 TYR B 6066.183 -6.587 23.812 1.00 21.70BCATOM 1136 CD2 TYR B 6063.694 -7.575 24.535 1.00 20.38BCATOM 1137 CE2 TYR B 6063.872 -6.205 24.380 1.00 21.82BCATOM 1138 CZ TYR B 6065.120 -5.714 24.014 1.00 22.80BCATOM 1139 OH TYR B 6065.303 -4.360 23.827 1.00 20.51BOATOM 1140 C TYR B 6063.779 -9.866 26.861 1.00 19.98BCATOM 1141 O TYR B 6064.126 -9.128 27.791 1.00 18.48BOATOM 1142 N ILE B 6162.507 -10.192 26.631 1.00 19.27BNATOM 1143 CA ILE B 6161.425 -9.691 27.471 1.00 18.48BCATOM 1144 CB ILE B 6160.093 -10.407 27.146 1.00 15.73BCATOM 1145 CG2 ILE B 6159.081 -10.185 28.269 1.00 10.18BCATOM 1146 CG1 ILE B 6159.562 -9.922 25.797 1.00 11.81BCATOM 1147 CD1 ILE B 6158.345 -10.669 25.332 1.00 8.80BCATOM 1148 C ILE B 6161.744 -9.913 28.943 1.00 20.88BCATOM 1149 O ILE B 6161.638 -9.002 29.763 1.00 19.97BOATOM 1150 N MET B 6262.152 -11.132 29.265 1.00 23.54BNATOM 1151 CA MET B 6262.448 -11.486 30.640 1.00 25.72BCATOM 1152 CB MET B 6262.643 -12.993 30.753 1.00 26.08BCATOM 1153 CG MET B 6262.091 -13.549 32.035 1.00 29.56BCATOM 1154 SD MET B 6260.293 -13.384 32.054 1.00 34.09BSATOM 1155 CE MET B 6259.820 -15.029 31.546 1.00 35.99BCATOM 1156 C MET B 6263.668 -10.773 31.202 1.00 26.75BC
ATOM 1157 O MET B 6263.642 -10.272 32.331 1.00 25.96BOATOM 1158 N THR B 6364.735 -10.728 30.413 1.00 27.94BNATOM 1159 CA THR B 6365.970 -10.101 30.853 1.00 29.87BCATOM 1160 CB THR B 6367.103 -10.310 29.814 1.00 30.48BCATOM 1161 OG1 THR B 6368.312 -9.735 30.311 1.00 33.04BOATOM 1162 CG2 THR B 6366.773 -9.641 28.499 1.00 32.87BCATOM 1163 C THR B 6365.B14 -8.610 31.155 1.00 30.83BCATOM 1164 O THR B 6366.369 -8.113 32.140 1.00 30.48BOATOM 1165 N LYS B 6465.053 -7.900 30.321 1.00 31.66BNATOM 1166 CA LYS B 6464.837 -6.470 30.522 1.00 31.45BCATOM 1167 CB LYS B 6464.707 -5.759 29.174 1.00 30.49BCATOM 1168 CG LYS B 6465.875 -6.026 28.246 1.00 30.78BCATOM 1169 CD LYS B 6465.886 -5.111 27.038 1.00 27.93BCATOM 1170 CE LYS B 6466.248 -3.691 27.430 1.00 28.58BCATOM 1171 NZ LYS B 6466.497 -2.836 26.235 1.00 28.06BNATOM 1172 C LYS B 6463.608 -6.182 31.386 1.00 32.45BCATOM 1173 O LYS B 6463.177 -5.039 31.502 1.00 33.33BOATOM 1174 N ARG B 6563.049 -7.222 31.993 1.00 33.64BNATOM 1175 CA ARG B 6561.888 -7.067 32.861 1.00 34.41BCATOM 1176 CB ARG B 6562.332 -6.516 34.215 1.00 36.81BCATOM 1177 CG ARG B 6563.229 -7.457 34.994 1.00 41.86BCATOM 1178 CD ARG B 6563.308 -7.042 36.45 21.00 47.34BCATOM 1179 NE ARG B 6563.686 -8.162 37.311 1.00 52.97BNATOM 1180 CZ ARG B 6563.593 -8.153 38.640 1.00 55.54BCATOM 1181 NH1 ARG B 6563.132 -7.076 39.269 1.00 56.75BNATOM 1182 NH2 ARG B 6563.954 -9.225 39.340 1.00 55.33BNATOM 1183 C ARG B 6560.826 -6.153 32.265 1.00 32.74BCATOM 1184 O ARG B 6560.469 -5.140 32.862 1.00 32.38BOATOM 1185 N LEU B 6660.317 -6.523 31.093 1.00 31.30BN
ATOM 1186 CA LEU B 6659.304 -5.730 30.402 1.00 28.77BCATOM 1187 CB LEU B 6659.529 -5.786 28.885 1.00 27.49BCATOM 1188 CG LEU B 6660.893 -5.336 28.347 1.00 26.11BCATOM 1189 CD1 LEU B 6660.878 -5.401 26.831 1.00 24.34BCATOM 1190 CD2 LEU B 6661.211 -3.920 28.820 1.00 23.56BCATOM 1191 CLEU B 6657.884 -6.176 30.709 1.00 27.69BCATOM 1192 OLEU B 6656.928 -5.585 30.217 1.00 27.56BOATOM 1193 NTYR B 6757.741 -7.212 31.523 1.00 27.33BNATOM 1194 CA TYR B 6756.415 -7.708 31.854 1.00 29.61BCATOM 1195 CB TYR B 6756.498 -9.181 32.248 1.00 29.82BCATOM 1196 CG TYR B 6757.457 -9.436 33.379 1.00 31.91BCATOM 1197 CD1 TYR B 6757.097 -9.158 34.696 1.00 31.85BCATOM 1198 CE1 TYR B 6758.000 -9.322 35.735 1.00 34.03BCATOM 1199 CD2 TYR B 6758.749 -9.895 33.129 1.00 33.25BCATOM 1200 CE2 TYR B 6759.664 -10.063 34.165 1.00 34.17BCATOM 1201 CZ TYR B 6759.282 -9.770 35.463 1.00 35.02BCATOM 1202 OH TYR B 6760.190 -9.884 36.488 1.00 37.50BOATOM 1203 CTYR B 6755.785 -6.890 32.974 1.00 31.35BCATOM 1204 OTYR B 6756.481 -6.367 33.842 1.00 30.58BOATOM 1205 NASP B 6854.461 -6.775 32.940 1.00 33.62BNATOM 1206 CA ASP B 6853.721 -6.020 33.944 1.00 35.75BCATOM 1207 CB ASP B 6852.294 -5.755 33.457 1.00 36.70BCATOM 1208 CG ASP B 6851.532 -4.804 34.366 1.00 37.77BCATOM 1209 OD1 ASP B 6851.592 -4.975 35.606 1.00 36.47BOATOM 1210 OD2 ASP B 6850.865 -3.888 33.831 1.00 39.59BOATOM 1211 CASP B 6853.675 -6.795 35.254 1.00 37.04BCATOM 1212 OASP B 6853.107 -7.885 35.319 1.00 35.87BOATOM 1213 NGLU B 6954.262 -6.221 36.298 1.00 39.00BNATOM 1214 CA GLU B 6954.293 -6.871 37.601 1.00 42.69BC
ATOM 1215 CB GLU B 6954.897 -5.931 38.649 1.00 46.78BCATOM 1216 CG GLU B 6956.421 -5.965 38.713 1.00 52.39BCATOM 1217 CD GLU B 6956.957 -7.259 39.318 1.00 55.48BCATOM 1218 OE1 GLU B 6956.779 -7.472 40.541 1.00 56.57BOATOM 1219 OE2 GLU B 6957.552 -8.063 38.566 1.00 56.69BOATOM 1220 CGLU B 6952.945 -7.379 38.098 1.00 42.30BCATOM 1221 OGLU B 6952.866 -8.467 38.667 1.00 42.32BOATOM 1222 NLYS B 7051.884 -6.608 37.888 1.00 42.26BNATOM 1223 CA LYS B 7050.571 -7.031 38.362 1.00 42.71BCATOM 1224 CB LYS B 7049.920 -5.908 39.174 1.00 44.44BCATOM 1225 CG LYS B 7050.148 -4.517 38.629 1.00 46.51BCATOM 1226 CD LYS B 7049.718 -3.481 39.651 1.00 48.94BCATOM 1227 CE LYS B 7050.071 -2.075 39.199 1.00 50.32BCATOM 1228 NZ LYS B 7049.862 -1.093 40.295 1.00 50.28BNATOM 1229 CLYS B 7049.623 -7.529 37.281 1.00 41.71BCATOM 1230 OLYS B 7048.455 -7.808 37.541 1.00 41.35BOATOM 1231 NGLN B 7150.139 -7.645 36.066 1.00 41.60BNATOM 1232 CA GLN B 7149.370 -8.142 34.933 1.00 40.95BCATOM 1233 CB GLN B 7148.677 -6.996 34.204 1.00 42.04BCATOM 1234 CG GLN B 7147.439 -7.421 33.445 1.00 45.02BCATOM 1235 CD GLN B 7146.287 -7.799 34.365 1.00 47.37BCATOM 1236 OE1 GLN B 7145.234 -8.260 33.908 1.00 48.26BOATOM 1237 NE2 GLN B 7146.477 -7.599 35.667 1.00 47.17BNATOM 1238 CGLN B 7150.452 -8.753 34.065 1.00 40.06BCATOM 1239 OGLN B 7150.741 -8.283 32.971 1.00 40.40BOATOM 1240 NGLN B 7251.055 -9.809 34.593 1.00 39.58BNATOM 1241 CA GLN B 7252.156 -10.493 33.944 1.00 38.53BCATOM 1242 CB GLN B 7252.618 -11.645 34.838 1.00 39.47BCATOM 1243 CG GLN B 7253.533 -11.159 35.958 1.00 42.58BC
ATOM 1244 CD GLN B 7253.760 -12.189 37.045 1.00 44.14BCATOM 1245 OE1 GLN B 7253.965 -13.374 36.768 1.00 44.60BOATOM 1246 NE2 GLN B 7253.740 -11.737 38.294 1.00 44.27BNATOM 1247 CGLN B 7251.988 -10.958 32.508 1.00 36.28BCATOM 1248 OGLN B 7252.984 -11.181 31.824 1.00 36.90BOATOM 1249 NHIS B 7350.753 -11.090 32.036 1.00 33.40BNATOM 1250 CA HIS B 7350.532 -11.520 30.655 1.00 31.29BCATOM 1251 CB HIS B 7349.138 -12.134 30.519 1.00 32.90BCATOM 1252 CG HIS B 7348.030 -11.173 30.794 1.00 36.49BCATOM 1253 CD2 HIS B 7347.521 -10.711 31.962 1.00 36.77BCATOM 1254 ND1 HIS B 7347.339 -10.527 29.790 1.00 38.38BNATOM 1255 CE1 HIS B 7346.45-9.706 30.328 1.00 39.39BCATOM 1256 NE2 HIS B 7346.545 -9.799 31.644 1.00 39.50BNATOM 1257 CHIS B 7350.705 -10.359 29.659 1.00 28.64BCATOM 1258 OHIS B 7350.638 -10.550 28.444 1.00 25.66BOATOM 1259 NILE B 7450.945 -9.163 30.196 1.00 27.08BNATOM 1260 CA ILE B 7451.131 -7.953 29.398 1.00 25.27BCATOM 1261 CB ILE B 7450.359 -6.751 29.989 1.00 24.67BCATOM 1262 CG2 ILE B 7450.705 -5.491 29.219 1.00 23.79BCATOM 1263 CG1 ILE B 7448.854 -7.010 29.951 1.00 24.80BCATOM 1264 CD1 ILE B 7448.032 -5.855 30.499 1.00 24.32BCATOM 1265 CILE B 7452.596 -7.535 29.322 1.00 24.48BCATOM 1266 OILE B 7453.253 -7.348 30.347 1.00 25.75BOATOM 1267 NVAL B 7553.104 -7.387 28.106 1.00 22.76BNATOM 1268 CA VAL B 7554.479 -6.961 27.914 1.00 21.41BCATOM 1269 CB VAL B 7555.142 -7.727 26.751 1.00 20.53BCATOM 1270 CG1 VAL B 7556.484 -7.089 26.387 1.00 16.35BCATOM 1271 CG2 VAL B 7555.339 -9.184 27.154 1.00 18.41BCATOM 1272 CVAL B 7554.441 -5.470 27.607 1.00 22.75BC
ATOM 1273 O VAL B 7554.003 -5.053 26.535 1.00 23.83BOATOM 1274 N TYR B 7654.871 -4.662 28.568 1.00 23.61BNATOM 1275 CA TYR B 7654.880 -3.218 28.382 1.00 23.27BCATOM 1276 CB TYR B 7654.705 -2.508 29.730 1.00 22.31BCATOM 1277 CG TYR B 7654.327 -1.065 29.569 1.00 22.16BCATOM 1278 CD1 TYR B 7653.049 -0.703 29.142 1.00 22.65BCATOM 1279 CE1 TYR B 7652.725 0.621 28.879 1.00 23.30BCATOM 1280 CD2 TYR B 7655.274 -0.064 29.739 1.00 23.08BCATOM 1281 CE2 TYR B 7654.968 1.264 29.477 1.00 26.22BCATOM 1282 CZ TYR B 7653.694 1.602 29.044 1.00 26.37BCATOM 1283 OH TYR B 7653.422 2.917 28.750 1.00 27.15BOATOM 1284 C TYR B 7656.212 -2.842 27.733 1.00 22.74BCATOM 1285 O TYR B 7657.232 -2.714 28.408 1.00 23.63BOATOM 1286 N CYS B 7756.195 -2.675 26.416 1.00 21.72BNATOM 1287 CA CYS B 7757.404 -2.361 25.668 1.00 22.93BCATOM 1288 CB CYS B 7757.533 -3.317 24.482 1.00 22.60BCATOM 1289 SG CYS B 7756.064 -3.392 23.417 1.00 22.36BSATOM 1290 C CYS B 7757.434 -0.937 25.155 1.00 23.94BCATOM 1291 O CYS B 7758.189 -0.612 24.240 1.00 22.38BOATOM 1292 N SER B 7856.624 -0.084 25.763 1.00 26.48BNATOM 1293 CA SER B 7856.530 1.303 25.336 1.00 28.51BCATOM 1294 CB SER B 7855.592 2.067 26.267 1.00 29.24BCATOM 1295 OG SER B 7855.163 3.260 25.642 1.00 31.92BOATOM 1296 C SER B 7857.857 2.050 25.221 1.00 29.04BCATOM 1297 O SER B 7858.106 2.703 24.213 1.00 28.79BOATOM 1298 N ASN B 7958.710 1.955 26.239 1.00 29.62BNATOM 1299 CA ASN B 7959.988 2.668 26.207 1.00 30.17BCATOM 1300 CB ASN B 7960.224 3.383 27.538 1.00 32.72BCATOM 1301 CG ASN B 7958.954 3.952 28.121 1.00 35.50BC
ATOM 1302 OD1 ASN B 7958.350 3.352 29.013 1.00 38.27BOATOM 1303 ND2 ASN B 7958.525 5.104 27.609 1.00 34.49BNATOM 1304 C ASN B 7961.176 1.768 25.911 1.00 29.56BCATOM 1305 O ASN B 7962.276 1.996 26.407 1.00 29.57BOATOM 1306 N ASP B 8060.955 0.750 25.092 1.00 28.47BNATOM 1307 CA ASP B 8062.008 -0.185 24.746 1.00 26.85BCATOM 1308 CB ASP B 8061.680 -1.556 25.348 1.00 26.05BCATOM 1309 CG ASP B 8062.854 -2.511 25.311 1.00 25.69BCATOM 1310 OD1 ASP B 8063.632 -2.521 26.284 1.00 25.43BOATOM 1311 OD2 ASP B 8063.004 -3.243 24.307 1.00 26.27BOATOM 1312 C ASP B 8062.058 -0.281 23.229 1.00 26.74BCATOM 1313 O ASP B 8061.064 0.002 22.560 1.00 26.42BOATOM 1314 N LEU B 8163.205 -0.673 22.680 1.00 27.17BNATOM 1315 CA LEU B 8163.319 -0.811 21.229 1.00 26.44BCATOM 1316 CB LEU B 8164.707 -1.331 20.832 1.00 26.94BCATOM 1317 CG LEU B 8164.835 -1.918 19.411 1.00 29.76BCATOM 1318 CD1 LEU B 8164.428 -0.886 18.373 1.00 29.96BCATOM 1319 CD2 LEU B 8166.264 -2.391 19.158 1.00 29.94BCATOM 1320 C LEU B 8162.248 -1.786 20.748 1.00 25.72BCATOM 1321 O LEU B 8161.798 -1.716 19.597 1.00 25.96BOATOM 1322 N LEU B 8261.838 -2.695 21.632 1.00 23.41BNATOM 1323 CA LEU B 8260.818 -3.670 21.268 1.00 21.59BCATOM 1324 CB LEU B 8260.581 -4.659 22.403 1.00 19.12BCATOM 1325 CG LEU B 8259.634 -5.806 22.035 1.00 17.58BCATOM 1326 CD1 LEU B 8260.102 -6.468 20.739 1.00 14.71BCATOM 1327 CD2 LEU B 8259.584 -6.799 23.174 1.00 12.80BCATOM 1328 C LEU B 8259.521 -2.958 20.929 1.00 20.92BCATOM 1329 O LEU B 8258.707 -3.463 20.156 1.00 21.23BOATOM 1330 N GLY B 8359.343 -1.773 21.506 1.00 19.85BN
ATOM 1331 CA GLY B 8358.149 -0.998 21.243 1.00 20.09BCATOM 1332 C GLY B 8358.145 -0.476 19.823 1.00 19.56BCATOM 1333 O GLY B 8357.116 -0.492 19.148 1.00 17.01BOATOM 1334 N ASP B 8459.307 -0.024 19.366 1.00 21.15BNATOM 1335 CA ASP B 8459.440 0.508 18.016 1.00 24.31BCATOM 1336 CB ASP B 8460.818 1.172 17.841 1.00 25.48BCATOM 1337 CG ASP B 8460.995 2.415 18.713 1.00 27.23BCATOM 1338 OD1 ASP B 8460.111 3.297 18.665 1.00 26.20BOATOM 1339 OD2 ASP B 8462.018 2.520 19.434 1.00 26.96BOATOM 1340 C ASP B 8459.240 -0.561 16.935 1.00 25.88BCATOM 1341 O ASP B 8458.595 -0.310 15.909 1.00 25.90BOATOM 1342 N LEU B 8559.790 -1.753 17.164 1.00 27.13BNATOM 1343 CA LEU B 8559.677 -2.837 16.189 1.00 27.46BCATOM 1344 CB LEU B 8560.688 -3.948 16.504 1.00 30.69BCATOM 1345 CG LEU B 8562.168 -3.543 16.434 1.00 34.05BCATOM 1346 CD1 LEU B 8563.041 -4.711 16.850 1.00 34.94BCATOM 1347 CD2 LEU B 8562.523 -3.097 15.020 1.00 34.47BCATOM 1348 C LEU B 8558.275 -3.426 16.105 1.00 26.06BCATOM 1349 O LEU B 8557.812 -3.771 15.018 1.00 25.20BOATOM 1350 N PHE B 8657.600 -3.545 17.248 1.00 24.87BNATOM 1351 CA PHE B 8656.246 -4.099 17.272 1.00 23.58BCATOM 1352 CB PHE B 8655.992 -4.819 18.602 1.00 21.60BCATOM 1353 CG PHE B 8656.485 -6.245 18.634 1.00 20.28BCATOM 1354 CD1 PHE B 8657.418 -6.704 17.705 1.00 18.78BCATOM 1355 CD2 PHE B 8656.018 -7.129 19.612 1.00 19.50BCATOM 1356 CE1 PHE B 8657.877 -8.015 17.749 1.00 19.74BCATOM 1357 CE2 PHE B 8656.470 -8.449 19.671 1.00 17.87BCATOM 1358 CZ PHE B 8657.400 -8.896 18.739 1.00 20.02BCATOM 1359 C PHE B 8655.170 -3.036 17.029 1.00 23.30BC
ATOM 1360 O PHE B 8654.005 -3.358 16.789 1.00 23.27BOATOM 1361 N GLY B 8755.566 -1.770 17.097 1.00 22.B1BNATOM 1362 CA GLY B 8754.632 -0.684 16.854 1.00 23.05BCATOM 1363 C GLY B 8753.544 -0.487 17.889 1.00 22.49BCATOM 1364 O GLY B 8752.536 0.171 17.626 1.00 23.12BOATOM 1365 N VAL B 8853.737 -1.054 19.069 1.00 21.70BNATOM 1366 CA VAL B 8852.752 -0.905 20.125 1.00 20.61BCATOM 1367 CB VAL B 8851.906 -2.186 20.282 1.00 21.23BCATOM 1368 CG1 VAL B 8851.039 -2.373 19.045 1.00 19.66BCATOM 1369 CG2 VAL B 8852.806 -3.398 20.503 1.00 18.17BCATOM 1370 C VAL B 8853.375 -0.552 21.465 1.00 19.81BCATOM 1371 O VAL B 8854.529 -0.873 21.745 1.00 21.01BOATOM 1372 N PRO B 8952.624 0.149 22.309 1.00 18.83BNATOM 1373 CD PRO B 8951.277 0.723 22.155 1.00 18.07BCATOM 1374 CA PR0 B 8953.197 0.494 23.604 1.00 18.34BCATOM 1375 CB PRO B 8952.271 1.605 24.083 1.00 17.37BCATOM 1376 CG PRO B 8950.948 1.154 23.568 1.00 16.24BCATOM 1377 C PRO B 8953.168 -0.759 24.504 1.00 18.24BCATOM 1378 O PRO B 8953.833 -0.823 25.544 1.00 18.86BOATOM 1379 N SER B 9052.399 -1.760 24.087 1.00 16.38BNATOM 1380 CA SER B 9052.290 -2.989 24.855 1.00 16.34BCATOM 1381 CB SER B 9051.553 -2.723 26.170 1.00 15.92BCATOM 1382 OG SER B 9050.163 -2.503 25.954 1.00 13.70BOATOM 1383 C SER B 9051.529 -4.038 24.058 1.00 17.83BCATOM 1384 O SER B 9050.968 -3.737 22.998 1.00 19.24BOATOM 1385 N PHE B 9151.516 -5.268 24.568 1.00 17.29BNATOM 1386 CA PHE B 9150.799 -6.365 23.922 1.00 18.18BCATOM 1387 CB PHE B 9151.543 -6.839 22.653 1.00 19.29BCATOM 1388 CG PHE B 9152.875 -7.496 22.918 1.00 18.47BC
ATOM 1389 CD1 PHE B 9152.946 -8.818 23.347 1.00 19.20BCATOM 1390 CD2 PHE B 9154.058 -6.788 22.746 1.00 18.75BCATOM 1391 CE1 PHE B 9154.180 -9.425 23.603 1.00 18.97BCATOM 1392 CE2 PHE B 9155.298 -7.384 23.000 1.00 18.74BCATOM 1393 CZ PHE B 9155.358 -8.702 23.429 1.00 18.69BCATOM 1394 CPHE B 9150.638 -7.504 24.911 1.00 17.40BCATOM 1395 OPHE B 9151.350 -7.565 25.899 1.00 17.57BOATOM 1396 NSER B 9249.693 -8.397 24.652 1.00 19.56BNATOM 1397 CA SER B 9249.454 -9.539 25.536 1.00 21.79BCATOM 1398 CB SER B 9247.942 -9.736 25.737 1.00 21.20BCATOM 1399 OG SER B 9247.662 -10.770 26.676 1.00 21.59BOATOM 1400 CSER B 9250.075 -10.820 24.952 1.00 22.70BCATOM 1401 OSER B 9249.967 -11.074 23.748 1.00 22.64BOATOM 1402 NVAL B 9350.722 -11.626 25.795 1.00 23.39BNATOM 1403 CA VAL B 9351.332 -12.866 25.318 1.00 23.01BCATOM 1404 CB VAL B 9352.384 -13.398 26.293 1.00 21.98BCATOM 1405 CG1 VAL B 9353.500 -12.374 26.422 1.00 20.97BCATOM 1406 CG2 VAL B 9351.743 -13.724 27.649 1.00 20.03BCATOM 1407 CVAL B 9350.294 -13.951 25.071 1.00 23.92BCATOM 1408 OVAL B 9350.627 -15.108 24.845 1.00 24.02BOATOM 1409 NLYS B 9449.029 -13.562 25.116 1.00 25.51BNATOM 1410 CA LYS B 9447.938 -14.486 24.857 1.00 26.63BCATOM 1411 CB LYS B 9446.795 -14.228 25.835 1.00 27.11BCATOM 1412 CG LYS B 9447.160 -14.514 27.278 1.00 28.58BCATOM 1413 CD LYS B 9445.969 -14.285 28.187 1.00 30.27BCATOM 1414 CE LYS B 9446.280 -1.4.710 29.607 1.00 33.38BCATOM 1415 NZ LYS B 9445.116 -14.468 30.507 1.00 34.90BNATOM 1416 CLYS B 9447.469 -14.286 23.410 1.00 26.79BCATOM 1417 OLYS B 9446.834 -15.162 22.824 1.00 26.60BO
ATOM 1418 N GLU B 9547.800 -13.125 22.848 1.00 27.48BNATOM 1419 CA GLU B 9547.457 -12.777 21.469 1.00 28.49BCATOM 1420 CB GLU B 9547.538 -11.265 21.265 1.00 30.15BCATOM 1421 CG GLU B 9546.813 -10.455 22.298 1.00 34.01BCATOM 1422 CD GLU B 9545.337 -10.472 22.077 1.00 35.09BCATOM 1423 OE1 GLU B 9544.876 -9.780 21.143 1.00 36.48BOATOM 1424 OE2 GLU B 9544.644 -11.187 22.829 1.00 37.63BOATOM 1425 C GLU B 9548.520 -13.419 20.595 1.00 27.44BCATOM 1426 O GLU B 9549.365 -12.723 20.043 1.00 28.88BOATOM 1427 N HIS B 9648.486 -14.736 20.457 1.00 26.64BNATOM 1428 CA HIS B 9649.510 -15.404 19.668 1.00 25.78BCATOM 1429 CB HIS B 9649.359 -16.925 19.785 1.00 26.67BCATOM 1430 CG HIS B 9649.608 -17.439 21.173 1.00 28.50BCATOM 1431 CD2 HIS B 9649.587 -16.809 22.371 1.00 29.42BCATOM 1432 ND1 HIS B 9649.939 -18.750 21.442 1.00 29.54BNATOM 1433 CE1 HIS B 9650.115 -18.904 22.741 1.00 27.62BCATOM 1434 NE2 HIS B 9649.907 -17.741 23.329 1.00 29.39BNATOM 1435 C HIS B 9649.597 -14.968 18.215 1.00 24.28BCATOM 1436 O HIS B 9650.686 -14.616 17.746 1.00 23.29BOATOM 1437 N ARG B 9748.466 -14.956 17.510 1.00 22.65BNATOM 1438 CA ARG B 9748.468 -14.558 16.106 1.00 21.17BCATOM 1439 CB ARG B 9747.078 -14.744 15.489 1.00 20.89BCATOM 1440 CG ARG B 9746.978 -14.295 14.033 1.00 20.94BCATOM 1441 CD ARG B 9748.087 -14.896 13.193 1.00 20.01BCATOM 1442 NE ARG B 9747.927 -16.334 13.019 1.00 21.31BNATOM 1443 CZ ARG B 9748.882 -17.142 12.561 1.00 21.37BCATOM 1444 NH1 ARG B 9750.071 -16.654 12.235 1.00 18.20BNATOM 1445 NH2 ARG B 9748.645 -18.440 12.420 1.00 20.87BNATOM 1446 C ARG B 9748.950 -13.125 15.904 1.00 20.86BC
ATOM 1447 O ARG B 9749.616 -12.830 14.916 1.00 19.69BOATOM 1448 N LYS B 9848.628 -12.232 16.837 1.00 21.99BNATOM 1449 CA LYS B 9849.078 -10.841 16.718 1.00 23.04BCATOM 1450 CB LYS B 9848.389 -9.940 17.756 1.00 26.28BCATOM 1451 CG LYS B 9846.886 -9.739 17.532 1.00 31.67BCATOM 1452 CD LYS B 9846.057 -10.965 17.958 1.00 35.98BCATOM 1453 CE LYS B 9844.555 -10.651 17.958 1.00 36.14BCATOM 1454 NZ LYS B 9843.773 -11.582 18.832 1.00 37.04BNATOM 1455 C LYS B 9850.601 -10.737 16.876 1.00 20.53BCATOM 1456 O LYS B 9851.261 -9.956 16.185 1.00 20.06BOATOM 1457 N ILE B 9951.157 -11.526 17.789 1.00 18.42BNATOM 1458 CA ILE B 9952.597 -11.520 18.001 1.00 15.84BCATOM 1459 CB ILE B 9952.958 -12.351 19.241 1.00 13.76BCATOM 1460 CG2 ILE B 9954.458 -12.421 19.410 1.00 11.35BCATOM 1461 CG1 ILE B 9952.328 -11.694 20.472 1.00 11.87BCATOM 1462 CD1 ILE B 9952.544 -12.440 21.748 1.00 12.22BCATOM 1463 C ILE B 9953.308 -12.044 16.748 1.00 16.09BCATOM 1464 O ILE B 9954.308 -11.475 16.312 1.00 15.12BOATOM 1465 N TYR B 10052.784 -13.112 16.150 1.00 16.07BNATOM 1466 CA TYR B 10053.388 -13.640 14.935 1.00 16.12BCATOM 1467 CB TYR B 10052.638 -14.885 14.451 1.00 16.92BCATOM 1468 CG TYR B 10053.290 -16.161 14.930 1.00 18.29BCATOM 1469 CD1 TYR B 10053.464 -16.401 16.296 1.00 20.11BCATOM 1470 CE1 TYR B 10054.145 -17.529 16.753 1.00 20.56BCATOM 1471 CD2 TYR B 10053.806 -17.088 14.026 1.00 17.96BCATOM 1472 CE2 TYR B 10054.492 -18.222 14.469 1.00 20.61BCATOM 1473 CZ TYR B 10054.660 -18.434 15.839 1.00 21.77BCATOM 1474 OH TYR B 10055.352 -19.532 16.302 1.00 21.77BOATOM 1475 C TYR B 10053.398 -12.566 13.853 1.00 15.97BC
ATOM 1476 O TYR B 10054.403 -12.368 13.157 1.00 15.84BOATOM 1477 N THR B 10152.281 -11.857 13.728 1.00 15.24BNATOM 1478 CA THR B 10152.178 -10.798 12.737 1.00 12.81BCATOM 1479 CB THR B 10150.794 -10.162 12.755 1.00 10.68BCATOM 1480 OG1 THR B 10149.832 -11.108 12.267 1.00 6.90BOATOM 1481 CG2 THR B 10150.777 -8.914 11.897 1.00 8.15BCATOM 1482 C THR B 10153.224 -9.727 12.994 1.00 14.35BCATOM 1483 O THR B 10153.925 -9.305 12.076 1.00 14.48BOATOM 1484 N MET B 10253.346 -9.289 14.241 1.00 15.04BNATOM 1485 CA MET B 10254.335 -8.263 14.548 1.00 16.55BCATOM 1486 CB MET B 10254.252 -7.858 16.020 1.00 17.06BCATOM 1487 CG MET B 10252.938 -7.190 16.387 1.00 18.59BCATOM 1488 SD MET B 10252.887 -6.559 18.084 1.00 20.90BSATOM 1489 CE MET B 10252.530 -8.045 18.993 1.00 19.21BCATOM 1490 C MET B 10255.752 -8.731 14.209 1.00 16.63BCATOM 1491 O MET B 10256.572 -7.954 13.721 1.00 16.93BOATOM 1492 N ILE B 10356.037 -10.005 14.452 1.00 16.66BNATOM 1493 CA ILE B 10357.361 -10.538 14.166 1.00 15.88BCATOM 1494 CB ILE B 10357.552 -11.920 14.824 1.00 14.19BCATOM 1495 CG2 ILE B 10358.936 -12.470 14.497 1.00 13.58BCATOM 1496 CG1 ILE B 10357.382 -11.789 16.338 1.00 12.02BCATOM 1497 CD1 ILE B 10357.347 -13.103 17.063 1.00 10.93BCATOM 1498 C ILE B 10357.606 -10.642 12.659 1.00 16.51BCATOM 1499 O ILE B 10358.693 -10.308 12.176 1.00 14.91BOATOM 1500 N TYR B 10456.586 -11.092 11.930 1.00 17.76BNATOM 1501 CA TYR B 10456.656 -11.248 10.475 1.00 19.65BCATOM 1502 CB TYR B 10455.316 -11.759 9.937 1.00 20.38BCATOM 1503 CG TYR B 10455.101 -13.245 10.084 1.00 20.01BCATOM 1504 CD1 TYR B 10453.824 -13.765 10.316 1.00 20.42BC
ATOM 1505 CE1 TYR B 10453.611 -15.146 10.433 1.00 20.60BCATOM 1506 CD2 TYR B 10456.168 -14.139 9.969 1.00 19.63BCATOM 1507 CE2 TYR B 10455.968 -15.524 10.082 1.00 21.70BCATOM 1508 CZ TYR B 10454.689 -16.016 10.313 1.00 21.03BCATOM 1509 OM TYR B 10454.491 -17.369 10.414 1.00 22.28BOATOM 1510 CTYR B 10457.020 -9.953 9.752 1.00 21.14BCATOM 1511 OTYR B 10457.773 -9.972 8.774 1.00 21.46BOATOM 1512 NARG B 10556.473 -8.836 10.227 1.00 21.73BNATOM 1513 CA ARG B 10556.750 -7.530 9.639 1.00 22.79BCATOM 1514 CB ARG B 10555.918 -6.449 10.333 1.00 23.94BCATOM 1515 CG ARG B 10554.422 -6.692 10.285 1.00 26.38BCATOM 1516 CD ARG B 10553.657 -5.644 11.080 1.00 28.24BCATOM 1517 NE ARG B 10553.572 -4.363 10.383 1.00 31.13BNATOM 1518 CZ ARG B 10552.874 -3.320 10.824 1.00 32.03BCATOM 1519 NH1 ARG B 10552.202 -3.404 11.966 1.00 33.02BNATOM 1520 NH2 ARG B 10552.830 -2.200 10.116 1.00 31.61BNATOM 1521 CARG B 10558.234 -7.184 9.766 1.00 23.57BCATOM 1522 OARG B 10558.760 -6.377 8.999 1.00 22.90BOATOM 1523 NASN B 10658.905 -7.798 10.739 1.00 24.76BNATOM 1524 CA ASN B 10660.327 -7.555 10.964 1.00 24.10BCATOM 1525 CB ASN B 10660.642 -7.472 12.456 1.00 24.93BCATOM 1526 CG ASN B 10660.034 -6.265 13.110 1.00 25.53BCATOM 1527 OD1 ASN B 10658.856 -6.264 13.458 1.00 26.27BOATOM 1528 ND2 ASN B 10660.834 -5.217 13.277 1.00 25.70BNATOM 1529 CASN B 10661.233 -8.611 10.358 1.00 23.49BCATOM 1530 OASN B 10662.338 -8.827 10.852 1.00 22.73BOATOM 1531 NLEU B 10760.789 -9.282 9.304 1.00 22.79BNATOM 1532 CA LEU B 10761.654 -10.284 8.708 1.00 24.03BCATOM 1533 CB LEU B 10761.743 -11.516 9.618 1.00 22.22BC
ATOM 1534 CG LEU B 10760.453 -12.292 9.894 1.00 21.52BCATOM 1535 CD1 LEU B 10759.996 -13.035 8.634 1.00 16.87BCATOM 1536 CD2 LEU B 10760.700 -13.257 11.052 1.00 17.96BCATOM 1537 C LEU B 10761.273 -10.717 7.313 1.00 24.68BCATOM 1538 O LEU B 10760.229 -10.348 6.784 1.00 25.72BOATOM 1539 N VAL B 10862.150 -11.511 6.724 1.00 25.61BNATOM 1540 CA VAL B 10861.936 -12.031 5.390 1.00 27.06BCATOM 1541 CB VAL B 10863.058 -11.586 4.444 1.00 25.47BCATOM 1542 CG1 VAL B 10862.957 -12.341 3.135 1.00 24.63BCATOM 1543 CG2 VAL B 10862.969 -10.086 4.222 1.00 22.69BCATOM 1544 C VAL B 10861.933 -13.545 5.497 1.00 28.76BCATOM 1545 O VAL B 10862.874 -14.138 6.029 1.00 28.49BOATOM 1546 N VAL B 10960.864 -14.167 5.014 1.00 30.58BNATOM 1547 CA VAL B 10960.759 -15.614 5.072 1.00 32.56BCATOM 1548 CB VAL B 10959.313 -16.078 4.832 1.00 31.31BCATOM 1549 CG1 VAL B 10959.278 -17.576 4.574 1.00 31.62BCATOM 1550 CG2 VAL B 10958.464 -15.748 6.052 1.00 30.66BCATOM 1551 C VAL B 10961.677 -16.244 4.044 1.00 35.10BCATOM 1552 O VAL B 10961.527 -16.022 2.849 1.00 35.31BOATOM 1553 N VAL B 11062.644 -17.016 4.526 1.00 39.13BNATOM 1554 CA VAL B 11063.585 -17.692 3.650 1.00 42.88BCATOM 1555 CB VAL B 11064.704 -18.382 4.456 1.00 41.38BCATOM 1556 CG1 VAL B 11065.680 -19.047 3.511 1.00 40.84BCATOM 1557 CG2 VAL B 11065.423 -17.365 5.326 1.00 40.23BCATOM 1558 C VAL B 11062.907 -18.743 2.871 1.00 47.10BCATOM 1559 O VAL B 11062.454 -19.793 3.411 1.00 47.39BOATOM 1560 N ASN B 11162.520 -18.443 1.608 1.00 51.94BNATOM 1561 CA ASN B 11161.778 -19.364 0.753 1.00 56.97BCATOM 1562 CB ASN B 11161.176 -18.631 -0.459 1.00 60.23BC
ATOM 1563 CG ASN B 11159.906 -17.853 -0.112 1.00 63.33BCATOM 1564 OD1 ASN B 11158.976 -18.393 0.498 1.00 64.57BOATOM 1565 ND2 ASN B 11159.860 -16.584 -0.513 1.00 63.31BNATOM 1566 C ASN B 11162.689 -20.483 0.271 1.00 58.44BCATOM 1567 O ASN B 11163.054 -20.463 -0.929 1.00 58.94BOATOM 1568 OXT ASN B 11163.034 -21.352 1.109 1.00 59.32BOATOM 1569 C01 DCB A144.995 14.553 26.771 1.00 19.45INH1 CATOM 1570 C02 DCB A145.473 14.089 25.525 1.00 19.40INH1 CATOM 1571 C03 DCB A146.459 13.078 25.479 1.00 18.81INH1 CATOM 1572 C04 DCB A146.993 12.532 26.669 1.00 18.15INH1 CATOM 1573 C05 DCB A146.522 12.992 27.934 1.00 18.26INH1 CATOM 1574 C06 DCB A145.507 14.004 28.010 1.00 19.06INH1 CATOM 1575 C07 DCB A144.960 14.431 29.387 1.00 18.98INH1 CATOM 1576 C08 DCB A144.482 15.900 29.479 1.00 18.21INH1 CATOM 1577 O09 DCB A145.128 16.883 29.170 1.00 18.92INH1 OATOM 1578 O10 DCB A143.224 16.042 29.950 1.00 18.35INH1 OATOM 1579 N11 DCB A143.871 13.399 29.794 1.00 19.31INH1 NATOM 15B0 C12 DCB A142.739 13.151 28.806 1.00 20.29INH1 CATOM 1581 C13 DCB A142.714 11.792 28.013 1.00 21.02INH1 CATOM 1582 C14 DCB A141.502 11.204 27.521 1.00 22.07INH1 CATOM 1583 C15 DCB A141.529 9.98926.772 1.00 21.64INH1 CATOM 1584 C16 DCB A142.766 9.36426.518 1.00 19.81INH1 CATOM 1585 CL7 DCB A142.851 7.95525.617 1.00 21.03INH1CLATOM 1586 C18 DCB A143.944 9.90026.994 1.00 21.69INH1 CATOM 1587 C19 DCB A143.911 11.091 27.724 1.00 21.17INH1 CATOM 1588 C20 DCB A141.375 13.473 29.512 1.00 20.86INH1 CATOM 1589 O21 DCB A140.624 14.335 29.051 1.00 23.97INH1 OATOM 1590 N22 DCB A140.986 12.802 30.650 1.00 19.65INH1 NATOM 1591 C23 DCB A141.675 11.792 31.325 1.00 20.23INH1 C
ATOM 1592 C24 DCB A 143.086 11.753 31.524 1.00 19.69INH1 CATOM 1593 C25 DCB A 144.037 12.771 31.037 1.00 19.00INH1 CATOM 1594 O26 DCB A 144.998 13.033 31.782 1.00 17.63INH1 OATOM 1595 C27 DCB A 143.671 10.672 32.209 1.00 20.56INH1 CATOM 1596 C28 DCB A 142.884 9.63632.703 1.00 21.72INH1 CATOM 1597 I29 DCB A 143.831 8.12033.679 1.00 27.66INH1 IATOM 1598 C30 DCB A 141.486 9.63332.527 1.00 20.49INH1 CATOM 1599 C31 DCB A 140.878 10.720 31.834 1.00 20.28INH1 CATOM 1600 CL4 DCB A 146.990 12.507 23.963 1.00 22.77INH1CLATOM 1601 C01 DCB B 155.033 -18.308 22.747 1.00 19.12INH2 CATOM 1602 C02 DCB B 154.627 -17.796 21.500 1.00 20.84INH2 CATOM 1603 C03 DCB B 153.586 -16.858 21.435 1.00 19.81INH2 CATOM 1604 C04 DCB B 152.928 -16.427 22.609 1.00 19.80INH2 CATOM 1605 C05 DCB B 153.324 -16.933 23.869 1.00 17.07INH2 CATOM 1606 C06 DCB B 154.391 -17.878 23.966 1.00 19.91INH2 CATOM 1607 C07 DCB B 154.852 -18.369 25.359 1.00 20.82INH2 CATOM 1608 C08 DCB B 155.351 -19.841 25.402 1.00 22.94INH2 CATOM 1609 O09 DCB B 154.794 -20.807 24.886 1.00 25.59INH2 OATOM 1610 O10 DCB B 156.509 -20.014 26.080 1.00 23.06INH2 OATOM 1611 N11 DCB B 155.878 -17.334 25.899 1.00 19.57INH2 NATOM 1612 C12 DCB B 157.080 -17.004 25.022 1.00 20.13INH2 CATOM 1613 C13 DCB B 157.132 -15.603 24.277 1.00 18.49INH2 CATOM 1614 C14 DCB B 158.375 -14.960 23.931 1.00 18.55INH2 CATOM 1615 C15 DCB B 158.397 -13.717 23.229 1.00 17.27INH2 CATOM 1616 C16 DCB B 157.174 -13.094 22.866 1.00 17.55INH2 CATOM 1617 CL7 DCB B 157.162 -11.622 22.002 1.00 15.37INH2CLATOM 1618 C18 DCB B 155.956 -13.690 23.201 1.00 18.48INH2 CATOM 1619 C19 DCB B 155.943 -14.920 23.892 1.00 16.55INH2 CATOM 1620 C20 DCB B 158.392 -17.329 25.826 1.00 20.23INH2 C
ATOM 1621 O21 DCB B 159.185 -18.162 25.394 1.00 25.59INH2 OATOM 1622 N22 DCB B 158.683 -16.699 27.020 1.00 19.93INH2 NATOM 1623 C23 DCB B 157.918 -15.728 27.690 1.00 20.26INH2 CATOM 1624 C24 DCB B 156.490 -15.740 27.776 1.00 20.17INH2 CATOM 1625 C25 DCB B 155.600 -16.767 27.159 1.00 20.53INH2 CATOM 1626 O26 DCB B 154.590 -17.088 27.811 1.00 21.53INH2 OATOM 1627 C27 DCB B 155.819 -14.709 28.470 1.00 21.53INH2 CATOM 1628 C28 DCB B 156.530 -13.674 29.077 1.00 21.73INH2 CATOM 1629 I29 DCB B 155.453 -12.232 30.059 1.00 25.57INH2 IATOM 1630 C30 DCB B 157.947 -13.629 29.011 1.00 19.97INH2 CATOM 1631 C31 DCB B 158.640 -14.661 28.313 1.00 19.37INH2 CATOM 1632 CL4 DCB B 153.130 -16.225 19.915 1.00 26.49INH2CLATOM 1633 OHOH W 150.080 10.720 15.348 1.00 7.59WOATOM 1634 OHOH W 238.444 13.118 31.386 1.00 5.35WOATOM 1635 OHOH W 347.443 -10.725 13.437 1.00 14.91WOATOM 1636 OHOH W 429.146 13.552 26.964 1.00 15.71WOATOM 1637 OHOH W 570.995 -16.794 24.450 1.00 16.59WOATOM 1638 OHOH W 650.735 13.798 13.410 1.00 13.16WOATOM 1639 OHOH W 749.418 -5.142 21.249 1.00 15.76WOATOM 1640 OHOH W 846.736 -6.924 18.802 1.00 29.90WOATOM 1641 OHOH W 946.333 18.271 10.887 1.00 21.24WOATOM 1642 OHOH W 1044.953 1.50816.559 1.00 16.86WOATOM 1643 OHOH W 1150.119 1.30217.902 1.00 10.56WOATOM 1644 OHOH W 1251.688 -2.161 31.579 1.00 16.65WOATOM 1645 OHOH W 1342.377 -8.932 17.709 1.00 34.03WOATOM 1646 OHOH W 1437.372 14.678 29.417 1.00 16.58WOATOM 1647 OHOH W 1536.788 2.59614.963 1.00 19.58WOATOM 1648 OHOH W 1655.277 13.766 18.294 1.00 13.87WOATOM 1649 OHOH W 1754.375 11.978 22.811 1.00 27.18WO
ATOM 1650 O HOH W 1831.627 5.760 10.477 1.00 26.87WOATOM 1651 O HOH W 1973.374 -18.273 9.466 1.00 13.88WOATOM 1652 O HOH W 2069.316 -11.815 9.399 1.00 15.93WOATOM 1653 O HOH W 2139.407 16.870 29.919 1.00 27.45WOATOM 1654 O HOH W 2226.437 13.07 49.218 1.00 27.45WOATOM 1655 O HOH W 2348.241 -7.611 22.677 1.00 27.74WOATOM 1656 O HOH W 2462.618 -18.064 25.960 1.00 14.87WOATOM 1657 O HOH W 2541.190 -7.082 20.138 1.00 33.52WOATOM 1658 O HOH W 2668.699 -15.754 29.529 1.00 30.32WOATOM 1659 O HOH W 2731.174 12.013 32.184 1.00 23.09WOATOM 1660 O HOH W 2859.516 -20.585 21.234 1.00 23.18WOATOM 1661 O HOH W 2963.647 -5.623 12.316 1.00 24.20WOATOM 1662 O HOH W 3046.038 -15.942 18.815 1.00 20.52WOATOM 1663 O HOH W 3129.060 3.628 15.693 1.00 24.99WOATOM 1664 O HOH W 3264.750 -2.147 9.054 1.00 18.00WOATOM 1665 O HOH W 3360.948 -20.101 26.368 1.00 21.11WOATOM 1666 O HOH W 3433.523 -2.988 26.616 1.00 26.29WOATOM 1667 O HOH W 3552.195 4.178 26.652 1.00 19.95WOATOM 1668 O HOH W 3658.440 -12.039 3.658 1.00 18.21WOATOM 1669 O HOH W 3755.725 -4.051 36.348 1.00 24.18WOATOM 1670 O HOH W 3850.596 -17.942 26.802 1.00 25.64WOATOM 1671 O HOH W 3971.444 -18.646 17.806 1.00 21.69WOATOM 1672 O HOH W 4027.895 16.214 12.305 1.00 17.52WOATOM 1673 O HOH W 4163.206 -0.871 28.592 1.00 33.36WOATOM 1674 O HOH W 4244.097 -6.181 23.040 1.00 26.08WOATOM 1675 O HOH W 4360.959 -16.823 28.199 1.00 22.71WOATOM 1676 O HOH W 4441.993 0.362 10.843 1.00 25.21WOATOM 1677 O HOH W 4553.471 14.144 25.683 1.00 15.46WOATOM 1678 O HOH W 4677.169 -14.015 22.972 1.00 30.41WO
ATOM 1679 O HOH W 4751.042 0.090 12.306 1.00 25.87WOATOM 1680 O HOH W 4853.856 2.794 19.440 1.00 15.61WOATOM 1681 O HOH W 4951.232 3.940 19.368 1.00 15.09WOATOM 1682 O HOH W 5054.070 9.295 22.941 1.00 24.70WOEND表2化合物876273[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸。
REMARK coordinates from restrained individual B-factor refinementREMARK refinement resolution25-2.6AREMARK starting r＝0.2563 free_r＝0.2787REMARK finalr＝0.2553 free_r＝0.2761REMARK B rmsd for bonded mainchain atoms＝1.483 target＝1.5REMARK B rmsd for bonded sidechain atoma＝1.740 target＝2.0REMARK B rmsd for angle mainchain atoms＝2.593 target＝2.0REMARK B rmsd for angle sidechain atoms＝2.780 target＝2.5REMARK rwcight＝0.1000(with wa＝3.71696)REMARK target＝mlf steps＝30REMARK sg＝P4(3)2(1)2 a＝54.3 b＝54.3 c＝83.3 alpha＝90 beta＝90gamma＝90REMARK parameter file 1MS_CNX_TOPPARprotein_rep.paramREMARK parameter file 2../cid.parREMARK molecular Btructure filerecycle.psfREMARK input coordinatesanneal_9.pdbREMARK reflection file＝../M876273_2_P43212.cvREMARK ncs＝noneREMARK B-correction resolution6.0-2.6REMARK initial B-factor correction applied to fobsREMARKB11＝-1.189 B22＝-1.189 B33＝2.379REMARKB12＝ 0.000 B13＝ 0.000 B23＝0.000REMARK B-factor correction applied to coordinate array B -0.119REMARK bulk solvent(Mask)density level＝0.341945 e/A^3，B-factor＝22.3925A^2REMARK reflections with|Fobs|/sigma_F＜0.0 rejectedREMARK reflections with|Fobs|＞10000*rms(Fobs)rejectedREMARK theoretical total number of refl.in resol.range4173(100.0％)REMARK number of unobserved reflections(no entry or|F|＝0)9(0.2％)REMARK number of reflections rejected0(0.0％)REMARK total number of reflections used4164(99.8％)REMARK number of reflections in working set3737(89.6％)REMARK number of reflections in test set427(10.2％)CRYST1 54.300 54.300 83.300 90.00 90.00 90.00 P 43 21 2REMARK FLLENAME＝″bindividual.pdb″REMARK Written by CNX VERSION2000.12ATOM 1 C GLY A 16 50.842 45.566 39.472 1.00 68.15 AC
ATOM 2 O GLY A 1649.884 45.429 40.244 1.00 68.22AOATOM 3 N GLY A 1651.272 44.956 37.085 1.00 67.11ANATOM 4 CA GLY A 1651.225 44.463 38.498 1.00 67.90ACATOM 5 N SER A 1751.601 46.662 39.435 1.00 67.05ANATOM 6 CA SER A 1751.358 47.819 40.296 1.00 64.73ACATOM 7 CB SER A 1752.359 47.851 41.458 1.00 65.01ACATOM 8 OG SER A 1752.175 46.743 42.330 1.00 63.84AOATOM 9 C SER A 1751.495 49.080 39.449 1.00 62.82ACATOM 10 O SER A 1751.039 50.157 39.837 1.00 62.75AOATOM 11 N GLN A 1852.130 48.925 38.289 1.00 60.52ANATOM 12 CA GLN A 1852.323 50.023 37.346 1.00 57.89ACATOM 13 CB GLN A 1853.377 49.652 36.306 1.00 57.50ACATOM 14 CG GLN A 1854.800 49.725 36.791 1.00 57.38ACATOM 15 CD GLN A 1855.786 49.390 35.687 1.00 58.16ACATOM 16 OE1 GLN A 1855.675 49.892 34.565 1.00 56.84AOATOM 17 NE2 GLN A 1856.761 48.543 36.002 1.00 58.44ANATOM 18 C GLN A 1851.013 50.299 36.620 1.00 55.87ACATOM 19 O GLN A 1850.763 51.414 36.157 1.00 55.83AOATOM 20 N ILE A 1950.187 49.261 36.524 1.00 52.87ANATOM 21 CA ILE A 1948.898 49.337 35.850 1.00 50.05ACATOM 22 CB ILE A 1948.721 48.131 34.883 1.00 48.06ACATOM 23 CG2 ILE A 1947.404 48.239 34.138 1.00 48.17ACATOM 24 CG1 ILE A 1949.885 48.069 33.889 1.00 45.44ACATOM 25 CD1 ILE A 1949.939 49.218 32.921 1.00 43.26ACATOM 26 C ILE A 1947.769 49.319 36.884 1.00 49.72ACATOM 27 O ILE A 1947.863 48.631 37.902 1.00 49.03AOATOM 28 N PRO A 2046.694 50.095 36.643 1.00 49.57ANATOM 29 CD PRO A 2046.609 51.167 35.636 1.00 49.58ACATOM 30 CA PRO A 2045.546 50.162 37.553 1.00 49.39AC
ATOM 31 CB PRO A 2044.693 51.271 36.949 1.00 48.67ACATOM 32 CG PRO A 2045.704 52.159 36.318 1.00 48.94ACATOM 33 C PRO A 2044.784 48.836 37.628 1.00 49.97ACATOM 34 0 PR0 A 2044.551 48.184 36.606 1.00 50.18AOATOM 35 N ALA A 2144.399 48.446 38.840 1.00 49.45ANATOM 36 CA ALA A 2143.660 47.207 39.057 1.00 49.81ACATOM 37 CB ALA A 2143.252 47.094 40.528 1.00 49.85ACATOM 38 C ALA A 2142.419 47.133 38.160 1.00 49.65ACATOM 39 O ALA A 2142.160 46.112 37.517 1.00 49.33AOATOM 40 N SER A 2241.650 48.217 38.125 1.00 48.76ANATOM 41 CA SER A 2240.451 48.260 37.302 1.00 47.75ACATOM 42 CB SER A 2239.873 49.678 37.296 1.00 47.15ACATOM 43 OG SER A 2240.857 50.625 36.915 1.00 48.43AOATOM 44 C SER A 2240.792 47.816 35.877 1.00 46.34ACATOM 45 O SER A 2240.029 47.083 35.242 1.00 45.89AOATOM 46 N GLU A 2341.947 48.251 35.384 1.00 44.6BANATOM 47 CA GLU A 2342.375 47.887 34.040 1.00 43.25ACATOM 48 CB GLU A 2343.526 48.771 33.588 1.00 42.16ACATOM 49 CG GLU A 2343.939 48.525 32.164 1.00 40.86ACATOM 50 CD GLU A 2344.747 49.671 31.612 1.00 40.82ACATOM 51 OE1 GLU A 2345.613 50.189 32.344 1.00 41.52AOATOM 52 OE2 GLU A 2344.523 50.054 30.448 1.00 41.56AOATOM 53 C GLU A 2342.790 46.428 33.991 1.00 42.01ACATOM 54 O GLU A 2342.419 45.701 33.076 1.00 42.32AOATOM 55 N GLN A 2443.561 45.998 34.977 1.00 41.29ANATOM 56 CA GLN A 2443.973 44.610 35.027 1.00 42.07ACATOM 57 CB GLN A 2444.762 44.334 36.314 1.00 41.13ACATOM 58 CG GLN A 2446.206 44.813 36.250 1.00 42.57ACATOM 59 CD GLN A 2446.978 44.602 37.546 1.00 43.91AC
ATOM 60 OE1 GLN A 24 46.823 43.580 38.225 1.00 44.84AOATOM 61 NE2 GLN A 24 47.831 45.564 37.884 1.00 43.17ANATOM 62 CGLN A 24 42.714 43.747 34.984 1.00 43.32ACATOM 63 OGLN A 24 42.750 42.596 34.541 1.00 43.40AOATOM 64 NGLU A 25 41.596 44.326 35.423 1.00 44.62ANATOM 65 CA GLU A 25 40.314 43.618 35.464 1.00 44.92ACATOM 66 CB GLU A 25 39.471 44.123 36.642 1.00 48.33ACATOM 67 CG GLU A 25 40.216 44.254 37.972 1.00 53.04ACATOM 68 CD GLU A 25 40.899 42.969 38.423 1.00 55.79ACATOM 69 OE1 GLU A 25 41.474 42.972 39.533 1.00 57.11AOATOM 70 OE2 GLU A 25 40.869 41.961 37.681 1.00 57.84AOATOM 71 CGLU A 25 39.472 43.697 34.184 1.00 42.75ACATOM 72 OGLU A 25 38.563 42.887 33.992 1.00 42.62AOATOM 73 NTHR A 26 39.760 44.666 33.319 1.00 40.18ANATOM 74 CA THR A 26 39.013 44.813 32.067 1.00 38.13ACATOM 75 CB THR A 26 39.714 45.803 31.100 1.00 37.92ACATOM 76 OG1 THR A 26 40.061 47.002 31.803 1.00 37.02AOATOM 77 CG2 THR A 26 38.798 46.161 29.945 1.00 36.76ACATOM 78 CTHR A 26 38.897 43.456 31.367 1.00 36.79ACATOM 79 OTHR A 26 39.859 42.693 31.321 1.00 36.47AOATOM 80 NLEU A 27 37.715 43.152 30.841 1.00 36.63ANATOM 81 CA LEU A 27 37.490 41.887 30.138 1.00 35.77ACATOM 82 CB LEU A 27 36.035 41.429 30.291 1.00 36.16ACATOM 83 CG LEU A 27 35.799 39.909 30.293 1.00 38.05ACATOM 84 CD1 LEU A 27 36.293 39.313 31.617 1.00 36.12ACATOM 85 CD2 LEU A 27 34.305 39.610 30.112 1.00 38.41ACATOM 86 CLEU A 27 37.808 42.130 28.665 1.00 34.52ACATOM 87 OLEU A 27 37.395 43.139 28.090 1.00 33.72AOATOM 88 NVAL A 28 38.540 41.204 28.054 1.00 33.53AN
ATOM 89 CA VAL A 2838.941 41.364 26.662 1.00 32.88ACATOM 90 CB VAL A 2840.420 41.848 26.589 1.00 32.86ACATOM 91 CG1 VAL A 2840.570 43.182 27.302 1.00 31.21ACATOM 92 CG2 VAL A 2841.340 40.821 27.242 1.00 33.40ACATOM 93 CVAL A 2838.792 40.107 25.802 1.00 31.29ACATOM 94 OVAL A 2838.708 38.992 26.314 1.00 30.99AOATOM 95 NARG A 2938.754 40.312 24.489 1.00 29.80ANATOM 96 CA ARG A 2938.641 39.224 23.528 1.00 28.94ACATOM 97 CB ARG A 2937.379 39.371 22.685 1.00 33.14ACATOM 98 CG ARG A 2936.132 38.818 23.326 1.00 38.54ACATOM 99 CD ARG A 2934.905 39.188 22.511 1.00 43.39ACATOM 100 NE ARG A 2933.712 38.549 23.051 1.00 47.28ANATOM 101 CZ ARG A 2933.397 37.276 22.843 1.00 49.30ACATOM 102 NH1 ARG A 2934.185 36.511 22.093 1.00 49.75ANATOM 103 NH2 ARG A 2932.309 36.763 23.405 1.00 50.29ANATOM 104 CARG A 2939.842 39.254 22.602 1.00 26.43ACATOM 105 OARG A 2939.935 40.121 21.727 1.00 25.41AOATOM 106 NPRO A 3040.785 38.315 22.789 1.00 24.69ANATOM 107 CD PRO A 3040.798 37.274 23.830 1.00 23.43ACATOM 108 CA PRO A 3041.995 38.234 21.958 1.00 23.00ACATOM 109 CB PRO A 3042.826 37.151 22.643 1.00 21.72ACATOM 110 CG PRO A 3042.261 37.064 24.025 1.00 22.48ACATOM 111 CPRO A 3041.620 37.801 20.544 1.00 22.20ACATOM 112 OPRO A 3040.663 37.050 20.360 1.00 22.27AOATOM 113 NLYS A 3142.365 38.273 19.551 1.00 21.65ANATOM 114 CA LYS A 3142.118 37.880 18.166 1.00 19.51ACATOM 115 CB LYS A 3142.825 38.839 17.210 1.00 19.68ACATOM 116 CG LYS A 3142.364 40.279 17.348 1.00 20.82ACATOM 117 CD LYS A 3143.115 41.174 16.376 1.00 22.74AC
ATOM 118 CE LYS A 3142.641 42.630 16.435 1.00 20.68ACATOM 119 NZ LYS A 3143.356 43.433 15.396 1.00 21.75ANATOM 120 C LYS A 3142.666 36.454 18.011 1.00 18.36ACATOM 121 O LYS A 3143.441 35.983 18.847 1.00 17.38AOATOM 122 N PRO A 3242.291 35.760 16.930 1.00 17.15ANATOM 123 CD PRO A 3241.612 36.293 15.736 1.00 16.30ACATOM 124 CA PRO A 3242.737 34.387 16.684 1.00 16.70ACATOM 125 CB PRO A 3242.392 34.182 15.213 1.00 16.53ACATOM 126 CG PRO A 3241.180 35.032 15.044 1.00 16.35ACATOM 127 C PRO A 3244.198 34.043 16.997 1.00 16.73ACATOM 128 O PRO A 3244.470 33.062 17.695 1.00 17.12AOATOM 129 N LEU A 3345.137 34.830 16.483 1.00 14.62ANATOM 130 CA LEU A 3346.540 34.538 16.724 1.00 13.59ACATOM 131 CB LEU A 3347.425 35.427 15.843 1.00 15.36ACATOM 132 CG LEU A 3348.097 34.759 14.626 1.00 13.91ACATOM 133 CD1 LEU A 3347.597 33.319 14.406 1.00 13.51ACATOM 134 CD2 LEU A 3347.838 35.609 13.411 1.00 8.87ACATOM 135 C LEU A 3346.936 34.641 18.189 1.00 13.14ACATOM 136 O LEU A 3347.545 33.724 18.715 1.00 12.37AOATOM 137 N LEU A 3446.610 35.744 18.856 1.00 14.58ANATOM 138 CA LEU A 3446.930 35.859 20.279 1.00 13.84ACATOM 139 CB LEU A 3446.540 37.236 20.826 1.00 13.73ACATOM 140 CG LEU A 3446.613 37.449 22.347 1.00 10.65ACATOM 141 CD1 LEU A 3448.041 37.367 22.818 1.00 9.38ACATOM 142 CD2 LEU A 3446.029 38.795 22.701 1.00 11.47ACATOM 143 C LEU A 3446.158 34.771 21.039 1.00 15.75ACATOM 144 O LEU A 3446.678 34.176 21.975 1.00 16.50AOATOM 145 N LEU A 3544.917 34.506 20.635 1.00 17.07ANATOM 146 CA LEU A 3544.125 33.469 21.295 1.00 18.94AC
ATOM 147 CB LEU A 3542.720 33.381 20.686 1.00 16.70ACATOM 148 CG LEU A 3541.753 32.424 21.391 1.00 14.51ACATOM 149 CD1 LEU A 3541.542 32.888 22.825 1.00 13.73ACATOM 150 CD2 LEU A 3540.425 32.379 20.653 1.00 13.01ACATOM 151 C LEU A 3544.815 32.094 21.218 1.00 20.66ACATOM 152 O LEU A 3544.668 31.276 22.133 1.00 21.36AOATOM 153 N LYS A 3645.563 31.845 20.140 1.00 20.77ANATOM 154 CA LYS A 3646.279 30.581 19.979 1.00 22.28ACATOM 155 CB LYS A 3646.792 30.398 18.547 1.00 23.62ACATOM 156 CG LYS A 3645.782 29.781 17.586 1.00 28.23ACATOM 157 CD LYS A 3646.444 28.754 16.647 1.00 30.56ACATOM 158 CE LYS A 3647.556 29.366 15.789 1.00 32.43ACATOM 159 NZ LYS A 3648.108 28.414 14.778 1.00 31.16ANATOM 160 C LYS A 3647.461 30.504 20.937 1.00 23.86ACATOM 161 O LYS A 3647.716 29.451 21.537 1.00 26.24AOATOM 162 N LEU A 3748.196 31.603 21.076 1.00 23.16ANATOM 163 CA LEU A 3749.332 31.612 21.994 1.00 24.32ACATOM 164 CB LEU A 3749.920 33.019 22.134 1.00 25.18ACATOM 165 CG LEU A 3750.647 33.606 20.934 1.00 27.89ACATOM 166 CD1 LEU A 3751.343 34.901 21.343 1.00 28.24ACATOM 167 CD2 LEU A 3751.659 32.597 20.431 1.00 28.07ACATOM 168 C LEU A 3748.884 31.144 23.377 1.00 23.05ACATOM 169 O LEU A 3749.526 30.304 24.003 1.00 20.34AOATOM 170 N LEU A 3847.770 31.706 23.834 1.00 23.36ANATOM 171 CA LEU A 3847.218 31.399 25.139 1.00 24.58ACATOM 172 CB LEU A 3846.036 32.322 25.447 1.00 21.20ACATOM 173 CG LEU A 3846.216 33.821 25.189 1.00 19.16ACATOM 174 CD1 LEU A 3844.954 34.538 25.619 1.00 16.77ACATOM 175 CD2 LEU A 3847.420 34.370 25.950 1.00 18.04AC
ATOM 176 C LEU A 3846.772 29.950 25.241 1.00 27.20ACATOM 177 O LEU A 3846.970 29.309 26.273 1.00 29.33AOATOM 178 N LYS A 3946.175 29.419 24.182 1.00 28.13ANATOM 179 CA LYS A 3945.720 28.041 24.241 1.00 29.30ACATOM 180 CB LYS A 3944.782 27.741 23.071 1.00 28.63ACATOM 181 CG LYS A 3943.532 28.596 23.123 1.00 28.78ACATOM 182 CD LYS A 3942.451 28.113 22.184 1.00 27.98ACATOM 183 CE LYS A 3941.239 29.021 22.270 1.00 26.89ACATOM 184 NZ LYS A 3940.089 28.444 21.537 1.00 27.11ANATOM 185 C LYS A 3946.884 27.062 24.270 1.00 30.33ACATOM 186 O LYS A 3946.787 25.998 24.883 1.00 31.74AOATOM 187 N SER A 4047.993 27.428 23.633 1.00 30.27ANATOM 188 CA SER A 4049.169 26.559 23.607 1.00 29.62ACATOM 189 CB SER A 4050.280 27.175 22.735 1.00 28.81ACATOM 190 OG SER A 4050.904 28.292 23.357 1.00 26.68AOATOM 191 C SER A 4049.701 26.301 25.020 1.00 29.48ACATOM 192 O SER A 4050.396 25.316 25.254 1.00 29.59AOATOM 193 N VAL A 4149.374 27.186 25.958 1.00 30.35ANATOM 194 CA VAL A 4149.827 27.044 27.345 1.00 30.76ACATOM 195 CB VAL A 4150.717 28.252 27.799 1.00 30.64ACATOM 196 CG1 VAL A 4152.087 28.184 27.125 1.00 29.00ACATOM 197 CG2 VAL A 4150.030 29.574 27.470 1.00 28.32ACATOM 198 C VAL A 4148.678 26.891 28.345 1.00 32.02ACATOM 199 O VALA4148.691 27.500 29.419 1.00 31.05AOATOM 200 N GLY A 4247.675 26.092 27.983 1.00 33.77ANATOM 201 CA GLY A 4246.563 25.862 28.889 1.00 36.14ACATOM 202 C GLY A 4245.260 26.597 28.641 1.00 38.10ACATOM 203 O GLY A 4244.201 25.971 28.653 1.00 40.02AOATOM 204 N ALA A 4345.317 27.912 28.432 1.00 38.97AN
ATOM 205 CA ALA A4344.107 28.703 28.203 1.00 39.16ACATOM 206 CB ALA A4344.459 30.022 27.518 1.00 38.86ACATOM 207 C ALA A4343.080 27.938 27.375 1.00 39.94ACATOM 208 O ALA A4343.437 27.164 26.485 1.00 40.04AOATOM 209 N GLN A4441.802 28.155 27.675 1.00 41.54ANATOM 210 CA GLN A4440.733 27.475 26.955 1.00 42.78ACATOM 211 CB GLN A4440.609 26.037 27.466 1.00 45.11ACATOM 212 CG GLN A4440.573 25.913 28.984 1.00 47.61ACATOM 213 CD GLN A4440.868 24.493 29.456 1.00 49.56ACATOM 214 OE1 GLN A4440.913 24.221 30.662 1.00 49.35AOATOM 215 NE2 GLN A4441.075 23.581 28.506 1.00 49.08ANATOM 216 C GLN A4439.379 28.183 27.030 1.00 42.23ACATOM 217 O GLN A4438.355 27.557 27.322 1.00 42.70AOATOM 218 N LYS A4539.391 29.488 26.763 1.00 40.15ANATOM 219 CA LYS A4538.184 30.307 26.765 1.00 37.90ACATOM 220 CB LYS A4538.085 31.150 28.034 1.00 39.62ACATOM 221 CG LYS A4538.193 30.392 29.341 1.00 41.18ACATOM 222 CD LYS A4537.768 31.288 30.502 1.00 42.96ACATOM 223 CE LYS A4538.491 32.629 30.473 1.00 45.64ACATOM 224 NZ LYS A4538.045 33.556 31.559 1.00 48.08ANATOM 225 C LYS A4538.296 31.254 25.585 1.00 36.61ACATOM 226 O LYS A4539.258 31.183 24.822 1.00 36.82AOATOM 227 N ASP A4637.323 32.149 25.448 1.00 34.69ANATOM 228 CA ASP A4637.332 33.128 24.368 1.00 33.64ACATOM 229 CB ASP A4636.015 33.106 23.577 1.00 35.21ACATOM 230 CG ASP A4635.826 31.828 22.778 1.00 36.60ACATOM 231 OD1 ASP A4636.819 31.326 22.204 1.00 35.63AOATOM 232 OD2 ASP A4634.677 31.337 22.712 1.00 36.79AOATOM 233 C ASP A4637.529 34.526 24.935 1.00 32.32AC
ATOM 234 O ASP A 4638.032 35.419 24.249 1.00 33.06AOATOM 235 N THR A 4737.118 34.715 26.186 1.00 30.30ANATOM 236 CA THR A 4737.233 36.012 26.850 1.00 27.52ACATOM 237 CB THR A 4735.849 36.568 27.265 1.00 28.37ACATOM 238 OG1 THR A 4735.055 35.513 27.822 1.00 28.12AOATOM 239 CG2 THR A 4735.130 37.169 26.071 1.00 28.11ACATOM 240 C THR A 4738.097 35.897 28.088 1.00 25.47ACATOM 241 O THR A 4738.111 34.862 28.759 1.00 24.25AOATOM 242 N TYR A 4838.820 36.973 28.382 1.00 24.41ANATOM 243 CA TYR A 4839.716 37.010 29.526 1.00 24.02ACATOM 244 CB TYR A 4841.142 36.566 29.126 1.00 23.01ACATOM 245 CG TYR A 4841.265 35.192 28.492 1.00 22.29ACATOM 246 CD1 TYR A 4840.966 34.992 27.143 1.00 21.16ACATOM 247 CE1 TYR A 4841.035 33.713 26.568 1.00 20.20ACATOM 248 CD2 TYR A 4841.647 34.079 29.254 1.00 21.34ACATOM 249 CE2 TYR A 4841.721 32.806 28.688 1.00 20.29ACATOM 250 CZ TYR A 4841.409 32.633 27.348 1.00 19.58ACATOM 251 OH TYR A 4841.436 31.378 26.795 1.00 20.11AOATOM 252 C TYR A 4839.829 38.419 30.085 1.00 24.38ACATOM 253 O TYR A 4839.512 39.403 29.409 1.00 22.46AOATOM 254 N THR A 4940.288 38.497 31.329 1.00 24.50ANATOM 255 CA THR A 4940.554 39.774 31.974 1.00 25.25ACATOM 256 CB THR A 4940.510 39.647 33.515 1.00 26.57ACATOM 257 OG1 THR A 4941.215 38.459 33.914 1.00 26.24AOATOM 258 CG2 THR A 4939.056 39.580 34.017 1.00 24.91ACATOM 259 C THR A 4942.000 40.027 31.524 1.00 25.63ACATOM 260 O THR A 4942.738 39.079 31.248 1.00 24.71AOATOM 261 N MET A 5042.414 41.281 31.424 1.00 26.39ANATOM 262 CA MET A 5043.776 41.545 30.986 1.00 26.62AC
ATOM 263 CB MET A 5044.053 43.040 30.977 1.00 25.74ACATOM 264 CG MET A 5043.446 43.740 29.780 1.00 25.74ACATOM 265 SD MET A 5044.280 43.286 28.239 1.00 24.59ASATOM 266 CE MET A 5045.652 44.433 28.225 1.00 22.52ACATOM 267 C MET A 5044.797 40.832 31.855 1.00 28.23ACATOM 268 O MET A 5045.890 40.518 31.396 1.00 29.67AOATOM 269 N LYS A 5144.442 40.554 33.105 1.00 28.66ANATOM 270 CA LYS A 5145.370 39.872 33.993 1.00 29.11ACATOM 271 CB LYS A 5144.878 39.943 35.439 1.00 32.66ACATOM 272 CG LYS A 5145.919 39.458 36.443 1.00 37.67ACATOM 273 CD LYS A 5145.462 39.604 37.889 1.00 41.07ACATOM 274 CE LYS A 5146.527 39.071 38.855 1.00 42.73ACATOM 275 NZ LYS A 5146.109 39.129 40.295 1.00 45.66ANATOM 276 C LYS A 5145.597 38.411 33.586 1.00 28.29ACATOM 277 O LYS A 5146.723 37.908 33.669 1.00 28.36AOATOM 278 N GLU A 5244.537 37.729 33.152 1.00 25.71ANATOM 279 CA GLU A 5244.662 36.334 32.732 1.00 23.60ACATOM 280 CB GLU A 5243.278 35.702 32.522 1.00 24.83ACATOM 281 CG GLU A 5242.420 35.589 33.777 1.00 27.15ACATOM 282 CD GLU A 5240.989 35.116 33.479 1.00 29.01ACATOM 283 OE1 GLU A 5240.281 35.785 32.691 1.00 29.80AOATOM 284 OE2 GLU A 5240.568 34.078 34.032 1.00 29.19AOATOM 285 C GLU A 5245.476 36.230 31.432 1.00 21.67ACATOM 286 O GLU A 5246.128 35.214 31.183 1.00 20.99AOATOM 287 N VAL A 5345.425 37.266 30.598 1.00 18.55ANATOM 288 CA VAL A 5346.181 37.255 29.351 1.00 16.46ACATOM 289 CB VAL A 5345.807 38.454 28.423 1.00 17.02ACATOM 290 CG1 VAL A 5346.806 38.553 27.264 1.00 15.92ACATOM 291 CG2 VAL A 5344.402 38.261 27.853 1.00 14.61AC
ATOM 292 C VAL A 5347.650 37.331 29.742 1.00 15.15ACATOM 293 O VAL A 5348.436 36.443 29.403 1.00 13.10AOATOM 294 N LEU A 5448.010 38.394 30.463 1.00 15.42ANATOM 295 CA LEU A 5449.375 38.570 30.952 1.00 14.74ACATOM 296 CB LEU A 5449.454 39.698 31.982 1.00 12.86ACATOM 297 CG LEU A 5449.718 41.124 31.497 1.00 13.00ACATOM 298 CD1 LEU A 5450.874 41.100 30.500 1.00 14.60ACATOM 299 CD2 LEU A 5448.494 41.706 30.859 1.00 11.73ACATOM 300 C LEU A 5449.846 37.281 31.619 1.00 15.13ACATOM 301 O LEU A 5451.009 36.897 31.502 1.00 16.88AOATOM 302 N PHE A 5548.942 36.605 32.312 1.00 14.69ANATOM 303 CA PHE A 5549.305 35.371 32.991 1.00 16.41ACATOM 304 CB PHE A 5548.137 34.831 33.819 1.00 18.34ACATOM 305 CG PHE A 5548.428 33.500 34.429 1.00 20.72ACATOM 306 CD1 PHE A 5549.136 33.411 35.626 1.00 20.24ACATOM 307 CD2 PHE A 5548.101 32.324 33.749 1.00 20.52ACATOM 308 CE1 PHE A 5549.524 32.170 36.135 1.00 20.60ACATOM 309 CE2 PHE A 5548.485 31.079 34.248 1.00 21.73ACATOM 310 CZ PHE A 5549.199 31.001 35.444 1.00 20.59ACATOM 311 C PHE A 5549.779 34.268 32.058 1.00 16.04ACATOM 312 O PHE A 5550.853 33.698 32.259 1.00 17.31AOATOM 313 N TYR A 5648.960 33.949 31.060 1.00 16.71ANATOM 314 CA TYR A 5649.283 32.904 30.087 1.00 17.61ACATOM 315 CB TYR A 5648.079 32.620 29.189 1.00 18.45ACATOM 316 CG TYR A 5646.996 31.859 29.902 1.00 21.48ACATOM 317 CD1 TYR A 5647.213 30.541 30.318 1.00 23.38ACATOM 318 CE1 TYR A 5646.237 29.832 31.013 1.00 25.16ACATOM 319 CD2 TYR A 5645.766 32.459 30.198 1.00 22.53ACATOM 320 CE2 TYR A 5644.773 31.761 30.898 1.00 23.90AC
ATOM 321 CZ TYR A 5645.019 30.445 31.303 1.00 26.15ACATOM 322 OH TYR A 5644.065 29.738 32.003 1.00 26.91AOATOM 323 C TYR A 5650.450 33.345 29.243 1.00 16.78ACATOM 324 O TYR A 5651.235 32.530 28.754 1.00 18.53AOATOM 325 N LEU A 5750.543 34.656 29.065 1.00 15.78ANATOM 326 CA LEU A 5751.619 35.252 28.300 1.00 13.13ACATOM 327 CB LEU A 5751.348 36.749 28.171 1.00 11.95ACATOM 328 CG LEU A 5751.232 37.364 26.771 1.00 13.21ACATOM 329 CD1 LEU A 5750.535 36.422 25.805 1.00 10.11ACATOM 330 CD2 LEU A 5750.491 38.694 26.888 1.00 10.01ACATOM 331 C LEU A 5752.922 34.973 29.074 1.00 12.23ACATOM 332 O LEU A 5753.974 34.734 28.477 1.00 9.19AOATOM 333 N GLY A 5852.824 34.984 30.404 1.00 11.88ANATOM 334 CA GLY A 5853.969 34.719 31.249 1.00 14.46ACATOM 335 C GLY A 5854.403 33.278 31.089 1.00 17.50ACATOM 336 O GLY A 5855.594 32.988 30.928 1.00 18.69AOATOM 337 N GLN A 5953.435 32.368 31.132 1.00 18.46ANATOM 338 CA GLN A 5953.728 30.958 30.975 1.00 19.45ACATOM 339 CB GLN A 5952.463 30.128 31.161 1.00 22.28ACATOM 340 CG GLN A 5951.877 30.260 32.549 1.00 24.82ACATOM 341 CD GLN A 5952.956 30.214 33.619 1.00 25.90ACATOM 342 OE1 GLN A 5953.655 29.212 33.768 1.00 26.11AOATOM 343 NE2 GLN A 5953.104 31.312 34.361 1.00 26.90ANATOM 344 C GLN A 5954.299 30.729 29.592 1.00 19.50ACATOM 345 O GLN A 5955.218 29.927 29.410 1.00 20.93AOATOM 346 N TYR A 6053.765 31.450 28.616 1.00 17.52ANATOM 347 CA TYR A 6054.239 31.315 27.252 1.00 18.33ACATOM 348 CB TYR A 6053.432 32.220 26.317 1.00 14.85ACATOM 349 CG TYR A 6053.776 32.069 24.845 1.00 15.47AC
ATOM 350 CD1 TYR A 6053.279 31.001 24.089 1.00 14.63ACATOM 351 CE1 TYR A 6053.581 30.873 22.716 1.00 11.14ACATOM 352 CD2 TYR A 6054.594 33.007 24.196 1.00 15.88ACATOM 353 CE2 TYR A 6054.902 32.886 22.826 1.00 13.26ACATOM 354 CZ TYR A 6054.391 31.818 22.096 1.00 12.81ACATOM 355 OH TYR A 6054.678 31.716 20.748 1.00 10.53AOATOM 356 CTYR A 6055.728 31.664 27.158 1.00 20.42ACATOM 357 OTYR A 6056.557 30.793 26.871 1.00 19.39AOATOM 358 NILE A 6156.069 32.928 27.418 1.00 21.45ANATOM 359 CA ILE A 6157.458 33.361 27.319 1.00 23.11ACATOM 360 CB ILE A 6157.624 34.874 27.588 1.00 22.76ACATOM 361 CG2 ILE A 6156.939 35.682 26.499 1.00 23.31ACATOM 362 CG1 ILE A 6157.085 35.230 28.965 1.00 22.24ACATOM 363 CD1 ILE A 6157.384 36.655 29.349 1.00 23.32ACATOM 364 CILE A 6158.410 32.604 28.235 1.00 25.11ACATOM 365 OILE A 6159.573 32.396 27.899 1.00 25.25AOATOM 366 NMET A 6257.931 32.186 29.393 1.00 27.56ANATOM 367 CA MET A 6258.797 31.452 30.293 1.00 30.23ACATOM 368 CB MET A 6258.158 31.371 31.680 1.00 32.88ACATOM 369 CG MET A 6259.042 30.734 32.738 1.00 34.56ACATOM 370 SD MET A 6258.113 29.481 33.637 1.00 39.80ASATOM 371 CE MET A 6258.272 28.115 32.471 1.00 35.55ACATOM 372 CMET A 6259.064 30.043 29.737 1.00 31.22ACATOM 373 OMET A 6260.218 29.656 29.513 1.00 30.54AOATOM 374 NTHR A 6357.997 29.291 29.483 1.00 31.07ANATOM 375 CA THR A 6358.150 27.931 28.976 1.00 31.77ACATOM 376 CB THR A 6356.775 27.264 28.687 1.00 30.74ACATOM 377 OG1 THR A 6356.009 28.092 27.808 1.00 31.02AOATOM 378 CG2 THR A 6356.004 27.044 29.982 1.00 31.19AC
ATOM 379 CTHR A 6359.023 27.823 27.724 1.00 32.00ACATOM 380 O THR A 63 59.890 26.947 27.645 1.00 33.74AOATOM 381 NLYS A 6458.797 28.697 26.747 1.00 30.45ANATOM 382 CA LYS A 6459.578 28.655 25.522 1.00 29.14ACATOM 383 CB LYS A 6458.783 29.262 24.363 1.00 28.22ACATOM 384 CG LYS A 6457.581 28.437 23.947 1.00 26.54ACATOM 385 CD LYS A 6456.870 29.029 22.738 1.00 26.08ACATOM 386 CE LYS A 6457.757 29.029 21.514 1.00 26.73ACATOM 387 N2 LYS A 6457.043 29.526 20.308 1.00 26.87ANATOM 388 CLYS A 6460.926 29.358 25.674 1.00 29.64ACATOM 389 OLYS A 6461.640 29.574 24.695 1.00 28.68AOATOM 390 NARG A 6561.264 29.716 26.909 1.00 31.08ANATOM 391 CA ARG A 6562.541 30.359 27.206 1.00 31.77ACATOM 392 CB ARG A 6563.624 29.278 27.281 1.00 32.61ACATOM 393 CG ARG A 6563.422 28.319 28.456 1.00 36.27ACATOM 394 CD ARG A 6564.128 26.980 28.268 1.00 38.75ACATOM 395 NE ARG A 6563.951 26.108 29.433 1.00 41.50ANATOM 396 CZ ARG A 6564.107 24.782 29.425 1.00 43.14ACATOM 397 NH1 ARG A 6564.444 24.144 28.308 1.00 43.25ANATOM 398 NH2 ARG A 6563.923 24.087 30.540 1.00 41.34ANATOM 399 CARG A 6562.931 31.442 26.193 1.00 30.62ACATOM 400 OARG A 6563.990 31.365 25.562 1.00 31.11AOATOM 401 NLEU A 6662.069 32.447 26.043 1.00 27.85ANATOM 402 CA LEU A 6662.315 33.554 25.117 1.00 24.57ACATOM 403 CB LEU A 6660.996 34.080 24.535 1.00 21.73ACATOM 404 CG LEU A 6660.195 33.192 23.588 1.00 18.58ACATOM 405 CD1 LEU A 6658.917 33.893 23.171 1.00 16.38ACATOM 406 CD2 LEU A 6661.039 32.882 22.373 1.00 16.78ACATOM 407 CLEU A 6663.023 34.696 25.829 1.00 24.06AC
ATOM 408 O LEU A 6663.334 35.715 25.221 1.00 22.74AOATOM 409 N TYR A 6763.255 34.535 27.127 1.00 25.28ANATOM 410 CA TYR A 6763.931 35.569 27.900 1.00 26.02ACATOM 411 CB TYR A 6763.406 35.580 29.344 1.00 26.69ACATOM 412 CG TYR A 6763.546 34.267 30.069 1.00 26.95ACATOM 413 CD1 TYR A 6764.668 34.000 30.850 1.00 27.52ACATOM 414 CE1 TYR A 6764.836 32.770 31.469 1.00 27.15ACATOM 415 CD2 TYR A 6762.587 33.269 29.928 1.00 26.57ACATOM 416 CE2 TYR A 6762.742 32.031 30.544 1.00 27.84ACATOM 417 CZ TYR A 6763.875 31.787 31.312 1.00 27.23ACATOM 418 OH TYR A 6764.068 30.554 31.888 1.00 24.32AOATOM 419 C TYR A 6765.443 35.347 27.957 1.00 26.40ACATOM 420 O TYR A 6765.917 34.216 27.828 1.00 25.07AOATOM 421 N ASP A 6866.194 36.440 27.837 1.00 28.69ANATOM 422 CA ASP A 6867.645 36.365 27.764 1.00 31.43ACATOM 423 CB ASP A 6868.222 37.737 27.411 1.00 31.86ACATOM 424 CG ASP A 6869.688 37.666 27.043 1.00 31.50ACATOM 425 OD1 ASP A 6869.997 37.105 25.972 1.00 29.47AOATOM 426 OD2 ASP A 6870.526 38.154 27.833 1.00 33.11AOATOM 427 C ASP A 6868.313 35.848 29.035 1.00 33.44ACATOM 428 O ASP A 6867.871 36.128 30.152 1.00 33.12AOATOM 429 N GLU A 6969.399 35.105 28.845 1.00 36.37ANATOM 430 CA GLU A 6970.152 34.529 29.950 1.00 39.07ACATOM 431 CB GLU A 6971.214 33.558 29.420 1.00 42.56ACATOM 432 CG GLU A 6970.627 32.277 28.851 1.00 48.37ACATOM 433 CD GLU A 6969.565 31.677 29.766 1.00 51.95ACATOM 434 OE1 GLU A 6969.848 31.514 30.974 1.00 54.24AOATOM 435 OE2 GLU A 6968.449 31.370 29.281 1.00 54.25AOATOM 436 C GLU A 6970.810 35.566 30.837 1.00 38.35AC
ATOM 437 O GLU A 6970.695 35.506 32.057 1.00 38.84AOATOM 438 N LYS A 7071.504 36.519 30.235 1.00 38.42ANATOM 439 CA LYS A 7072.162 37.542 31.030 1.00 38.82ACATOM 440 CB LYS A 7073.285 38.187 30.210 1.00 41.21ACATOM 441 CG LYS A 7074.320 37.148 29.776 1.00 43.81ACATOM 442 CD LYS A 7075.539 37.743 29.092 1.00 46.99ACATOM 443 CE LYS A 7076.504 36.632 28.674 1.00 47.44ACATOM 444 NZ LYS A 7077.794 37.156 28.143 1.00 48.71ANATOM 445 C LYS A 7071.121 38.554 31.494 1.00 37.27ACATOM 446 O LYS A 7070.854 38.673 32.690 1.00 36.92AOATOM 447 N GLN A 7170.512 39.262 30.551 1.00 35.72ANATOM 448 CA GLN A 7169.476 40.228 30.893 1.00 33.41ACATOM 449 CB GLN A 7169.478 41.365 29.878 1.00 34.05ACATOM 450 CG GLN A 7170.781 42.116 29.818 1.00 35.15ACATOM 451 CD GLN A 7170.728 43.264 28.839 1.00 36.85ACATOM 452 OE1 GLN A 7170.697 43.062 27.621 1.00 37.63AOATOM 453 NE2 GLN A 7170.701 44.482 29.364 1.00 38.20ANATOM 454 C GLN A 7168.115 39.512 30.898 1.00 31.00ACATOM 455 O GLN A 7167.412 39.466 29.883 1.00 31.06AOATOM 456 N GLN A 7267.754 38.957 32.051 1.00 27.04ANATOM 457 CA GLN A 7266.505 38.216 32.200 1.00 23.77ACATOM 458 CB GLN A 7266.437 37.583 33.592 1.00 21.94ACATOM 459 CG GLN A 7265.172 36.783 33.877 1.00 19.04ACATOM 460 CD GLN A 7265.343 35.849 35.066 1.00 18.27ACATOM 461 OE1 GLN A 7266.141 34.917 35.018 1.00 16.43AOATOM 462 NE2 GLN A 7264.600 36.098 36.137 1.00 19.03ANATOM 463 C GLN A 7265.231 39.003 31.936 1.00 21.79ACATOM 464 O GLN A 7264.255 38.438 31.464 1.00 20.39AOATOM 465 N HIS A 7365.234 40.300 32.226 1.00 21.17AN
ATOM 466 CA HIS A 7364.039 41.103 32.004 1.00 19.46ACATOM 467 CB HIS A 7364.143 42.440 32.738 1.00 19.40ACATOM 468 CG HIS A 7365.242 43.328 32.244 1.00 21.41ACATOM 469 CD2 HIS A 7366.560 43.376 32.556 1.00 21.24ACATOM 470 ND1 HIS A 7365.029 44.339 31.331 1.00 22.42ANATOM 471 CE1 HIS A 7366.167 44.972 31.104 1.00 21.05ACATOM 472 NE2 HIS A 7367.111 44.406 31.836 1.00 21.25ANATOM 473 C HIS A 7363.772 41.338 30.526 1.00 20.37ACATOM 474 O HIS A 7362.667 41.747 30.156 1.00 19.89AOATOM 475 N ILE A 7464.774 41.083 29.681 1.00 19.94ANATOM 476 CA ILE A 7464.607 41.259 28.239 1.00 19.76ACATOM 477 CB ILE A 7465.942 41.605 27.523 1.00 20.27ACATOM 478 CG2 ILE A 7465.699 41.745 26.022 1.00 18.27ACATOM 479 CG1 ILE A 7466.536 42.906 28.072 1.00 22.09ACATOM 480 CD1 ILE A 7465.704 44.127 27.810 1.00 22.98ACATOM 481 C ILE A 7464.060 39.970 27.611 1.00 19.56ACATOM 482 O ILE A 7464.555 38.875 27.885 1.00 19.09AOATOM 483 N VAL A 7563.045 40.115 26.764 1.00 17.84ANATOM 484 CA VAL A 7562.429 38.982 26.087 1.00 16.49ACATOM 485 CB VAL A 7560.918 38.928 26.388 1.00 14.74ACATOM 486 CG1 VAL A 7560.245 37.892 25.529 1.00 13.12ACATOM 487 CG2 VAL A 7560.707 38.602 27.852 1.00 15.39ACATOM 488 C VAL A 7562.650 39.136 24.588 1.00 17.78ACATOM 489 O VAL A 7562.249 40.140 23.995 1.00 17.51AOATOM 490 N TYR A 7663.302 38.150 23.977 1.00 17.97ANATOM 491 CA TYR A 7663.570 38.201 22.544 1.00 18.96ACATOM 492 CB TYR A 7664.958 37.622 22.229 1.00 20.36ACATOM 493 CG TYR A 7666.085 38.507 22.713 1.00 22.91ACATOM 494 CD1 TYR A 7666.677 38.306 23.966 1.00 22.46AC
ATOM 495 CE1 TYR A 7667.685 39.168 24.438 1.00 24.23ACATOM 496 CD2 TYR A 7666.525 39.587 21.942 1.00 23.56ACATOM 497 CE2 TYR A 7667.532 40.457 22.408 1.00 23.98ACATOM 498 CZ TYR A 7668.102 40.242 23.653 1.00 23.95ACATOM 499 OH TYR A 7669.065 41.112 24.120 1.00 24.89AOATOM 500 CTYR A 7662.499 37.438 21.801 1.00 17.43ACATOM 501 OTYR A 7662.277 36.273 22.074 1.00 18.57AOATOM 502 NCYS A 7761.841 38.094 20.850 1.00 19.17ANATOM 503 CA CYS A 7760.755 37.458 20.100 1.00 20.17ACATOM 504 CB CYS A 7759.410 37.978 20.628 1.00 18.05ACATOM 505 SG CYS A 7759.288 39.802 20.678 1.00 17.89ASATOM 506 CCYS A 7760.792 37.612 18.575 1.00 20.92ACATOM 507 OCYS A 7759.817 37.293 17.902 1.00 22.93AOATOM 508 NSER A 7861.904 38.083 18.027 1.00 21.73ANATOM 509 CA SER A 7862.002 38.261 16.582 1.00 23.67ACATOM 510 CB SER A 7863.369 38.828 16.209 1.00 23.31ACATOM 511 OG SER A 7864.394 38.058 16.804 1.00 24.57AOATOM 512 CSER A 7861.754 36.978 15.791 1.00 24.32ACATOM 513 OSER A 7861.341 37.039 14.632 1.00 24.57AOATOM 514 NASN A 7962.003 35.824 16.403 1.00 23.65ANATOM 515 CA ASN A 7961.794 34.553 15.709 1.00 24.00ACATOM 516 CB ASN A 7963.081 33.709 15.694 1.00 24.75ACATOM 517 CG ASN A 7964.160 34.293 14.792 1.00 25.05ACATOM 518 OD1 ASN A 7965.059 34.994 15.254 1.00 25.04AOATOM 519 ND2 ASN A 7964.064 34.015 13.495 1.00 25.70ANATOM S20 CASN A 7960.668 33.742 16.343 1.00 23.53ACATOM 521 OASN A 7960.753 32.512 16.451 1.00 23.89AOATOM 522 NASP A 8059.612 34.437 16.747 1.00 21.43ANATOM 523 CA ASP A 8058.472 33.797 17.381 1.00 20.47AC
ATOM 524 CB ASP A 8058.658 33.789 18.907 1.00 20.36ACATOM 525 CG ASP A 8057.567 33.022 19.626 1.00 20.02ACATOM 526 OD1 ASP A 8057.870 31.966 20.215 1.00 20.17AOATOM 527 OD2 ASP A 8056.404 33.469 19.597 1.00 20.97AOATOM 528 C ASP A 8057.193 34.542 17.024 1.00 20.46ACATOM 529 O ASP A 8057.218 35.752 16.742 1.00 20.32AOATOM 530 N LEU A 8156.078 33.812 17.034 1.00 19.74ANATOM 531 CA LEU A 8154.766 34.379 16.725 1.00 19.05ACATOM 532 CB LEU A 8153.685 33.351 17.047 1.00 20.17ACATOM 533 CG LEU A 8152.228 33.802 17.023 1.00 23.86ACATOM 534 CD1 LEU A 8151.870 34.357 15.650 1.00 24.25ACATOM 535 CD2 LEU A 8151.339 32.608 17.378 1.00 24.57ACATOM 536 C LEU A 8154.537 35.657 17.539 1.00 17.50ACATOM 537 O LEU A 8154.022 36.656 17.027 1.00 15.88AOATOM 538 N LEU A 8254.948 35.604 18.805 1.00 14.87ANATOM 539 CA LEU A 8254.821 36.718 19.734 1.00 12.91ACATOM 540 CB LEU A 8255.545 36.376 21.049 1.00 11.35ACATOM 541 CG LEU A 8255.603 37.457 22.138 1.00 10.75ACATOM 542 CD1 LEU A 8254.187 37.899 22.505 1.00 10.31ACATOM 543 CD2 LEU A 8256.344 36.922 23.354 1.00 9.38ACATOM 544 C LEU A 8255.374 38.023 19.157 1.00 12.97ACATOM 545 O LEU A 8254.738 39.083 19.263 1.00 9.83AOATOM 546 N GLY A 8356.561 37.944 18.557 1.00 12.95ANATOM 547 CA GLY A 8357.163 39.129 17.980 1.00 15.06ACATOM 548 C GLY A 8356.238 39.761 16.951 1.00 16.77ACATOM 549 O GLY A 8356.060 40.980 16.919 1.00 15.55AOATOM 550 N ASP A 8455.635 38.924 16.112 1.00 18.65ANATOM 551 CA ASP A 8454.742 39.412 15.078 1.00 21.41ACATOM 552 CB ASP A 8454.347 38.272 14.141 1.00 25.41AC
ATOM 553 CG ASP A 8455.547 37.604 13.507 1.00 28.55ACATOM 554 OD1 ASP A 8456.489 38.335 13.100 1.00 27.94AOATOM 555 OD2 ASP A 8455.539 36.354 13.412 1.00 30.30AOATOM 556 C ASP A 8453.491 40.055 15.650 1.00 21.92ACATOM 557 O ASP A 8453.065 41.104 15.173 1.00 22.99AOATOM 558 N LEU A 8552.906 39.428 16.666 1.00 21.04ANATOM 559 CA LEU A 8551.697 39.955 17.288 1.00 22.00ACATOM 560 CB LEU A 8551.092 38.915 18.240 1.00 21.98ACATOM 561 CG LEU A 8550.821 37.544 17.609 1.00 23.19ACATOM 562 CD1 LEU A 8550.177 36.593 18.628 1.00 20.96ACATOM 563 CD2 LEU A 8549.923 37.734 16.390 1.00 22.60ACATOM 564 C LEU A 8551.979 41.258 18.039 1.00 21.67ACATOM 565 O LEU A 8551.122 42.143 18.102 1.00 20.70AOATOM 566 N PHE A 8653.182 41.376 18.597 1.00 21.86ANATOM 567 CA PHE A 8653.565 42.579 19.338 1.00 20.91ACATOM 568 CB PHE A 8654.531 42.224 20.470 1.00 19.44ACATOM 569 CG PHE A 8653.852 41.763 21.741 1.00 16.86ACATOM 570 CD1 PHE A 8652.508 41.381 21.742 1.00 15.83ACATOM 571 CD2 PHE A 8654.564 41.710 22.936 1.00 14.83ACATOM 572 CE1 PHE A 8651.878 40.952 22.914 1.00 14.04ACATOM 573 CE2 PHE A 8653.949 41.281 24.119 1.00 18.00ACATOM 574 CZ PHE A 8652.596 40.902 24.105 1.00 16.08ACATOM 575 C PHE A 8654.211 43.604 18.416 1.00 22.21ACATOM 576 O PHE A 8654.233 44.797 18.714 1.00 23.98AOATOM 577 N GLY A 8754.728 43.140 17.284 1.00 22.25ANATOM 578 CA GLY A 8755.360 44.055 16.356 1.00 20.93ACATOM 579 C GLY A 8756.711 44.578 16.820 1.00 20.93ACATOM 580 O GLY A 8757.055 45.731 16.534 1.00 22.00AOATOM 581 N VAL A 8857.471 43.752 17.542 1.00 18.42AN
ATOM 582 CA VAL A 8858.802 44.136 18.014 1.00 16.75ACATOM 583 CB VAL A 8858.791 44.793 19.420 1.00 16.55ACATOM 584 CG1 VAL A 8857.951 46.054 19.405 1.00 15.93ACATOM 585 CG2 VAL A 8858.312 43.795 20.462 1.00 13.35ACATOM 586 C VAL A 8859.695 42.911 18.100 1.00 16.74ACATOM 587 O VAL A 8859.215 41.792 18.273 1.00 16.22AOATOM 588 N PRO A 8961.013 43.114 17.978 1.00 16.36ANATOM 589 CD PRO A 8961.636 44.398 17.606 1.00 17.10ACATOM 590 CA PRO A 8962.013 42.042 18.040 1.00 16.05ACATOM 591 CB PRO A 8963.221 42.659 17.344 1.00 15.83ACATOM 592 CG PRO A 8963.124 44.096 17.747 1.00 18.07ACATOM 593 C PRO A 8962.322 41.623 19.476 1.00 16.21ACATOM 594 O PRO A 8962.832 40.522 19.715 1.00 15.73AOATOM 595 N SER A 9062.009 42.505 20.425 1.00 15.13ANATOM 596 CA SER A 9062.243 42.232 21.843 1.00 14.02ACATOM 597 CB SER A 9063.738 42.128 22.130 1.00 12.56ACATOM 598 OG SER A 9064.336 43.403 21.986 1.00 13.74AOATOM 599 C SER A 9061.652 43.350 22.702 1.00 12.89ACATOM 600 O SER A 9061.331 44.422 22.192 1.00 12.05AOATOM 601 N PHE A 9161.517 43.091 24.001 1.00 11.19ANATOM 602 CA PHE A 9160.972 44.069 24.926 1.00 11.45ACATOM 603 CB PHE A 9159.439 44.173 24.759 1.00 10.33ACATOM 604 CG PHE A 9158.705 42.895 25.039 1.00 8.05ACATOM 605 CD1 PHE A 9158.263 42.598 26.325 1.00 7.52ACATOM 606 CD2 PHE A 9158.496 41.961 24.024 1.00 7.09ACATOM 607 CE1 PHE A 9157.620 41.373 26.605 1.00 7.09ACATOM 608 CE2 PHE A 9157.859 40.739 24.287 1.00 7.31ACATOM 609 CZ PHE A 9157.419 40.445 25.588 1.00 7.15ACATOM 610 C PHE A 9161.327 43.737 26.373 1.00 13.35AC
ATOM 611 O PHE A 9161.795 42.632 26.685 1.00 12.34AOATOM 612 N SER A 9261.102 44.708 27.254 1.00 14.78ANATOM 613 CA SER A 9261.398 44.547 28.667 1.00 16.74ACATOM 614 CB SER A 9262.086 45.809 29.203 1.00 15.00ACATOM 615 OG SER A 9262.293 45.719 30.607 1.00 15.51AOATOM 616 C SER A 9260.148 44.254 29.499 1.00 18.09ACATOM 617 O SER A 9259.156 44.978 29.422 1.00 17.05AOATOM 618 N VAL A 9360.206 43.189 30.295 1.00 19.76ANATOM 619 CA VAL A 9359.094 42.822 31.163 1.00 21.70ACATOM 620 CB VAL A 9359.322 41.442 31.866 1.00 22.34ACATOM 621 CG1 VAL A 9359.380 40.329 30.828 1.00 22.82ACATOM 622 CG2 VAL A 9360.606 41.462 32.683 1.00 20.47ACATOM 623 C VAL A 9358.891 43.884 32.239 1.00 22.48ACATOM 624 O VAL A 9358.089 43.702 33.140 1.00 24.56AOATOM 625 N LYS A 9459.618 44.991 32.146 1.00 24.37ANATOM 626 CA LYS A 9459.494 46.078 33.121 1.00 26.51ACATOM 627 CB LYS A 9460.873 46.623 33.515 1.00 27.71ACATOM 628 CG LYS A 9461.581 45.888 34.659 1.00 30.96ACATOM 629 CD LYS A 9462.965 46.516 34.914 1.00 33.87ACATOM 630 CE LYS A 9463.695 45.915 36.127 1.00 35.49ACATOM 631 NZ LYS A 9465.052 46.534 36.343 1.00 35.43ANATOM 632 C LYS A 9458.655 47.232 32.579 1.00 26.44ACATOM 633 O LYS A 9458.156 48.054 33.342 1.00 27.30AOATOM 634 N GLU A 9558.522 47.305 31.259 1.00 25.84ANATOM 635 CA GLU A 9557.747 48.361 30.620 1.00 25.31ACATOM 636 CB GLU A 9558.317 48.651 29.231 1.00 26.45ACATOM 637 CG GLU A 9559.798 49.016 29.200 1.00 28.64ACATOM 638 CD GLU A 9560.081 50.452 29.615 1.00 30.17ACATOM 639 OE1 GLU A 9559.138 51.277 29.622 1.00 31.51AO
ATOM 640 OE2 GLU A 9561.257 50.759 29.917 1.00 28.42AOATOM 641 CGLU A 9556.286 47.904 30.500 1.00 24.66ACATOM 642 OGLU A 9555.776 47.667 29.398 1.00 22.08AOATOM 643 NHIS A 9655.619 47.799 31.647 1.00 24.62ANATOM 644 CA HIS A 9654.234 47.348 31.702 1.00 26.26ACATOM 645 CB HIS A 9653.694 47.452 33.132 1.00 27.90ACATOM 646 CG HIS A 9654.457 46.635 34.128 1.00 30.90ACATOM 647 CD2 HIS A 9655.784 46.395 34.257 1.00 31.52ACATOM 648 ND1 HIS A 9653.844 45.963 35.164 1.00 32.30ANATOM 649 CE1 HIS A 9654.761 45.345 35.887 1.00 32.43ACATOM 650 NE2 HIS A 9655.947 45.591 35.358 1.00 32.16ANATOM 651 CHIS A 9653.279 48.052 30.747 1.00 26.13ACATOM 652 OHIS A 9652.436 47.400 30.136 1.00 26.36AOATOM 653 NARG A 9753.403 49.370 30.618 1.00 25.66ANATOM 654 CA ARG A 9752.522 50.123 29.728 1.00 25.19ACATOM 655 CB ARG A 9752.708 51.639 29.953 1.00 25.74ACATOM 656 CG ARG A 9751.909 52.562 29.031 1.00 24.90ACATOM 657 CD ARG A 9750.440 52.148 28.919 1.00 27.96ACATOM 658 NE ARG A 9749.677 52.294 30.157 1.00 29.51ANATOM 659 CZ ARG A 9748.450 51.804 30.337 1.00 29.81ACATOM 660 NH1 ARG A 9747.849 51.133 29.359 1.00 31.04ANATOM 661 NH2 ARG A 9747.817 51.986 31.489 1.00 27.76ANATOM 662 CARG A 9752.758 49.745 28.262 1.00 24.39ACATOM 663 OARG A 9751.805 49.623 27.497 1.00 25.23AOATOM 664 NLYS A 9854.010 49.547 27.865 1.00 23.55ANATOM 665 CA LYS A 9854.288 49.166 26.480 1.00 23.84ACATOM 666 CB LYS A 9855.800 49.167 26.195 1.00 25.86ACATOM 667 CG LYS A 9856.406 50.558 26.039 1.00 29.53ACATOM 668 CD LYS A 9857.892 50.512 25.693 1.00 31.47AC
ATOM 669 CE LYS A 9858.519 51.909 25.794 1.00 33.99ACATOM 670 NZ LYS A 9859.989 51.918 25.509 1.00 34.37ANATOM 671 C LYS A 9853.708 47.779 26.170 1.00 23.22ACATOM 672 O LYS A 9853.150 47.563 25.091 1.00 21.35AOATOM 673 N ILE A 9953.844 46.846 27.115 1.00 21.20ANATOM 674 CA ILE A 9953.323 45.496 26.938 1.00 20.16ACATOM 675 CB ILE A 9953.723 44.584 28.130 1.00 18.26ACATOM 676 CG2 ILE A 9952.911 43.290 28.108 1.00 16.58ACATOM 677 CG1 ILE A 9955.227 44.283 28.063 1.00 16.19ACATOM 678 CD1 ILE A 9955.764 43.539 29.255 1.00 12.79ACATOM 679 C ILE A 9951.799 45.545 26.802 1.00 21.79ACATOM 680 O ILE A 9951.217 44.909 25.919 1.00 21.34AOATOM 681 N TYR A 10051.156 46.316 27.672 1.00 23.34ANATOM 682 CA TYR A 10049.706 46.457 27.639 1.00 24.14ACATOM 683 CB TYR A 10049.243 47.387 28.763 1.00 25.12ACATOM 684 CG TYR A 10048.602 46.651 29.911 1.00 28.22ACATOM 685 CD1 TYR A 10049.336 45.739 30.681 1.00 28.65ACATOM 686 CE1 TYR A 10048.734 45.008 31.700 1.00 28.51ACATOM 687 CD2 TYR A 10047.248 46.817 30.196 1.00 28.65ACATOM 688 CE2 TYR A 10046.632 46.088 31.215 1.00 29.38ACATOM 689 CZ TYR A 10047.380 45.187 31.957 1.00 29.62ACATOM 690 OH TYR A 10046.766 44.450 32.938 1.00 31.04AOATOM 691 C TYR A 10049.154 46.960 26.299 1.00 25.10ACATOM 692 O TYR A 10048.138 46.446 25.812 1.00 25.32AOATOM 693 N THR A 10149.798 47.956 25.693 1.00 23.58ANATOM 694 CA THR A 10149.269 48.447 24.434 1.00 24.54ACATOM 695 CB THR A 10149.683 49.926 24.162 1.00 25.48ACATOM 696 OG1 THR A 10151.085 50.021 23.920 1.00 26.87AOATOM 697 CG2 THR A 10149.330 50.786 25.361 1.00 27.33AC
ATOM 698 C THR A 10149.627 47.539 23.259 1.00 23.52ACATOM 699 O THR A 10149.034 47.642 22.188 1.00 24.28AOATOM 700 N MET A 10250.585 46.636 23.450 1.00 22.80ANATOM 701 CA MET A 10250.921 45.697 22.377 1.00 20.40ACATOM 702 CB MET A 10252.321 45.109 22.567 1.00 15.37ACATOM 703 CG MET A 10253.403 46.131 22.321 1.00 14.03ACATOM 704 SD MET A 10255.075 45.483 22.349 1.00 11.93ASATOM 705 CE MET A 10255.294 45.184 24.125 1.00 10.87ACATOM 706 C MET A 10249.863 44.592 22.392 1.00 19.65ACATOM 707 O MET A 10249.528 44.017 21.356 1.00 19.47AOATOM 708 N ILE A 10349.338 44.319 23.580 1.00 18.90ANATOM 709 CA ILE A 10348.300 43.321 23.764 1.00 21.34ACATOM 710 CB ILE A 10348.131 42.966 25.273 1.00 20.40ACATOM 711 CG2 ILE A 10346.835 42.185 25.497 1.00 19.03ACATOM 712 CG1 ILE A 10349.339 42.156 25.750 1.00 19.84ACATOM 713 CD1 ILE A 10349.457 42.046 27.259 1.00 18.82ACATOM 714 C ILE A 10346.985 43.896 23.228 1.00 24.13ACATOM 715 O ILE A 10346.189 43.185 22.612 1.00 24.18AOATOM 716 N TYR A 10446.775 45.192 23.461 1.00 27.06ANATOM 717 CA TYR A 10445.566 45.886 23.016 1.00 29.10ACATOM 718 CB TYR A 10445.608 47.344 23.491 1.00 30.33ACATOM 719 CG TYR A 10445.205 47.494 24.940 1.00 30.58ACATOM 720 CD1 TYR A 10445.775 48.469 25.754 1.00 29.56ACATOM 721 CE1 TYR A 10445.415 48.584 27.095 1.00 29.30ACATOM 722 CD2 TYR A 10444.259 46.638 25.502 1.00 31.51ACATOM 723 CE2 TYR A 10443.894 46.746 26.836 1.00 31.90ACATOM 724 CZ TYR A 10444.476 47.718 27.625 1.00 30.22ACATOM 725 OH TYR A 10444.113 47.801 28.947 1.00 32.03AOATOM 726 C TYR A 10445.321 45.824 21.510 1.00 29.49AC
ATOM 727 O TYR A 10444.173 45.769 21.067 1.00 30.07AOATOM 728 N ARG A 10546.397 45.831 20.731 1.00 30.44ANATOM 729 CA ARG A 10546.291 45.757 19.281 1.00 31.09ACATOM 730 CB ARG A 10547.561 46.288 18.614 1.00 32.59ACATOM 731 CG ARG A 10547.624 47.803 18.491 1.00 35.48ACATOM 732 CD ARG A 10548.761 48.212 17.567 1.00 38.68ACATOM 733 NE ARG A 10550.069 47.877 18.129 1.00 41.14ANATOM 734 CZ ARG A 10550.806 48.712 18.859 1.00 42.11ACATOM 735 NH1 ARG A 10550.368 49.942 19.117 1.00 41.27ANATOM 736 NH2 ARG A 10551.984 48.317 19.333 1.00 42.61ANATOM 737 C ARG A 10546.059 44.317 18.845 1.00 31.15ACATOM 738 O ARG A 10545.919 44.040 17.649 1.00 30.58AOATOM 739 N ASN A 10646.029 43.403 19.814 1.00 30.35ANATOM 740 CA ASN A 10645.797 41.992 19.523 1.00 31.38ACATOM 741 CB ASN A 10646.927 41.120 20.069 1.00 30.13ACATOM 742 CG ASN A 10648.164 41.186 19.219 1.00 30.74ACATOM 743 OD1 ASN A 10648.957 42.126 19.327 1.00 30.89AOATOM 744 ND2 ASN A 10648.335 40.193 18.346 1.00 30.12ANATOM 745 C ASN A 10644.480 41.497 20.087 1.00 32.04ACATOM 746 O ASN A 10644.309 40.303 20.324 1.00 30.99AOATOM 747 N LEU A 10743.543 42.409 20.297 1.00 34.74ANATOM 748 CA LEU A 10742.257 42.009 20.834 1.00 39.45ACATOM 749 CB LEU A 10742.392 41.716 22.335 1.00 39.46ACATOM 750 CG LEU A 10743.091 42.738 23.238 1.00 38.61ACATOM 751 CD1 LEU A 10742.333 44.055 23.242 1.00 38.52ACATOM 752 CD2 LEU A 10743.181 42.176 24.647 1.00 37.16ACATOM 753 C LEU A 10741.157 43.025 20.604 1.00 42.25ACATOM 7S4 O LEU A 10741.327 43.993 19.859 1.00 42.75AOATOM 755 N VAL A 10840.021 42.778 21.245 1.00 46.00AN
ATOM 756 CA VAL A 10838.859 43.653 21.163 1.00 49.43ACATOM 757 CB VAL A 10837.823 43.129 20.149 1.00 48.08ACATOM 758 CG1 VAL A 10837.030 44.290 19.594 1.00 48.02ACATOM 759 CG2 VAL A 10838.509 42.343 19.040 1.00 46.78ACATOM 760 C VAL A 10838.216 43.671 22.555 1.00 53.19ACATOM 761 O VAL A 10837.589 42.690 22.966 1.00 52.78AOATOM 762 N VAL A 10938.386 44.778 23.280 1.00 57.34ANATOM 763 CA VAL A 10937.829 44.921 24.630 1.00 61.10ACATOM 764 CB VAL A 10938.035 46.351 25.191 1.00 61.46ACATOM 765 CG1 VAL A 10937.715 46.367 26.683 1.00 61.63ACATOM 766 CG2 VAL A 10939.458 46.830 24.928 1.00 62.28ACATOM 767 C VAL A 10936.326 44.631 24.662 1.00 63.47ACATOM 768 O VAL A 10935.527 45.410 24.131 1.00 63.73AOATOM 769 N VAL A 11035.947 43.518 25.293 1.00 65.46ANATOM 770 CA VAL A 11034.542 43.127 25.392 1.00 67.21ACATOM 771 CB VAL A 11034.366 41.919 26.365 1.00 66.97ACATOM 772 CG1 VAL A 11032.939 41.374 26.283 1.00 67.04ACATOM 773 CG2 VAL A 11035.371 40.825 26.033 1.00 66.24ACATOM 774 C VAL A 11033.697 44.309 25.898 1.00 69.20ACATOM 775 O VAL A 11034.287 45.249 26.488 1.00 69.94AOATOM 776 OXT VAL A 11032.456 44.284 25.705 1.00 70.58AOATOM 777 C1 CID A 1 55.200 42.184 33.980 1.00 21.13INH1 CATOM 778 C2 CID A 1 54.610 43.160 33.125 1.00 21.31INH1 CATOM 779 C3 CID A 1 53.194 43.197 32.974 1.00 21.72INH1 CATOM 780 C4 CID A 1 52.372 42.284 33.667 1.00 21.74INH1 CATOM 781 C5 CID A 1 52.953 41.311 34.515 1.00 21.42INH1 CATOM 782 C6 CID A 1 54.387 41.238 34.692 1.00 22.49INH1 CATOM 783 C7 CID A 1 55.092 40.168 35.590 1.00 23.66INH1 CATOM 784 C8 CID A 1 54.267 39.594 36.800 1.00 25.69INH1 C
ATOM 785 O1 CID A 154.677 38.706 37.544 1.00 29.01INH1 OATOM 786 O2 CID A 153.229 40.347 37.224 1.00 30.64INH1 OATOM 787 N1 CID A 155.591 39.038 34.674 1.00 19.99INH1 NATOM 788 C9 CID A 154.593 38.352 33.801 1.00 18.95INH1 CATOM 789 C10 CID A 154.631 38.684 32.289 1.00 18.04INH1 CATOM 790 C11 CID A 155.647 39.488 31.665 1.00 17.01INH1 CATOM 791 C12 CID A 155.614 39.775 30.286 1.00 16.97INH1 CATOM 792 C13 CID A 154.563 39.261 29.507 1.00 17.64INH1 CATOM 793 CL1 CID A 154.498 39.606 27.865 1.00 14.96INH1CLATOM 794 C14 CID A 153.550 38.464 30.083 1.00 18.96INH1 CATOM 795 C15 CID A 153.586 38.180 31.458 1.00 17.55INH1 CATOM 796 C16 CID A 154.559 36.817 34.087 1.00 18.08INH1 CATOM 797 O3 CID A 153.499 36.278 34.423 1.00 18.82INH1 OATOM 798 N2 CID A 155.695 36.036 33.977 1.00 16.78INH1 NATOM 799 C17 CID A 157.002 36.408 33.618 1.00 17.03INH1 CATOM 800 C18 CID A 157.616 37.644 33.943 1.00 16.70INH1 CATOM 801 C19 CID A 156.972 38.734 34.754 1.00 19.45INH1 CATOM 802 O4 CID A 157.728 39.367 35.532 1.00 18.52INH1 OATOM 803 C20 CID A 158.948 37.897 33.495 1.00 17.26INH1 CATOM 804 C21 CID A 159.660 36.940 32.750 1.00 18.91INH1 CATOM 805 I1 CID A 161.599 37.431 32.161 1.00 19.64INH1 IATOM 806 C22 CID A 159.069 35.711 32.436 1.00 17.86INH1 CATOM 807 C23 CID A 157.742 35.435 32.859 1.00 17.23INH1 CATOM 808 CL2 CID A 152.462 44.354 31.946 1.00 20.99INH1CLATOM 809 CL3 CID A 159.915 34.517 31.548 1.00 20.31INH1CLEND
表3叠置三方和四方晶体形式REMARK Superimposed on/xray1/hmdm2/pDB/M338437.pdbREMARK The 19 atoms have an RMS distance of0.249 AREMARK RMS delta B ＝6.724 A2REMARK Estimated RMSD for 2 random proteins ＝5.398 AREMARK Relative RMSD＝0.04621REMARK Normalised RMSD (100) ＝1.471AREMARK coordinates from restrained individual B-factor refinementREMARK refinement resolution25-2.6AREMARK starting r＝0.2563 free_r＝0.2787REMARK finalr＝0.2553 free_r＝0.2761REMARK B rmsd for bonded mainchain atoms＝1.483 target＝1.5REMARK B rmsd for bonded sidechain atoms＝1.740 target＝2.0REMARK B rmsd for angle mainchain atoms＝2.593 target＝2.0REMARK B rmsd for angle sidechain atoms＝2.780 target＝2.5REMARK rweight＝0.1000(with wa＝3.71696)REMARK target＝mlf steps＝30REMARK sg＝p4(3)2(1)2 a＝54.3 b＝54.3 c＝83.3 alpha＝90 beta＝90gamma＝90REMARK parameter file 1MSI_CNX_TOPPARprotein_rep.ParamREMARK parameter file 2../cid.parREMARK molecular structure filerecycle.psfREMARK input coordinatesanneal_9.PdbREMARK reflection file＝../M876273_2_P43212.cvREMARK ncs＝noneREMARK B-correction resolution6.0-2.6REMARK initial B-factor correction applied to fobsREMARKB11＝-1.189B22＝-1.189 B33＝2.379REMARKB12＝ 0.000B13＝ 0.000 B23＝0.000REMARK B-factor correction applied to coordinate array B-0.119REMARK bulk solvent(Mask)density level＝0.341945 e/A^3，B-factor＝22.3925 A^2REMARK reflections with|Fobs|/sigma_F＜0.0 rejectedREMARK reflections with|Fobs|＞10000*rms(Fobs)rejectedREMARK theoretical total number of refl.in resol.range4173(100.0％)REMARK number of unobserved reflections(no entry or|F|＝0)9(0.2％)REMARK number of reflections rejected0(0.0％)REMARK total number of reflections used4164(99.8％)REMARK number of reflections in working set3737(89.6％)REMARK number of reflections in test set427(10.2％)REMARK FILENAME＝″bindividual.pdb″REMARK Written by CNX VERSION2000.12ATOM1 CGLY A 1648.607 19.990 25.187 1.00 68.15AATOM2 OGLY A 1648.239 21.106 24.797 1.00 68.22AATOM3 NGLY A 1647.838 17.646 24.774 1.00 67.11AATOM4 CA GLY A 1647.594 18.911 25.537 1.00 67.90AATOM5 NSER A 1749.889 19.652 25.332 1.00 67.05AATOM6 CA SER A 1750.986 20.568 25.025 1.00 64.73AATOM7 CB SER A 1751.581 21.155 26.312 1.00 65.01AATOM8 OG SER A 1750.639 21.978 26.989 1.00 63.84AATOM9 CSER A 1752.053 19.794 24.258 1.00 62.82AATOM10 OSER A 1752.921 20.382 23.611 1.00 62.75AATOM11 NGAN A 1851.970 18.468 24.343 1.00 60.52AATOM12 CA GLN A 1852.895 17.577 23.647 1.00 57.89AATOM13 CB GLN A 1852.794 16.161 24.210 1.00 57.50AATOM14 CG GLN A 1853.480 15.955 25.534 1.00 57.38AATOM15 CD GLN A 1853.377 14.514 25.999 1.00 58.16AATOM16 OE1 GLN A 1853.614 13.581 25.228 1.00 56.84A
ATOM17 NE2 GLN A 1853.027 14.327 27.268 1.00 58.44AATOM18 CGLN A 1852.532 17.529 22.169 1.00 55.87AATOM19 OGLN A 1853.378 17.267 21.312 1.00 55.83AATOM20 NILE A 1951.256 17.781 21.889 1.00 52.87AATOM21 CA ILE A 1950.727 17.763 20.532 1.00 50.05AATOM22 CB ILE A 1949.408 16.940 20.476 1.00 48.06AATOM23 CG2 ILE A 1948.886 16.873 19.053 1.00 48.17AATOM24 CG1 ILE A 1949.638 15.526 21.020 1.00 45.44AATOM25 CD1 ILE A 1950.552 14.677 20.180 1.00 43.26AATOM26 CILE A 1950.443 19.194 20.066 1.00 49.72AATOM27 OILE A 1950.014 20.036 20.856 1.00 49.03AATOM28 NPRO A 2050.702 19.490 18.777 1.00 49.57AATOM29 CD PRO A 2051.486 18.667 17.841 1.00 49.58AATOM30 CA PRO A 2050.469 20.822 18.209 1.00 49.39AATOM31 CB PRO A 2051.058 20.705 16.808 1.00 48.67AATOM32 CG PRO A 2052.153 19.717 16.991 1.00 48.94AATOM33 CPRO A 2048.982 21.187 18.171 1.00 49.97AATOM34 OPRO A 2048.138 20.358 17.819 1.00 50.18AATOM35 NALA A 2148.672 22.429 18.534 1.00 49.45AATOM36 CA ALA A 2147.296 22.913 18.540 1.00 49.81AATOM37 CB ALA A 2147.270 24.405 18.880 1.00 49.85AATOM38 CALA A 2146.613 22.670 17.189 1.00 49.65AATOM39 OALA A 2145.483 22.179 17.128 1.00 49.33AATOM40 NSER A 2247.302 23.022 16.107 1.00 48.76AATOM41 CASER A 2246.753 22.830 14.774 1.00 47.75AATOM42 CBSER A 2247.823 23.134 13.721 1.00 47.15AATOM43 OGSER A 2249.001 22.382 13.964 1.00 48.43AATOM44 C SER A 2246.254 21.391 14.628 1.00 46.34AATOM45 O SER A 2245.195 21.143 14.045 1.00 45.89AATOM46 N GLU A 2347.012 20.445 15.172 1.00 44.68AATOM47 CAGLU A 2346.632 19.041 15.098 1.00 43.25AATOM48 CBGLU A 2347.804 18.149 15.472 1.00 42.16AATOM49 CGGLU A 2347.513 16.684 15.303 1.00 40.86AATOM50 CDGLU A 2348.777 15.866 15.250 1.00 40.82AATOM51 OE1 GLU A 2349.695 16.146 16.045 1.00 41.52AATOM52 OE2 GLU A 2348.856 14.942 14.418 1.00 41.56AATOM53 C GLU A 2345.453 18.760 16.013 1.00 42.01AATOM54 O GLU A 2344.505 18.087 15.625 1.00 42.32AATOM55 N GLN A 2445.512 19.278 17.229 1.00 41.29AATOM56 CAGLN A 2444.413 19.089 18.154 1.00 42.07AATOM57 CBGLN A 2444.666 19.872 19.450 1.00 41.13AATOM58 CGGLN A 2445.643 19.180 20.391 1.00 42.57AATOM59 CDGLN A 2445.950 19.981 21.650 1.00 43.91AATOM60 OE1 GLN A 2445.068 20.622 22.233 1.00 44.84AATOM61 NE2 GLN A 2447.205 19.931 22.085 1.00 43.17AATOM62 C GLN A 2443.140 19.589 17.475 1.00 43.32AATOM63 O GLN A 2442.035 19.139 17.790 1.00 43.40AATOM64 N GLU A 2543.310 20.505 16.521 1.00 44.62AATOM65 CAGLU A 2542.183 21.095 15.795 1.00 44.92AATOM66 CBGLU A 2542.507 22.543 15.406 1.00 48.33AATOM67 CGGLU A 2543.121 23.398 16.516 1.00 53.04AATOM68 CDGLU A 2542.283 23.449 17.787 1.00 55.79AATOM69 OE1 GLU A 2542.680 24.180 18.720 1.00 57.11AATOM70 OE2 GLU A 2541.236 22.766 17.864 1.00 57.84AATOM71 C GLU A 2541.731 20.336 14.541 1.00 42.75AATOM72 O GLU A 2540.616 20.547 14.059 1.00 42.62AATOM73 N THR A 2642.587 19.467 14.008 1.00 40.18AATOM74 CATHR A 2642.237 18.692 12.814 1.00 38.13AATOM75 CBTHR A 2643.254 17.547 12.563 1.00 37.92A
ATOM76 OG1 THR A 2644.589 18.059 12.647 1.00 37.02AATOM77 CG2 THR A 2643.047 16.942 11.187 1.00 36.76AATOM78 CTHR A 2640.847 18.074 12.983 1.00 36.79AATOM79 OTHR A 2640.511 17.574 14.054 1.00 36.47AATOM80 NLEU A 2740.036 18.128 11.931 1.00 36.63AATOM81 CA LEU A 2738.686 17.559 11.973 1.00 35.77AATOM82 CB LEU A 2737.739 18.336 11.052 1.00 36.16AATOM83 CG LEU A 2736.264 18.393 11.488 1.00 38.05AATOM84 CD1 LEU A 2736.120 19.331 12.692 1.00 36.12AATOM85 CD2 LEU A 2735.394 18.895 10.328 1.00 38.41AATOM86 CLEU A 2738.796 16.110 11.505 1.00 34.52AATOM87 OLEU A 2739.467 15.818 10.513 1.00 33.72AATOM88 NVAL A 2838.135 15.204 12.218 1.00 33.53AATOM89 CA VAL A 2838.214 13.787 11.886 1.00 32.88AATOM90 CB VAL A 2839.207 13.071 12.850 1.00 32.86AATOM91 CG1 VAL A 2840.592 13.685 12.724 1.00 31.21AATOM92 CG2 VAL A 2838.726 13.204 14.292 1.00 33.40AATOM93 CVAL A 2836.876 13.044 11.919 1.00 31.29AATOM94 OVAL A 2835.910 13.501 12.527 1.00 30.99AATOM95 NARG A 2936.841 11.897 11.248 1.00 29.80AATOM96 CA ARG A 2935.655 11.054 11.198 1.00 28.94AATOM97 CB ARG A 2935.174 10.876 9.762 1.00 33.14AATOM98 CG ARG A 2934.296 11.991 9.254 1.00 38.54AATOM99 CD ARG A 2934.036 11.830 7.767 1.00 43.39AATOM100 NE ARG A 2933.084 12.828 7.296 1.00 47.28AATOM101 CZ ARG A 2931.772 12.741 7.477 1.00 49.30AATOM102 NH1 ARG A 2931.257 11.691 8.110 1.00 49.75AATOM103 NH2 ARG A 2930.978 13.716 7.049 1.00 50.29AATOM104 CARG A 2935.994 9.688 11.762 1.00 26.43AATOM105 OARG A 2936.680 8.895 11.110 1.00 25.41AATOM106 NPRO A 3035.528 9.397 12.989 1.00 24.69AATOM107 CD PRO A 3034.749 10.285 13.869 1.00 23.43AATOM108 CA PRO A 3035.784 8.108 13.647 1.00 23.00AATOM109 CB PRO A 3035.223 8.308 15.053 1.00 21.72AATOM110 CG PRO A 3035.147 9.792 15.218 1.00 22.49AATOM111 CPRO A 3035.023 7.001 12.923 1.00 22.20AATOM112 OPRO A 3033.945 7.243 12.382 1.00 22.27AATOM113 NLYS A 3135.580 5.796 12.910 1.00 21.65AATOM114 CA LYS A 3134.909 4.658 12.286 1.00 19.51AATOM115 CB LYS A 3135.901 3.519 12.056 1.00 19.68AATOM116 CG LYS A 3137.058 3.899 11.150 1.00 20.82AATOM117 CD LYS A 3138.006 2.724 10.976 1.00 22.74AATOM118 CE LYS A 3139.161 3.040 10.019 1.00 20.68AATOM119 NZ LYS A 3140.000 1.818 9.826 1.00 21.75AATOM120 CLYS A 3133.795 4.225 13.249 1.00 18.36AATOM121 OLYS A 3133.793 4.605 14.422 1.00 17.38AATOM122 NPRO A 3232.848 3.406 12.774 1.00 17.15AATOM123 CD PRO A 3232.886 2.665 11.501 1.00 16.30AATOM124 CA PRO A 3231.729 2.939 13.595 1.00 16.70AATOM125 CB PRO A 3231.178 1.775 12.778 1.00 16.53AATOM126 CG PRO A 3231.463 2.200 11.378 1.00 16.35AATOM127 CPRO A 3232.023 2.548 15.048 1.00 16.73AATOM128 OPRO A 3231.343 3.014 15.967 1.00 17.12AATOM129 NLEU A 3333.016 1.692 15.264 1.00 14.62AATOM130 CA LEU A 3333.324 1.265 16.619 1.00 13.59AATOM131 CB LEU A 3334.332 0.110 16.594 1.00 15.36AATOM132 CG LEU A 3333.787 -1.301 16.896 1.00 13.91AATOM133 CD1 LEU A 3332.250 -1.320 16.992 1.00 13.51AATOM134 CD2 LEU A 3334.270 -2.239 15.822 1.00 8.87A
ATOM135 C LEU A 3333.800 2.397 17.516 1.00 13.14AATOM136 O LEU A 3333.281 2.560 18.608 1.00 12.37AATOM137 N LEU A 3434.786 3.176 17.082 1.00 14.58AATOM138 CA LEU A 3435.238 4.305 17.895 1.00 13.84AATOM139 CB LEU A 3436.430 5.015 17.246 1.00 13.73AATOM140 CG LEU A 3436.892 6.346 17.861 1.00 10.65AATOM141 CD1 LEU A 3437.437 6.120 19.247 1.00 9.38AATOM142 CD2 LEU A 3437.951 6.971 16.986 1.00 11.47AATOM143 C LEU A 3434.073 5.294 18.042 1.00 15.75AATOM144 O LEU A 3433.877 5.874 19.103 1.00 16.50AATOM145 N LEU A 3533.294 5.484 16.979 1.00 17.07AATOM146 CA LEU A 3532.152 6.395 17.046 1.00 18.94AATOM147 CB LEU A 3531.440 6.482 15.690 1.00 16.70AATOM148 CG LEU A 3530.311 7.514 15.602 1.00 14.51AATOM149 CD1 LEU A 3530.880 8.904 15.849 1.00 13.73AATOM150 CD2 LEU A 3529.646 7.453 14.237 1.00 13.01AATOM151 C LEU A 3531.151 5.968 18.136 1.00 20.66AATOM152 O LEU A 3530.494 6.823 18.742 1.00 21.36AATOM153 N LYS A 3631.039 4.661 18.385 1.00 20.77AATOM154 CA LYS A 3630.135 4.152 19.415 1.00 22.28AATOM155 CB LYS A 3629.938 2.637 19.298 1.00 23.62AATOM156 CG LYS A 3628.839 2.214 18.330 1.00 28.23AATOM157 CD LYS A 3628.007 1.043 18.889 1.00 30.56AATOM158 CE LYS A 3628.853 -0.202 19.171 1.00 32.43AATOM159 NZ LYS A 3628.037 -1.385 19.580 1.00 31.16AATOM160 C LYS A 3630.668 4.471 20.807 1.00 23.86AATOM161 O LYS A 3629.901 4.855 21.700 1.00 26.24AATOM162 N LEU A 3731.971 4.301 21.006 1.00 23.16AATOM163 CA LEU A 3732.558 4.608 22.308 1.00 24.32AATOM164 CB LEU A 3734.085 4.515 22.263 1.00 25.18AATOM165 CG LEU A 3734.708 3.137 22.100 1.00 27.89AATOM166 CD1 LEU A 3736.217 3.232 22.302 1.00 28.24AATOM167 CD2 LEU A 3734.095 2.198 23.119 1.00 28.07AATOM168 C LEU A 3732.179 6.027 22.725 1.00 23.05AATOM169 O LEU A 3731.758 6.268 23.854 1.00 20.34AATOM170 N LEU A 3832.338 6.956 21.788 1.00 23.36AATOM171 CA LEU A 3832.055 8.359 22.022 1.00 24.58AATOM172 CB LEU A 3832.493 9.198 20.819 1.00 21.20AATOM173 CG LEU A 3833.886 8.937 20.238 1.00 19.16AATOM174 CD1 LEU A 3834.126 9.914 19.106 1.00 16.77AATOM175 CD2 LEU A 3834.966 9.092 21.306 1.00 18.04AATOM176 C LEU A 3830.581 8.602 22.302 1.00 27.20AATOM177 O LEU A 3830.236 9.411 23.162 1.00 29.33AATOM178 N LYS A 3929.702 7.908 21.590 1.00 28.13AATOM179 CA LYS A 3928.283 8.119 21.815 1.00 29.30AATOM180 CB LYS A 3927.467 7.488 20.686 1.00 28.63AATOM181 CG LYS A 3927.777 8.127 19.347 1.00 28.78AATOM182 CD LYS A 3926.776 7.761 18.276 1.00 27.98AATOM183 CE LYS A 3927.154 8.415 16.960 1.00 26.89AATOM184 NZ LYS A 3926.074 8.260 15.959 1.00 27.11AATOM185 C LYS A 3927.840 7.587 23.169 1.00 30.33AATOM186 O LYS A 3926.931 8.141 23.789 1.00 31.74AATOM187 N SER A 4028.495 6.531 23.644 1.00 30.27AATOM188 CA SER A 4028.148 5.948 24.939 1.00 29.62AATOM189 CB SER A 4028.995 4.691 25.213 1.00 28.81AATOM190 OG SER A 4030.349 5.002 25.520 1.00 26.68AATOM191 C SER A 4028.340 6.960 26.073 1.00 29.48AATOM192 O SER A 4027.745 6.822 27.139 1.00 29.59AATOM193 N VAL A 4129.170 7.974 25.843 1.00 30.35A
ATOM194 CA VAL A 4129.432 9.002 26.854 1.00 30.76AATOM195 CB VAL A 4130.944 9.047 27.267 1.00 30.64AATOM196 CG1 VAL A 4131.298 7.826 28.115 1.00 29.00AATOM197 CG2 VAL A 4131.834 9.108 26.030 1.00 28.32AATOM198 C VAL A 4129.013 10.407 26.413 1.00 32.02AATOM199 O VAL A 4129.742 11.380 26.628 1.00 31.05AATOM200 N GLY A 4227.845 10.509 25.779 1.00 33.77AATOM201 CA GLY A 4227.355 11.811 25.360 1.00 36.14AATOM202 C GLY A 4227.488 12.202 23.901 1.00 38.10AATOM203 O GLY A 4226.516 12.669 23.310 1.00 40.02AATOM204 N ALA A 4328.675 12.035 23.318 1.00 38.97AATOM205 CA ALA A 4328.897 12.403 21.919 1.00 39.16AATOM206 CB ALA A 4330.124 11.678 21.370 1.00 38.86AATOM207 C ALA A 4327.678 12.101 21.054 1.00 39.94AATOM208 O ALA A 4326.968 11.120 21.284 1.00 40.04AATOM209 N GLN A 4427.435 12.952 20.061 1.00 41.54AATOM210 CA GLN A 4426.294 12.769 19.173 1.00 42.78AATOM211 CB GLN A 4425.018 13.232 19.881 1.00 45.11AATOM212 CG GLN A 4425.132 14.598 20.546 1.00 47.61AATOM213 CD GLN A 4424.026 14.838 21.568 1.00 49.56AATOM214 OE1 GLN A 4423.986 15.984 22.227 1.00 49.35AATOM215 NE2 GLN A 4423.124 13.866 21.708 1.00 49.08AATOM216 C GLN A 4426.434 13.470 17.821 1.00 42.23AATOM217 O GLN A 4425.520 14.171 17.375 1.00 42.70AATOM218 N LYS A 4527.585 13.271 17.180 1.00 40.15AATOM219 CA LYS A 4527.871 13.845 15.870 1.00 37.90AATOM220 CB LYS A 4528.802 15.050 15.980 1.00 39.62AATOM221 CG LYS A 4528.359 16.141 16.933 1.00 41.18AATOM222 CD LYS A 4529.197 17.399 16.713 1.00 42.96AATOM223 CE LYS A 4530.690 17.093 16.732 1.00 45.64AATOM224 NZ LYS A 4531.535 18.294 16.451 1.00 48.08AATOM225 C LYS A 4528.590 12.774 15.071 1.00 36.61AATOM226 O LYS A 4528.771 11.657 15.553 1.00 36.82AATOM227 N ASP A 4629.012 13.121 13.859 1.00 34.69AATOM228 CA ASP A 4629.736 12.187 13.006 1.00 33.64AATOM229 CB ASP A 4629.089 12.074 11.617 1.00 35.21AATOM230 CG ASP A 4627.726 11.403 11.652 1.00 36.60AATOM231 OD1 ASP A 4627.557 10.427 12.417 1.00 35.63AATOM232 OD2 ASP A 4626.830 11.846 10.899 1.00 36.79AATOM233 C ASP A 4631.174 12.651 12.830 1.00 32.32AATOM234 O ASP A 4632.071 11.843 12.578 1.00 33.06AATOM235 N THR A 4731.388 13.959 12.950 1.00 30.30AATOM236 GA THR A 4732.718 14.543 12.790 1.00 27.52AATOM237 CB THR A 4732.762 15.556 11.620 1.00 28.37AATOM238 OG1 THR A 4731.586 16.375 11.650 1.00 28.12AATOM239 CG2 THR A 4732.846 14.836 10.287 1.00 28.11AATOM240 C THR A 4733.138 15.254 14.059 1.00 25.47AATOM241 O THR A 4732.307 15.811 14.781 1.00 24.25AATOM242 N TYR A 4834.441 15.227 14.324 1.00 24.41AATOM243 CA TYR A 4834.997 15.844 15.517 1.00 24.02AATOM244 CB TYR A 4835.073 14.830 16.681 1.00 23.01AATOM245 CG TYR A 4833.769 14.162 17.077 1.00 22.29AATOM246 CD1 TYR A 4833.259 13.087 16.347 1.00 21.16AATOM247 CE1 TYR A 4832.030 12.499 16.685 1.00 20.20AATOM248 CD2 TYR A 4833.021 14.632 18.166 1.00 21.34AATOM249 CE2 TYR A 4831.801 14.050 18.510 1.00 20.29AATOM250 CZ TYR A 4831.312 12.990 17.762 1.00 19.58AATOM251 OH TYR A 4830.092 12.442 18.066 1.00 20.11AATOM252 C TYR A 4836.412 16.340 15.265 1.00 24.38A
ATOM253 O TYR A 4837.080 15.913 14.318 1.00 22.46AATOM254 N THR A 4936.855 17.245 16.130 1.00 24.50AATOM255 CA THR A 4938.221 17.744 16.092 1.00 25.25AATOM256 CB THR A 4938.333 19.134 16.762 1.00 26.57AATOM257 OG1 THR A 4937.583 19.131 17.989 1.00 26.24AATOM258 CG2 THR A 4937.796 20.235 15.829 1.00 24.91AATOM259 C THR A 4938.932 16.699 16.965 1.00 25.63AATOM260 O THR A 4938.307 16.088 17.833 1.00 24.71AATOM261 N MET A 5040.216 16.466 16.740 1.00 26.39AATOM262 CA MET A 5040.907 15.470 17.545 1.00 26.62AATOM263 CB MET A 5042.373 15.388 17.150 1.00 25.74AATOM264 CG MET A 5042.589 14.617 15.865 1.00 25.74AATOM265 SD MET A 5042.250 12.852 16.072 1.00 24.59AATOM266 CE MET A 5043.816 12.259 16.701 1.00 22.52AATOM267 C MET A 5040.785 15.760 19.031 1.00 28.23AATOM268 O MET A 5040.843 14.848 19.847 1.00 29.67AATOM269 N LYS A 5140.594 17.026 19.388 1.00 28.66AATOM270 CA LYS A 5140.467 17.377 20.794 1.00 29.11AATOM271 CB LYS A 5140.573 18.891 20.980 1.00 32.66AATOM272 CG LYS A 5140.687 19.300 22.445 1.00 37.67AATOM273 CD LYS A 5140.874 20.801 22.628 1.00 41.07AATOM274 CE LYS A 5140.948 21.164 24.116 1.00 42.73AATOM275 NZ LYS A 5141.069 22.639 24.365 1.00 45.66AATOM276 C LYS A 5139.159 16.862 21.406 1.00 28.29AATOM277 O LYS A 5139.143 16.411 22.557 1.00 28.36AATOM278 N GLU A 5238.064 16.929 20.647 1.00 25.71AATOM279 CA GLU A 5236.775 16.451 21.144 1.00 23.60AATOM280 CB GLU A 5235.638 16.866 20.199 1.00 24.83AATOM281 CG GLU A 5235.407 18.369 20.084 1.00 27.15AATOM282 CD GLU A 5234.383 18.732 18.998 1.00 29.01AATOM283 OE1 GLU A 5234.598 18.371 17.818 1.00 29.80AATOM284 OE2 GLU A 5233.364 19.380 19.320 1.00 29.19AATOM285 C GLU A 5236.785 14.921 21.293 1.00 21.67AATOM286 O GLU A 5236.069 14.370 22.132 1.00 20.99AATOM287 N VAL A 5337.578 14.235 20.473 1.00 18.55AATOM288 CA VAL A 5337.659 12.782 20.559 1.00 16.46AATOM289 CB VAL A 5338.461 12.163 19.371 1.00 17.02AATOM290 CG1 VAL A 5338.749 10.682 19.645 1.00 15.92AATOM291 CG2 VAL A 5337.659 12.282 18.075 1.00 14.61AATOM292 C VAL A 5338.350 12.471 21.879 1.00 15.15AATOM293 O VAL A 5337.788 11.784 22.735 1.00 13.10AATOM294 N LEU A 5439.570 12.988 22.037 1.00 15.42AATOM295 CA LEU A 5440.328 12.814 23.273 1.00 14.74AATOM296 CB LEU A 5441.548 13.736 23.309 1.00 12.86AATOM297 CG LEU A 5442.871 13.232 22.730 1.00 13.00AATOM298 CD1 LEU A 5443.132 11.821 23.250 1.00 14.60AATOM299 CD2 LEU A 5442.833 13.235 21.232 1.00 11.73AATOM300 C LEU A 5439.439 13.153 24.467 1.00 15.13AATOM301 O LEU A 5439.515 12.511 25.514 1.00 16.88AATOM302 N PHE A 5538.588 14.156 24.309 1.00 14.69AATOM303 CA PHE A 5537.710 14.556 25.397 1.00 16.41AATOM304 CB PHE A 5536.904 15.803 25.028 1.00 18.34AATOM305 CG PHE A 5535.899 16.171 26.069 1.00 20.72AATOM306 CD1 PHE A 5536.278 16.916 27.184 1.00 20.24AATOM307 CD2 PHE A 5534.596 15.672 26.001 1.00 20.52AATOM308 CE1 PHE A 5535.376 17.153 28.223 1.00 20.60AATOM309 CE2 PHE A 5533.687 15.901 27.034 1.00 21.73AATOM310 CZ PHE A 5534.078 16.644 28.149 1.00 20.59AATOM311 C PHE A 5536.739 13.473 25.838 1.00 16.04A
ATOM312 O PHE A 5536.661 13.148 27.025 1.00 17.31AATOM313 N TYR A 5635.978 12.941 24.886 1.00 16.71AATOM314 CA TYR A 5634.996 11.892 25.165 1.00 17.61AATOM315 CB TYR A 5634.136 11.624 23.930 1.00 18.45AATOM316 CG TYR A 5633.142 12.723 23.671 1.00 21.48AATOM317 CD1 TYR A 5632.090 12.951 24.565 1.00 23.38AATOM318 CE1 TYR A 5631.182 13.987 24.363 1.00 25.16AATOM319 CD2 TYR A 5633.266 13.562 22.557 1.00 22.53AATOM320 CE2 TYR A 5632.363 14.610 22.339 1.00 23.90AATOM321 CZ TYR A 5631.322 14.816 23.251 1.00 26.15AATOM322 OH TYR A 5630.425 15.846 23.068 1.00 26.91AATOM323 C TYR A 5635.709 10.628 25.567 1.00 16.78AATOM324 O TYR A 5635.189 9.810 26.329 1.00 18.53AATOM325 N LEU A 5736.910 10.472 25.028 1.00 15.78AATOM326 CA LEU A 5737.743 9.325 25.327 1.00 13.13AATOM327 CB LEU A 5738.982 9.382 24.437 1.00 11.95AATOM328 CG LEU A 5739.277 8.207 23.497 1.00 13.21AATOM329 CD1 LEU A 5738.000 7.628 22.913 1.00 10.11AATOM330 CD2 LEU A 5740.224 8.690 22.402 1.00 10.01AATOM331 C LEU A 5738.108 9.418 26.821 1.00 12.23AATOM332 O LEU A 5738.197 8.403 27.515 1.00 9.19AATOM333 N GLY A 5838.291 10.649 27.300 1.00 11.88AATOM334 CA GLY A 5838.620 10.877 28.691 1.00 14.46AATOM335 C GLY A 5837.448 10.490 29.567 1.00 17.50AATOM336 O GLY A 5837.613 9.800 30.579 1.00 18.69AATOM337 N GLN A 5936.257 10.934 29.178 1.00 18.46AATOM338 CA GLN A 5935.059 10.614 29.929 1.00 19.45AATOM339 CB GLN A 5933.850 11.322 29.328 1.00 22.28AATOM340 CG GLN A 5933.967 12.829 29.389 1.00 24.82AATOM341 CD GLN A 5934.506 13.295 30.732 1.00 25.90AATOM342 OE1 GLN A 5933.883 13.079 31.771 1.00 26.11AATOM343 NE2 GLN A 5935.679 13.928 30.714 1.00 26.90AATOM344 C GLN A 5934.850 9.115 29.898 1.00 19.50AATOM345 O GLN A 5934.441 8.511 30.893 1.00 20.93AATOM346 N TYR A 6035.148 8.510 28.757 1.00 17.52AATOM347 CA TYR A 6034.991 7.075 28.617 1.00 18.33AATOM348 CB TYR A 6035.359 6.636 27.198 1.00 14.85AATOM349 CG TYR A 6035.120 5.162 26.914 1.00 15.47AATOM350 CD1 TYR A 6033.838 4.676 26.632 1.00 14.63AATOM351 CE1 TYR A 6033.620 3.311 26.347 1.00 11.14AATOM352 CD2 TYR A 6036.184 4.247 26.913 1.00 15.88AATOM353 CE2 TYR A 6035.974 2.882 26.631 1.00 13.26AATOM354 CZ TYR A 6034.691 2.425 26.349 1.00 12.81AATOM355 OH TYR A 6034.494 1.089 26.052 1.00 10.53AATOM356 C TYR A 6035.862 6.332 29.635 1.00 20.42AATOM357 O TYR A 6035.339 5.672 30.541 1.00 19.39AATOM358 N ILE A 6137.184 6.453 29.501 1.00 21.45AATOM359 CA ILE A 6138.092 5.753 30.401 1.00 23.11AATOM360 CB ILE A 6139.576 5.969 30.026 1.00 22.76AATOM361 CG2 ILE A 6139.879 5.334 28.680 1.00 23.31AATOM362 CG1 ILE A 6139.913 7.453 30.028 1.00 22.24AATOM363 CD1 ILE A 6141.385 7.709 29.846 1.00 23.32AATOM364 C ILE A 6137.911 6.115 31.869 1.00 25.11AATOM365 O ILE A 6138.112 5.284 32.751 1.00 25.25AATOM366 N MET A 6237.531 7.350 32.145 1.00 27.56AATOM367 CA MET A 6237.335 7.737 33.527 1.00 30.23AATOM368 CB MET A 6237.237 9.260 33.632 1.00 32.88AATOM369 CG MET A 6237.161 9.783 35.056 1.00 34.56AATOM370 SD MET A 6235.808 10.961 35.203 1.00 39.80A
ATOM371 CE MET A 6234.440 9.803 35.399 1.00 35.55AATOM372 CMET A 6236.066 7.073 34.087 1.00 31.22AATOM373 OMET A 6236.118 6.340 35.083 1.00 30.54AATOM374 NTHR A 6334.934 7.302 33.428 1.00 31.07AATOM375 CA THR A 6333.673 6.735 33.896 1.00 31.77AATOM376 CB THR A 6332.495 7.074 32.939 1.00 30.74AATOM377 OG1 THR A 6332.818 6.664 31.608 1.00 31.02AATOM378 CG2 THR A 6332.206 8.569 32.956 1.00 31.19AATOM379 CTHR A 6333.710 5.221 34.115 1.00 32.00AATOM380 OTHR A 6333.230 4.730 35.142 1.00 33.74AATOM381 NLYS A 6434.265 4.481 33.159 1.00 30.45AATOM382 CA LYS A 6434.331 3.035 33.288 1.00 29.14AATOM383 CB LYS A 6434.397 2.380 31.905 1.00 28.22AATOM384 CG LYS A 6433.121 2.523 31.099 1.00 26.54AATOM385 CD LYS A 6433.198 1.785 29.769 1.00 26.08AATOM386 CE LYS A 6433.343 0.293 29.967 1.00 26.73AATOM387 NZ LYS A 6433.332 -0.444 28.675 1.00 26.87AATOM388 CLYS A 6435.509 2.586 34.151 1.00 29.64AATOM389 OLYS A 6435.824 1.398 34.223 1.00 28.68AATOM390 NARG A 6536.160 3.548 34.799 1.00 31.08AATOM391 CA ARG A 6537.279 3.259 35.691 1.00 31.77AATOM392 CB ARG A 6536.720 2.800 37.041 1.00 32.61AATOM393 CG ARG A 6535.955 3.907 37.771 1.00 36.27AATOM394 CD ARG A 6534.975 3.376 38.812 1.00 38.75AATOM395 NE ARG A 6534.298 4.465 39.521 1.00 41.50AATOM396 CZ ARG A 6533.149 4.343 40.190 1.00 43.14AATOM397 NH1 ARG A 6532.519 3.173 40.251 1.00 43.25AATOM399 NH2 ARG A 6532.622 5.396 40.799 1.00 41.34AATOM399 CARG A 6538.254 2.216 35.131 1.00 30.62AATOM400 OARG A 6538.488 1.173 35.750 1.00 31.11AATOM401 NLEU A 6638.817 2.505 33.958 1.00 27.85AATOM402 CA LEU A 6639.773 1.606 33.309 1.00 24.57AATOM403 CB LEU A 6639.657 1.699 31.781 1.00 21.73AATOM404 CG LEU A 6638.392 1.185 31.099 1.00 18.58AATOM405 CD1 LEU A 6638.477 1.413 29.603 1.00 16.38AATOM406 CD2 LEU A 6638.240 -0.289 31.393 1.00 16.78AATOM407 CLEU A 6641.195 1.960 33.712 1.00 24.06AATOM408 OLEU A 6642.146 1.312 33.286 1.00 22.74AATOM409 NTYR A 6741.343 3.008 34.515 1.00 25.28AATOM410 CA TYR A 6742.665 3.428 34.962 1.00 26.02AATOM411 CB TYR A 6742.703 4.953 35.146 1.00 26.69AATOM412 CG TYR A 6741.675 5.492 36.106 1.00 26.95AATOM413 CD1 TYR A 6741.983 5.673 37.452 1.00 27.52AATOM414 CE1 TYR A 6741.025 6.108 38.356 1.00 27.15AATOM415 CD2 TYR A 6740.378 5.764 35.683 1.00 26.57AATOM416 CE2 TYR A 6739.407 6.202 36.579 1.00 27.84AATOM417 CZ TYR A 6739.738 6.368 37.919 1.00 27.23AATOM418 OH TYR A 6738.780 6.753 38.826 1.00 24.32AATOM419 CTYR A 6743.032 2.700 36.256 1.00 26.40AATOM420 OTYR A 6742.178 2.422 37.091 1.00 25.07AATOM421 NASP A 6844.311 2.381 36.403 1.00 28.69AATOM422 CA ASP A 6844.785 1.659 37.574 1.00 31.43AATOM423 CB ASP A 6846.199 1.130 37.326 1.00 31.86AATOM424 CG ASP A 6846.635 0.139 38.382 1.00 31.50AATOM425 OD1 ASP A 6846.072 -0.975 38.409 1.00 29.47AATOM426 OD2 ASP A 6847.524 0.482 39.192 1.00 33.11AATOM427 CASP A 6844.770 2.474 38.864 1.00 33.44AATOM428 OASP A 6845.033 3.679 38.866 1.00 33.12AATOM429 NGLU A 6944.477 1.789 39.966 1.00 36.37A
ATOM430 CA GLU A 6944.415 2.416 41.279 1.00 39.07 AATOM431 CB GLU A 6943.852 1.432 42.311 1.00 42.56 AATOM432 CG GLU A 6942.371 1.145 42.123 1.00 48.37 AATOM433 CD GLU A 6941.564 2.420 41.901 1.00 51.95 AATOM434 OE1 GLU A 6941.715 3.364 42.708 1.00 54.24 AATOM435 OE2 GLU A 6940.782 2.480 40.921 1.00 54.25 AATOM436 C GLU A 6945.750 2.946 41.759 1.00 38.35 AATOM437 O GLU A 6945.845 4.084 42.207 1.00 38.84 AATOM438 N LYS A 7046.788 2.128 41.672 1.00 38.42 AATOM439 CA LYS A 7048.096 2.575 42.118 1.00 38.82 AATOM440 CB LYS A 7048.982 1.360 42.412 1.00 41.21 AATOM441 CG LYS A 7048.362 0.471 43.491 1.00 43.81 AATOM442 CD LYS A 7049.261 -0.669 43.940 1.00 46.99 AATOM443 CE LYS A 7048.551 -1.515 44.999 1.00 47.44 AATOM444 NZ LYS A 7049.436 -2.552 45.599 1.00 48.71 AATOM445 C LYS A 7048.694 3.493 41.058 1.00 37.27 AATOM446 O LYS A 7048.890 4.684 41.300 1.00 36.92 AATOM447 N GLN A 7148.958 2.950 39.876 1.00 35.72 AATOM448 CA GLN A 7149.496 3.755 38.787 1.00 33.41 AATOM449 CB GLN A 7150.372 2.888 37.891 1.00 34.05 AATOM450 CG GLN A 7151.544 2.272 38.608 1.00 35.15 AATOM451 CD GLN A 7152.414 1.462 37.678 1.00 36.85 AATOM452 OE1 GLN A 7152.026 0.382 37.220 1.00 37.63 AATOM453 NE2 GLN A 7153.596 1.983 37.377 1.00 38.20 AATOM454 C GLN A 7148.326 4.349 37.986 1.00 31.00 AATOM455 O GLN A 7147.855 3.759 37.007 1.00 31.06 AATOM456 N GLN A 7247.865 5.521 38.411 1.00 27.04 AATOM457 CA GLN A 7246.737 6.192 37.771 1.00 23.77 AATOM458 CB GLN A 7246.355 7.443 38.567 1.00 21.94 AATOM459 CG GLN A 7245.189 8.240 37.996 1.00 19.04 AATOM460 CD GLN A 7244.592 9.192 39.022 1.00 18.27 AATOM461 OE1 GLN A 7244.040 8.758 40.029 1.00 16.43 AATOM462 NE2 GLN A 7244.704 10.491 38.773 1.00 19.03 AATOM463 C GLN A 7246.926 6.558 36.307 1.00 21.79 AATOM464 O GLN A 7245.965 6.558 35.552 1.00 20.39 AATOM465 N HIS A 7348.155 6.859 35.899 1.00 21.17 AATOM466 CA HIS A 7348.395 7.227 34.510 1.00 19.46 AATOM467 CB HIS A 7349.768 7.880 34.355 1.00 19.40 AATOM468 CG HIS A 7350.918 6.974 34.667 1.00 21.41 AATOM469 CD2 HIS A 7351.514 6.660 35.843 1.00 21.24 AATOM470 ND1 HIS A 7351.613 6.290 33.692 1.00 22.42 AATOM471 CE1 HIS A 7352.588 5.596 34.254 1.00 21.05 AATOM472 NE2 HIS A 7352.548 5.804 35.559 1.00 21.25 AATOM473 C HIS A 7348.273 6.037 33.572 1.00 20.37 AATOM474 O HIS A 7348.166 6.219 32.355 1.00 19.89 AATOM475 N ILE A 7448.290 4.823 34.128 1.00 19.94 AATOM476 CA ILE A 7448.159 3.618 33.310 1.00 19.76 AATOM477 CB ILE A 7448.869 2.389 33.941 1.00 20.27 AATOM478 CG2 ILE A 7448.667 1.165 33.052 1.00 18.27 AATOM479 CG1 ILE A 7450.368 2.655 34.118 1.00 22.09 AATOM480 CD1 ILE A 7451.121 2.838 32.833 1.00 22.98 AATOM481 C ILE A 7446.676 3.261 33.133 1.00 19.56 AATOM482 O ILE A 7445.911 3.245 34.099 1.00 19.09 AATOM483 N VAL A 7546.287 2.968 31.895 1.00 17.84 AATOM484 CA VAL A 7544.913 2.603 31.578 1.00 16.49 AATOM485 CB VAL A 7544.335 3.551 30.508 1.00 14.74 AATOM486 CG1 VAL A 7542.999 3.053 30.027 1.00 13.12 AATOM487 CG2 VAL A 7544.189 4.941 31.092 1.00 15.39 AATOM488 C VAL A 7544.901 1.172 31.058 1.00 17.78 A
ATOM489 OVAL A 7545.568 0.858 30.070 1.00 17.51AATOM490 NTYR A 7644.155 0.300 31.731 1.00 17.97AATOM491 CA TYR A 7644.077 -1.098 31.319 1.00 18.96AATOM492 CB TYR A 7644.029 -2.024 32.544 1.00 20.36AATOM493 CG TYR A 7645.341 -2.070 33.294 1.00 22.91AATOM494 CD1 TYR A 7645.582 -1.227 34.385 1.00 22.46AATOM495 CE1 TYR A 7646.827 -1.231 35.044 1.00 24.23AATOM496 CD2 TYR A 7646.371 -2.920 32.878 1.00 23.56AATOM497 CE2 TYR A 7647.621 -2.929 33.530 1.00 23.98AATOM498 CZ TYR A 7647.840 -2.083 34.606 1.00 23.95AATOM499 OH TYR A 7649.073 -2.071 35.223 1.00 24.89AATOM500 CTYR A 7642.856 -1.303 30.454 1.00 17.43AATOM501 OTYR A 7641.753 -0.999 30.870 1.00 18.57AATOM502 NCYS A 7743.052 -1.833 29.250 1.00 19.17AATOM503 CA CYS A 7741.940 -2.034 28.318 1.00 20.17AATOM504 CB CYS A 7741.984 -0.939 27.242 1.00 18.05AATOM505 SG CYS A 7743.606 -0.777 26.414 1.00 17.89AATOM506 CCYS A 7741.853 -3.405 27.639 1.00 20.92AATOM507 OCYS A 7741.084 -3.577 26.698 1.00 22.93AATOM508 NSER A 7842.619 -4.379 28.110 1.00 21.73AATOM509 CA SER A 7842.590 -5.706 27.504 1.00 23.67AATOM510 CB SER A 7843.569 -6.636 28.216 1.00 23.31AATOM511 OG SER A 7843.353 -6.594 29.612 1.00 24.57AATOM512 CSER A 7841.202 -6.344 27.497 1.00 24.32AATOM513 OSER A 7840.917 -7.189 26.647 1.00 24.57AATOM514 NASN A 7940.343 -5.949 28.432 1.00 23.65AATOM515 CA ASN A 7938.996 -6.517 28.492 1.00 24.00AATOM516 CB ASN A 7938.716 -7.139 29.872 1.00 24.75AATOM517 CG ASN A 7939.516 -8.411 30.120 1.00 25.05AATOM518 OD1 ASN A 7940.571 -8.380 30.753 1.00 25.04AATOM519 ND2 SSN A 7939.021 -9.534 29.608 1.00 25.70AATOM520 CASN A 7937.928 -5.472 28.186 1.00 23.53AATOM521 OASN A 7936.857 -5.455 28.806 1.00 23.89AATOM522 NASP A 8038.222 -4.611 27.219 1.00 21.43AATOM523 CA ASP A 8037.304 -3.554 26.831 1.00 20.47AATOM524 CB ASP A 8037.609 -2.277 27.631 1.00 20.36AATOM525 CG ASP A 8036.608 -1.170 27.370 1.00 20.02AATOM526 OD1 ASP A 8035.855 -0.817 28.299 1.00 20.17AATOM527 OD2 ASP A 8036.567 -0.656 26.236 1.00 20.97AATOM528 CASP A 8037.439 -3.270 25.341 1.00 20.46AATOM529 OASP A 8038.505 -3.492 24.744 1.00 20.32AATOM530 NLEU A 8136.350 -2.783 24.746 1.00 19.74AATOM531 CA LEU A 8136.317 -2.448 23.323 1.00 19.05AATOM532 CB LEU A 8135.019 -1.709 23.010 1.00 20.17AATOM533 CG LEU A 8134.870 -1.058 21.638 1.00 23.86AATOM534 CD1 LEU A 8135.022 -2.102 20.539 1.00 24.25AATOM535 CD2 LEU A 8133.500 -0.381 21.563 1.00 24.57AATOM536 CLEU A 8137.522 -1.576 22.957 1.00 17.50AATOM537 OLEU A 8138.155 -1.766 21.913 1.00 15.88AATOM538 NLEU A 8237.831 -0.633 23.846 1.00 14.87AATOM539 CA LEU A 8238.944 0.290 23.679 1.00 12.91AATOM540 CB LEU A 8239.117 1.125 24.961 1.00 11.35AATOM541 CG LEU A 8240.296 2.107 25.024 1.00 10.75AATOM542 CD1 LEU A 8240.216 3.088 23.855 1.00 10.31AATOM543 CD2 LEU A 8240.284 2.839 26.357 1.00 9.38AATOM544 CLEU A 8240.252 -0.430 23.344 1.00 12.97AATOM545 OLEU A 8240.992 -0.012 22.439 1.00 9.83AATOM546 NGLY A 8340.538 -1.503 24.080 1.00 12.95AATOM547 CA GLY A 8341.756 -2.248 23.834 1.00 15.06A
ATOM548 CGLY A 8341.816 -2.728 22.391 1.00 16.77AATOM549 OGLY A 8342.853 -2.635 21.732 1.00 15.55AATOM550 NASP A 8440.691 -3.233 21.894 1.00 18.65AATOM551 CA ASP A 8440.631 -3.736 20.534 1.00 21.41AATOM552 CB ASP A 8439.294 -4.432 20.288 1.00 25.41AATOM553 CG ASP A 8439.043 -5.561 21.263 1.00 28.55AATOM554 OD1 ASP A 8440.004 -6.324 21.550 1.00 27.94AATOM555 OD2 ASP A 8437.887 -5.685 21.730 1.00 30.30AATOM556 CASP A 8440.830 -2.640 19.503 1.00 21.92AATOM557 OASP A 8441.547 -2.838 18.525 1.00 22.99AATOM558 NLEU A 8540.197 -1.491 19.719 1.00 21.04AATOM559 CA LEU A 8540.314 -0.373 18.790 1.00 22.00AATOM560 CB LEU A 8539.286 0.713 19.133 1.00 21.98AATOM561 CG LEU A 8537.835 0.226 19.211 1.00 23.19AATOM562 CD1 LEU A 8536.884 1.393 19.514 1.00 20.96AATOM563 CD2 LEU A 8537.472 -0.450 17.892 1.00 22.60AATOM564 CLEU A 8541.727 0.214 18.799 1.00 21.67AATOM565 OLEU A 8542.216 0.686 17.770 1.00 20.70AATOM566 NPHE A 8642.381 0.173 19.958 1.00 21.86AATOM567 CA PHE A 8643.740 0.702 20.086 1.00 20.91AATOM568 CB PHE A 8643.965 1.264 21.491 1.00 19.44AATOM569 CG PHE A 8643.487 2.688 21.671 1.00 16.86AATOM570 CD1 PHE A 8642.626 3.282 20.744 1.00 15.83AATOM571 CD2 PHE A 8643.899 3.431 22.773 1.00 14.83AATOM572 CE1 PHE A 8642.181 4.597 20.908 1.00 14.04AATOM573 CE2 PHE A 8643.461 4.749 22.955 1.00 18.00AATOM574 CZ PHE A 8642.597 5.334 22.013 1.00 16.08AATOM575 CPHE A 8644.774 -0.377 19.794 1.00 22.21AATOM576 OPHE A 8645.917 -0.080 19.447 1.00 23.98AATOM577 NGLY A 8744.370 -1.635 19.923 1.00 22.25AATOM578 CA GLY A 8745.298 -2.717 19.664 1.00 20.93AATOM579 CGLY A 8746.363 -2.894 20.735 1.00 20.93AATOM580 OGLY A 8747.499 -3.266 20.417 1.00 22.00AATOM581 NVAL A 8846.015 -2.621 21.994 1.00 18.42AATOM582 CA VAL A 8846.947 -2.787 23.110 1.00 16.75AATOM583 CB VAL A 8847.763 -1.506 23.426 1.00 16.55AATOM584 CG1 VAL A 8848.589 -1.098 22.223 1.00 15.93AATOM585 CG2 VAL A 8846.836 -0.394 23.892 1.00 13.35AATOM586 CVAL A 8846.185 -3.155 24.371 1.00 16.74AATOM587 OVAL A 8845.010 -2.822 24.518 1.00 16.22AATOM588 NPRO A 8946.854 -3.851 25.300 1.00 16.36AATOM589 CD PRO A 8948.202 -4.420 25.116 1.00 17.10AATOM590 CA PRO A 8946.269 -4.283 26.574 1.00 16.05AATOM591 CB PRO A 8947.181 -5.427 27.000 1.00 15.83AATOM592 CG PRO A 8948.517 -4.975 26.501 1.00 18.07AATOM593 CPRO A 8946.232 -3.155 27.604 1.00 16.21AATOM594 OPRO A 8945.462 -3.210 28.570 1.00 15.73AATOM595 NSER A 9047.066 -2.138 27.391 1.00 15.13AATOM596 CA SER A 9047.131 -0.988 28.292 1.00 14.02AATOM597 CB SER A 9047.652 -1.409 29.663 1.00 12.56AATOM598 OG SER A 9049.018 -1.764 29.560 1.00 13.74AATOM599 CSER A 9048.060 0.083 27.719 1.00 12.89AATOM600 OSER A 9048.833 -0.191 26.803 1.00 12.05AATOM601 NPHE A 9147.978 1.293 28.267 1.00 11.19AATOM602 CA PHE A 9148.807 2.397 27.816 1.00 11.45AATOM603 CB PHE A 9148.290 2.943 26.466 1.00 10.33AATOM604 CG PHE A 9146.891 3.480 26.518 1.00 8.05AATOM605 CD1 PHE A 9146.655 4.817 26.828 1.00 7.52AATOM606 CD2 PHE A 9145.800 2.638 26.304 1.00 7.09A
ATOM607 CE1 PHE A 9145.338 5.315 26.932 1.00 7.90 AATOM608 CE2 PHE A 9144.485 3.118 26.404 1.00 7.31 AATOM609 CZ PHE A 9144.256 4.467 26.721 1.00 7.15 AATOM610 CPHE A 9148.869 3.517 28.852 1.00 13.35AATOM611 OPHE A 9148.090 3.547 29.817 1.00 12.34AATOM612 NSER A 9249.807 4.437 28.644 1.00 14.78AATOM613 CA SER A 9249.996 5.558 29.548 1.00 16.74AATOM614 CB SER A 9251.493 5.769 29.811 1.00 15.00AATOM615 OG SER A 9251.712 6.925 30.610 1.00 15.51AATOM616 CSER A 9249.384 6.854 29.012 1.00 18.09AATOM617 OSER A 9249.653 7.257 27.881 1.00 17.05AATOM618 NVAL A 9348.562 7.502 29.835 1.00 19.76AATOM619 CA VAL A 9347.941 8.765 29.456 1.00 21.70AATOM620 CB VAL A 9346.883 9.242 30.506 1.00 22.34AATOM621 CG1 VAL A 9345.727 8.253 30.571 1.00 22.82AATOM622 CG2 VAL A 9347.520 9.393 31.880 1.00 20.47AATOM623 CVAL A 9349.001 9.852 29.311 1.00 22.48AATOM624 OVAL A 9348.672 11.011 29.120 1.00 24.56AATOM625 NLYS A 9450.272 9.479 29.402 1.00 24.37AATOM626 CA LYS A 9451.369 10.441 29.268 1.00 26.51AATOM627 CB LYS A 9452.454 10.190 30.323 1.00 27.71AATOM628 CG LYS A 9452.235 10.866 31.682 1.00 30.96AATOM629 CD LYS A 9453.375 10.491 32.648 1.00 33.87AATOM630 CE LYS A 9453.298 11.223 33.998 1.00 35.49AATOM631 NZ LYS A 9454.414 10.825 34.930 1.00 35.43AATOM632 CLYS A 9452.014 10.375 27.886 1.00 26.44AATOM633 OLYS A 9452.693 11.309 27.469 1.00 27.30AATOM634 NGLU A 9551.821 9.260 27.190 1.00 25.84AATOM635 CA GLU A 9552.386 9.076 25.859 1.00 25.31AATOM636 CB GLU A 9552.648 7.590 25.612 1.00 26.45AATOM637 CG GLU A 9553.540 6.907 26.643 1.00 28.64AATOM638 CD GLU A 9555.022 7.198 26.457 1.00 30.17AATOM639 OE1 GLU A 9555.415 7.657 25.359 1.00 31.51AATOM640 OE2 GLU A 9555.798 6.948 27.407 1.00 28.42AATOM641 CGLU A 9551.394 9.612 24.818 1.00 24.66AATOM642 OGLU A 9550.809 8.851 24.037 1.00 22.08AATOM643 NHIS A 9651.225 10.932 24.808 1.00 24.62AATOM644 CA HIS A 9650.295 11.590 23.900 1.00 26.26AATOM645 CB HIS A 9650.410 13.113 24.027 1.00 27.90AATOM646 CG HIS A 9650.114 13.629 25.400 1.00 30.90AATOM647 CD2 HIS A 9650.422 13.138 26.625 1.00 31.52AATOM648 ND1 HIS A 9649.432 14.807 25.621 1.00 32.30AATOM649 CE1 HIS A 9649.333 15.018 26.922 1.00 32.43AATOM650 NE2 HIS A 9649.926 14.019 27.554 1.00 32.16AATOM651 CHIS A 9650.420 11.193 22.435 1.00 26.13AATOM652 OHIS A 9649.408 11.006 21.764 1.00 26.36AATOM653 NARG A 9751.648 11.067 21.938 1.00 25.66AATOM654 CA ARG A 9751.857 10.696 20.540 1.00 25.19AATOM655 CB ARG A 9753.344 10.864 20.161 1.00 25.74AATOM656 CG ARG A 9753.734 10.433 18.746 1.00 24.90AATOM657 CD ARG A 9752.779 10.981 17.684 1.00 27.96AATOM658 NE ARG A 9752.817 12.435 17.532 1.00 29.51AATOM659 CZ ARG A 9751.931 13.132 16.820 1.00 29.81AATOM660 NH1 ARG A 9750.936 12.508 16.197 1.00 31.04AATOM661 NH2 ARG A 9752.037 14.451 16.722 1.00 27.76AATOM662 CARG A 9751.371 9.269 20.265 1.00 24.39AATOM663 OARG A 9750.775 9.012 19.222 1.00 25.23AATOM664 NLYS A 9851.605 8.344 21.189 1.00 23.55AATOM665 CA LYS A 9851.145 6.970 20.983 1.00 23.84A
ATOM666 CB LYS A 9851.678 6.034 22.082 1.00 25.86AATOM667 CG LYS A 9853.151 5.669 21.933 1.00 29.53AATOM668 CD LYS A 9853.621 4.689 23.004 1.00 31.47AATOM669 CE LYS A 9855.149 4.543 22.978 1.00 33.99AATOM670 NZ LYS A 9855.672 3.627 24.040 1.00 34.37AATOM671 CLYS A 9849.611 6.908 20.955 1.00 23.22AATOM672 OLYS A 9849.031 6.190 20.136 1.00 21.35AATOM673 NILE A 9948.963 7.658 21.849 1.00 21.20AATOM674 CA ILE A 9947.507 7.689 21.909 1.00 20.16AATOM675 CB ILE A 9947.017 8.541 23.112 1.00 18.26AATOM676 CG2 ILE A 9945.526 8.843 22.980 1.00 16.58AATOM677 CG1 ILE A 9947.306 7.793 24.421 1.00 16.19AATOM678 CD1 ILE A 9947.022 8.589 25.665 1.00 12.79AATOM679 CILE A 9946.949 8.256 20.601 1.00 21.79AATOM680 OILE A 9946.008 7.710 20.019 1.00 21.34AATOM681 NTYR A 10047.543 9.348 20.133 1.00 23.34AATOM682 CA TYR A 10047.113 9.978 18.891 1.00 24.14AATOM683 CB TYR A 10047.961 11.220 18.611 1.00 25.12AATOM684 CG TYR A 10047.228 12.508 18.883 1.00 28.22AATOM685 CD1 TYR A 10046.799 12.833 20.177 1.00 28.65AATOM686 CE1 TYR A 10046.065 13.989 20.423 1.00 28.51AATOM687 CD2 TYR A 10046.908 13.379 17.843 1.00 28.65AATOM688 CE2 TYR A 10046.170 14.541 18.077 1.00 29.38AATOM689 CZ TYR A 10045.752 14.835 19.366 1.00 29.62AATOM690 OH TYR A 10045.002 15.961 19.589 1.00 31.04AATOM691 CTYR A 10047.149 9.048 17.671 1.00 25.10AATOM692 OTYR A 10046.216 9.055 16.857 1.00 25.32AATOM693 NTHR A 10148.206 8.251 17.524 1.00 23.58AATOM694 CA THR A 10148.252 7.383 16.362 1.00 24.54AATOM695 CB THR A 10149.714 7.004 15.972 1.00 25.48AATOM696 OG1 THR A 10150.297 6.160 16.962 1.00 26.87AATOM697 CG2 THR A 10150.552 8.262 15.841 1.00 27.33AATOM698 CTHR A 10147.376 6.143 16.527 1.00 23.52AATOM699 OTHR A 10147.074 5.459 15.553 1.00 24.28AATOM700 NMET A 10246.949 5.851 17.753 1.00 22.80AATOM701 CA MET A 10246.052 4.711 17.956 1.00 20.40AATOM702 CB MET A 10246.081 4.229 19.408 1.00 15.37AATOM703 CG MET A 10247.385 3.556 19.756 1.00 14.03AATOM704 SD MET A 10247.437 2.805 21.384 1.00 11.93AATOM705 CE MET A 10247.530 4.281 22.436 1.00 10.87AATOM706 CMET A 10244.645 5.163 17.563 1.00 19.65AATOM707 OMET A 10243.829 4.371 17.091 1.00 19.47AATOM708 NILE A 10344.384 6.451 17.755 1.00 18.90AATOM709 CA ILE A 10343.108 7.049 17.406 1.00 21.34AATOM710 CB ILE A 10342.959 8.459 18.055 1.00 20.40AATOM711 CG2 ILE A 10341.789 9.217 17.425 1.00 19.03AATOM712 CG1 ILE A 10342.757 8.312 19.565 1.00 19.84AATOM713 CD1 ILE A 10342.941 9.601 20.345 1.00 18.82AATOM714 CILE A 10343.045 7.183 15.881 1.00 24.13AATOM715 OILE A 10341.996 6.968 15.271 1.00 24.18AATOM716 NTYR A 10444.182 7.530 15.277 1.00 27.06AATOM717 CA TYR A 10444.283 7.701 13.827 1.00 29.10AATOM718 CB TYR A 10445.702 8.155 13.462 1.00 30.33AATOM719 CG TYR A 10445.914 9.635 13.689 1.00 30.58AATOM720 CD1 TYR A 10447.148 10.137 14.093 1.00 29.56AATOM721 CE1 TYR A 10447.328 11.499 14.323 1.00 29.30AATOM722 CD2 TYR A 10444.862 10.533 13.516 1.00 31.51AATOM723 CE2 TYR A 10445.032 11.892 13.742 1.00 31.90AATOM724 CZ TYR A 10446.264 12.366 14.146 1.00 30.22A
ATOM725 OH TYR A 10446.411 13.711 14.379 1.00 32.03AATOM726 C TYR A 10443.895 6.466 13.017 1.00 29.49AATOM727 O TYR A 10443.336 6.587 11.926 1.00 30.07AATOM728 N ARG A 10544.188 5.287 13.553 1.00 30.44AATOM729 CA ARG A 10543.851 4.039 12.883 1.00 31.09AATOM730 CB ARG A 10544.714 2.889 13.407 1.00 32.59AATOM731 CG ARG A 10546.098 2.802 12.783 1.00 35.48AATOM732 CD ARG A 10546.758 1.479 13.140 1.00 38.68AATOM733 NE ARG A 10547.041 1.380 14.572 1.00 41.14AATOM734 CZ ARG A 10548.198 1.727 15.132 1.00 42.11AATOM735 NH1 ARG A 10549.192 2.196 14.382 1.00 41.27AATOM736 NH2 ARG A 10548.362 1.605 16.446 1.00 42.61AATOM737 C ARG A 10542.382 3.705 13.104 1.00 31.15AATOM738 O ARG A 10541.887 2.692 12.599 1.00 30.58AATOM739 N ASN A 10641.691 4.552 13.867 1.00 30.35AATOM740 CA ASN A 10640.272 4.349 14.137 1.00 31.38AATOM741 CB ASN A 10639.995 4.297 15.639 1.00 30.13AATOM742 CG ASN A 10640.393 2.984 16.250 1.00 30.74AATOM743 OD1 ASN A 10641.568 2.754 16.549 1.00 30.89AATOM744 ND2 ASN A 10639.415 2.094 16.427 1.00 30.12AATOM745 C ASN A 10639.408 5.429 13.517 1.00 32.04AATOM746 O ASN A 10638.293 5.677 13.970 1.00 30.99AATOM747 N LEU A 10739.914 6.070 12.474 1.00 34.74AATOM748 CA LEU A 10739.144 7.115 11.828 1.00 39.45AATOM749 CB LEU A 10739.166 8.383 12.694 1.00 39.46AATOM750 CG LEU A 10740.507 8.908 13.220 1.00 38.61AATOM751 CD1 LEU A 10741.418 9.298 12.068 1.00 38.52AATOM752 CD2 LEU A 10740.252 10.105 14.120 1.00 37.16AATOM753 C LEU A 10739.611 7.441 10.425 1.00 42.25AATOM754 O LEU A 10740.442 6.732 9.848 1.00 42.75AATOM755 N VAL A 10839.057 8.516 9.882 1.00 46.00AATOM756 CA VAL A 10839.397 8.997 8.549 1.00 49.43AATOM757 CB VAL A 10838.365 8.541 7.499 1.00 48.08AATOM758 CG1 VAL A 10839.032 8.443 6.146 1.00 48.02AATOM759 CG2 VAL A 10837.735 7.216 7.907 1.00 46.78AATOM760 C VAL A 10839.389 10.529 8.612 1.00 53.19AATOM761 O VAL A 10838.321 11.145 8.684 1.00 52.78AATOM762 N VAL A 10940.576 11.136 8.601 1.00 57.34AATOM763 CA VAL A 10940.708 12.596 8.664 1.00 61.10AATOM764 CB VAL A 10942.177 13.052 8.480 1.00 61.46AATOM765 CG1 VAL A 10942.306 14.528 8.847 1.00 61.63AATOM766 CG2 VAL A 10943.115 12.193 9.320 1.00 62.28AATOM767 C VAL A 10939.875 13.293 7.584 1.00 63.47AATOM768 O VAL A 10940.196 13.206 6.394 1.00 63.73AATOM769 N VAL A 11038.817 13.989 8.004 1.00 65.46AATOM770 CA VAL A 11037.941 14.697 7.073 1.00 67.21AATOM771 CB VAL A 11036.927 15.603 7.840 1.00 66.97AATOM772 CG1 VAL A 11035.873 16.155 6.878 1.00 67.04AATOM773 CG2 VAL A 11036.262 14.817 8.961 1.00 66.24AATOM774 C VAL A 11038.775 15.570 6.119 1.00 69.20AATOM775 O VAL A 11039.949 15.862 6.458 1.00 69.94AATOM776 OXT VAL A 11038.248 15.956 5.046 1.00 70.58AATOM777 C1 CID A146.320 13.011 27.769 1.00 21.13INH1 ATOM778 C2 CID A 1 46.84912.54826.529 1.0021.31 INH1ATOM779 C3 CID A146.319 13.053 25.307 1.00 21.72INH1ATOM780 C4 CID A145.283 14.011 25.313 1.00 21.74INH1
ATOM781 C5 CID A 144.753 14.472 26.542 1.00 21.42INH1ATOM782 C6 CID A 145.261 13.981 27.804 1.00 22.49INH1ATOM783 C7 CID A 144.698 14.428 29.194 1.00 23.66INH1ATOM784 C8 CID A 144.052 15.860 29.277 1.00 25.69INH1ATOM785 O1 CID A 143.517 16.308 30.288 1.00 29.01INH1ATOM786 O2 CID A 144.409 16.731 28.309 1.00 30.64INH1ATOM787 N1 CID A 143.714 13.347 29.673 1.00 19.99INH1ATOM788 C9 CID A 142.570 12.996 28.781 1.00 18.95INH1ATOM789 C10 CID A 142.648 11.641 28.034 1.00 18.04INH1ATOM790 C11 CID A 143.669 10.654 28.259 1.00 17.01INH1ATOM791 C12 CID A 143.700 9.448 27.530 1.00 16.97INH1ATOM792 C13 CID A 142.708 9.210 26.564 1.00 17.64INH1ATOM793 CL1 CID A 142.737 7.786 25.674 1.00 14.96INH1ATOM794 C14 CID A 141.687 10.153 26.318 1.00 18.96INH1ATOM795 C15 CID A 141.659 11.354 27.046 1.00 17.55INH1ATOM796 C16 CID A 141.205 13.214 29.506 1.00 18.08INH1ATOM797 O3 CID A 140.363 13.973 29.015 1.00 18.82INH1ATOM798 N2 CID A 140.909 12.577 30.698 1.00 16.78INH1ATOM799 C17 CID A 141.690 11.680 31.447 1.00 17.03INH1ATOM800 C18 CID A 143.101 11.735 31.572 1.00 16.70INH1ATOM801 C19 CID A 143.977 12.786 30.947 1.00 19.45INH1ATOM802 O4 CID A 144.965 13.160 31.626 1.00 18.52INH1ATOM803 C20 CID A 143.769 10.744 32.353 1.00 17.26INH1ATOM804 C21 CID A 143.051 9.726 33.006 1.00 18.91INH1ATOM805 I1 CID A 144.145 8.343 34.119 1.00 19.64INH1ATOM806 C22 CID A 141.657 9.670 32.902 1.00 17.86INH1ATOM807 C23 CID A 140.966 10.637 32.123 1.00 17.23INH1ATOM808 CL2 CID A 146.930 12.505 23.805 1.00 20.99INH1ATOM809 CL3 CID A 140.751 8.456 33.699 1.00 20.31INH1END
权利要求
1.一种包含HDM2、或其片断、或其靶结构基序或其衍生物以及配体的晶体，其中所述配体为小分子抑制剂。
2.根据权利要求1的晶体，其中所述其片断或其衍生物为选自SEQ ID NO1(全长HDM2的氨基酸序列)、SEQ ID NO2(SEQ IDNO1的氨基酸残基17-111)、SEQ ID NO.3(SEQ ID NO1的氨基酸残基23-114)和SEQ ID NO.4(Gly16-SEQ ID NO2)的肽。
3.根据权利要求1的晶体，其中所述晶体具有选自三方P3221空间群和四方P43212空间群的空间群。
4.根据权利要求1的晶体，其中所述晶体有效地衍射X-射线，以使原子坐标确定至至少为约3.0_的分辨率。
5.根据权利要求1的晶体，其中所述配体处于结晶形式。
6.根据权利要求1的晶体，其中所述配体选自(4-氯-苯基)-[3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-乙酸；[8-氯-3-(4-氯-苯基)-7-碘-2，5-二氧代-1，2，3，5-四氢-苯并[e][1，4]二氮杂_-4-基]-(4-氯-苯基)-乙酸；及其衍生物。
7.根据权利要求1的晶体，其中所述HDM2包括与SEQ ID NO.2至少有95％序列一致性的肽。
8.一种包含SEQ ID NO2的晶体，其具有由表1或表2的坐标表征的原子结构。
9.根据权利要求1的晶体，其包括尺寸选自约98.6_、98.6_和74.7_和约α＝90°、β＝90°、γ＝120°的尺寸；以及约54.3_、54.3_、83.3_和约α＝90°、β＝90°、γ＝90°的尺寸的单位晶格。
10.一种计算机系统，包括(a)存储在计算机可读存储介质上的含有晶体三维结构信息的数据库，该晶体含有HDM2、或其片段或其靶结构基序或其衍生物和配体，其中所述配体为小分子抑制剂；以及(b)查看信息的用户界面。
11.根据权利要求10的计算机系统，其中所述信息包括从包含SEQID NO2的晶体获得的衍射数据。
12.根据权利要求10的计算机系统，其中所述信息包括包含SEQID NO2的晶体形式的电子密度图。
13.根据权利要求10的计算机系统，其中所述信息包括表1或表2的结构坐标或者同源结构坐标，该同源结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。
14.根据权利要求13的计算机系统，其中所述信息包括氨基酸残基的结构坐标，当其与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约0.75_的非氢原子均方根偏差。
15.根据权利要求10的计算机系统，其中所述信息包括表1或表2的氨基酸Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标或所述氨基酸的相似结构坐标，所述相似结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。
16.根据权利要求15的计算机系统，其中所述信息还包括表1或表2的氨基酸Val53、Leu54、Phe55、Leu57、Gly58、Gln59、Ile61、Met62、Tyr67、Gln72、His73、Ile74、Val75、Phe86、Phe91、Val93、Lys94、Glu95、His96、Ile99、Tyr100、Ile103的结构坐标或所述氨基酸的相似结构坐标，所述相似结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。
17.一种评价试剂与HDM2结合的可能性的方法，包括(a)使HDM2暴露于所述试剂；以及(b)检测所述试剂与HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结合，由此评价所述可能性。
18.根据权利要求17所述方法，其中所述试剂为虚拟化合物。
19.一种评价试剂与具有aa16-SEQ ID NO2的肽结合的可能性的方法，包括(a)使aa16-SEQ ID NO2暴露于所述试剂；以及(b)检测所述试剂与aa16-SEQ ID NO2结合的水平，由此评价所述可能性。
20.根据权利要求19的方法，其中所述试剂为虚拟试剂。
21.根据权利要求17的方法，其中步骤(a)包括比较所述化合物的原子结构与HDM2的三维结构。
22.根据权利要求17的方法，其中所述比较包括采用计算方法进行所述化合物和HDM2的至少一个结合位点之间的匹配操作。
23.根据权利要求22的方法，其中所述结合位点由表1或表2的氨基酸Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标或所述氨基酸的相似结构坐标确定，所述相似结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。
24.根据权利要求23的方法，其中所述结合位点还由表1或表2的氨基酸Val53、Leu54、Phe55、Leu57、Gly58、Gln59、Ile61、Met62、Tyr67、Gln72、His73、Ile74、Val75、Phe86、Phe91、Val93、Lys94、Glu95、His96、Ile99、Tyr100、Ile103的结构坐标或所述氨基酸的相似结构坐标确定，所述相似结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。
25.根据权利要求17的方法，其中所述试剂暴露于结晶的SEQ IDNO2并且步骤(b)的所述检测包括确定试剂-SEQ ID NO2复合物的三维结构。
26.一种鉴定HDM2的可能的激动剂或拮抗剂的方法，包括(a)采用与小分子抑制剂共结晶的HDM2的三维结构设计或选择所述可能的激动剂或拮抗剂。
27.根据权利要求26的方法，其中所述三维结构对应于由表1或表2的坐标或相似结构坐标表征的原子结构，所述相似结构坐标当与表1或表2的相应原子坐标的非氢原子位置叠加时，具有小于约1.5_的非氢原子均方根偏差。
28.根据权利要求26的方法，还包括步骤(b)合成可能的激动剂或拮抗剂；以及(c)使所述可能的激动剂或拮抗剂与HDM2接触。
29.一种对抑制剂与HDM2的附着位点进行定位的方法，包括(a)获得HDM2晶体的X-射线衍射数据；(b)获得HDM2和抑制剂的复合物的X-射线衍射数据；(c)从步骤(b)中获得的X-射线衍射数据减去步骤(a)中获得的X-射线衍射数据，获得所述X-射线衍射数据的差值；(d)获得对应于步骤(a)中获得的X-射线衍射数据的相位；(e)利用步骤(d)中获得的所述相位以及步骤(c)中获得的所述X-射线衍射数据的差值计算抑制剂的差别傅立叶图像；以及，(f)在步骤(e)中获得的计算结果的基础上，对所述抑制剂与HDM2的附着位点进行定位。
30.一种获得修饰的抑制剂的方法，包括(a)获得包含HDM2和抑制剂的晶体；(b)获得所述晶体的原子坐标；(c)采用所述原子坐标和一种或多种分子建模技术确定如何修饰所述抑制剂与HDM2的相互作用；以及(d)基于步骤(c)中获得的确定结果修饰所述抑制剂以产生修饰的抑制剂。
31.根据权利要求30的方法，其中所述晶体包含选自具有SEQ IDNO2的肽、具有SEQ ID NO3的肽以及具有SEQ ID NO4的肽。
32.根据权利要求30的方法，其中所述一种或多种分子建模技术选自图形分子建模和计算化学。
33.根据权利要求30的方法，其中步骤(a)包括检测所述抑制剂与HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的相互作用。
34.一种通过权利要求30的方法鉴定的HDM2抑制剂。
35.一种分离的蛋白质片段，包括由HDM2氨基酸残基Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的结构坐标确定的结合袋或活性位点。
36.根据权利要求35的分离的片段，其连接到固体支持物。
37.一种编码权利要求35的片段的分离的核酸分子。
38.一种包含权利要求37的核酸分子的载体。
39.一种包含权利要求38的载体的宿主细胞。
40.一种产生蛋白质片段的方法，包括在所述片段被表达的条件下培养权利要求39的宿主细胞。
41.一种筛选与HDM2结合的试剂的方法，包括(a)使权利要求35的蛋白质分子片段暴露于所述试剂；以及(b)检测所述试剂对所述片段的结合水平。
42.一种包括权利要求35的蛋白质分子片段的试剂盒。
43.一种产生包含HDM2多肽-配体的晶体复合物的方法，包括(a)使所述HDM2多肽与所述配体在包含PEG和NaSCN的合适溶液中接触；以及，(b)从所述溶液中结晶所述得到的HDM2多肽-配体复合物。
44.根据权利要求43的方法，其中所述HDM2多肽为具有SEQ IDNO2的多肽。
45.根据权利要求43的方法，其中所述PEG具有100至1000的平均分子量范围，其中所述PEG以约0.5％w/v至约10％w/v的范围存在于溶液中并且所述NaSCN以约50mM至约150mM的范围存在于溶液中。
46.根据权利要求45的方法，其中所述PEG具有约400的平均分子量，并以约2％w/v存在于溶液中，并且所述NaSCN以约100mM存在于溶液中。
47.根据权利要求46的方法，其中所述溶液还包括约1.8-2.4M(NH4)2SO4和约100mM的缓冲剂。
48.一种产生权利要求1的晶体的方法，包括使包含选自SEQ IDNO1、SEQ ID NO2、SEQ ID NO3和SEQ ID NO4的序列的肽与可能的抑制剂结晶。
49.一种鉴定可能的HDM2抑制剂的方法，包括a)采用表1或表2的原子坐标所确定的HDM2三维结构；b)以不同的氨基酸置换一个或多个选自所述三维结构中的Ser17、Ile19、Leu82和Arg97的HDM2氨基酸，以产生修饰的HDM2；c)采用所述三维结构设计或选择所述可能的抑制剂；d)合成所述可能的抑制剂；以及，e)在底物存在下使所述可能的抑制剂与所述修饰的HDM2接触，以测试所述可能的抑制剂抑制HDM2或所述修饰的HDM2的能力。
50.根据权利要求49的方法，其中所述置换一个或多个氨基酸残基还包括置换选自Val53、Leu54、Phe55、Leu57、Gly58、Gln59、Ile61、Met62、Tyr67、Gln72、His73、Ile74、Val75、Phe86、Phe91、Val93、Lys94、Glu95、His96、Ile99、Tyr100和Ile103的SEQ ID NO2氨基酸。
51.根据要求49的方法，其中所述可能的抑制剂选自数据库。
52.根据要求49的方法，其中所述可能的抑制剂被从头设计。
53.权利要求49的方法，其中所述可能的抑制剂由已知抑制剂设计得到。
54.根据要求49的方法，其中采用所述三维结构设计或选择所述可能抑制剂的所述步骤包括以下步骤a)鉴定够与修饰的HDM2结合的化学实体或片段；以及b)将所述鉴定的化学实体或片段组装成单个分子，以提供所述可能的抑制剂的结构。
55.根据权利要求49的方法，其中所述可能的抑制剂为SEQ IDNO4(Gly16-SEQ ID NO2)的竞争性抑制剂。
56.根据权利要求49的方法，其中所述可能的抑制剂为SEQ IDNO4(Gly16-SEQ ID NO2)的非竞争性抑制剂或无竞争性抑制剂。
57.权利要求49的方法鉴定的抑制剂。
全文摘要
本发明包括结晶的HDM2肽以及对该晶体的X－射线衍射图的描述。该衍射图使得能够在原子分辨率确定HDM2的三维结构，以至于HDM2上的配体结合位点能被鉴定且配体与HDM2氨基酸残基的相互作用能被建模。采用这种图制备的模型使得能够设计出能用作活性剂的配体，这种配体包括但不限于用作MDM2和HDM2癌蛋白的抑制剂的那些。
文档编号G06F19/18GK1957094SQ200480042842
公开日2007年5月2日 申请日期2004年4月22日 优先权日2004年4月22日
发明者C·舒伯特, B·格拉斯伯格, D·马奎雷, I·德克曼, J·斯普里诺 申请人:奥索-麦克尼尔药品公司