本发明属于医疗器械生物学评价领域，具体是一种彩色角膜接触镜中金属复合氧化物染料允许限量的计算方法。
背景技术：
：：可沥滤物为医疗器械与水或使用中有关的液体作用时，从该医疗器械释放出的化学物质，这些物质包括添加物、灭菌剂残留物、工艺残留物、降解产物、增塑剂、润滑剂、催化剂、稳定剂、抗氧化剂、着色剂、填充物和单体等其他物质。在医疗器械制造过程中使用的任何材料组分或添加剂都具有潜在的生物利用度，它们会随着时间的推移，慢慢地逸出，进入到与之接触的介质中，因此，需考虑人体接触医疗器械中的可沥滤物所带来的风险。目前，医疗器械中可沥滤物的研究逐渐成为医药行业的研究热点。彩色角膜接触镜是角膜接触镜类别中的一种，一般是以HEMA为基质，加入其他辅料后制成的亲水软镜材料，然后加以染色或涂色用于眼的美容和矫形。彩色角膜接触镜不再像传统的普通角膜接触镜一样拘泥于矫正视力，它渐渐地渗透到工作和生活中，成为了时尚人士妆扮自己，彰显个性的新潮化妆用品。然而，彩色角膜接触镜是一种第三类医疗器械，在其使用过程中，直接附在角膜表面泪液层上与人眼接触，因此有必要获取该类镜片的可沥滤物信息，进行风险评价，从而实现对彩色角膜接触镜的风险管理。在彩色角膜接触镜中，染料被认为是一种重要的可沥滤物，而且在众多使用的染料之中，复合金属氧化物为常用的添加染料，该染料与接触镜高分子材料之间的结合不是一种化学结合，而是物理结合，因此它可能会随着时间的推移，慢慢地逸出，进入到与之接触的介质中。根据GB/T16886.17-2005《医疗器械生物学评价第17部分：可沥滤物允许限量的建立》的指导意见，可应用健康风险数据来计算可沥滤物的最大允许限量。然而，在确认临界健康终点的过程中，经常遇到难以收集到金属复合氧化物有效的毒理学数据，用以计算该种金属复合氧化物的可耐受接触摄入量的情，出于目前复合金属氧化物有限的毒理学数据以及动物福利因素，寻找一种合理、有效的替代方法计算金属复合氧化物的可耐受接触是建立该可沥滤物允许限量的关键。技术实现要素：本发明的目的在于克服现有技术的缺陷而提供一种彩色角膜接触镜中金属复合氧化物染料允许限量的计算方法，该方法适用于复合金属氧化物的可耐受摄入量的计算，为彩色角膜接触镜可沥滤物总允许限量的建立提供依据。本发明所采取的技术方案如下：1.一种彩色角膜接触镜中金属复合氧化物染料允许限量的计算方法，包括以下步骤：(1)确定彩色角膜接触镜中染料的种类，筛选出属于金属复合氧化物的染料及所含金属元素；(2)评价金属复合氧化物染料与人眼的接触时间和途径：彩色角膜接触镜是一种戴在眼球角膜上的角膜接触镜，其类别有日抛、一周抛、半月抛、月抛、季抛、半年抛和年抛；假定金属复合氧化物染料作为镜片可沥滤物在单日内全部释放，风险分析方面考虑单日使用的接触镜的最差情形；(3)获取每个金属复合氧化物染料中所含金属元素的毒性数据：收集金属元素慢性毒性数据的无可观察到不良反应水平(NOAEL)或最低可观察不良反应水平(LOAEL)；(4)逐个确定金属元素的摄入安全限量：若可获取金属元素的NOAEL或LOAEL值，建立单个金属元素的允许限量为：AL＝TI×mB×CEF×PEF×BF使用修正因子的计算方法计算可耐受摄入量TI：其中，不确定因子1(UF1)表示人体检的个体差异，选择10为缺省的不确定因子；不确定因子2(UF2)表示从替代物种数据的推断而不是人类数据，考虑的是人类与其他物种之间的固有差异；不确定因子3(UF3)介于1～100，说明实验数据的定性和相关性；人体体质量mB，单位为千克。彩色角膜接触镜的消费群体主要为成人，儿童和少年不纳入该产品消费群体的考虑范围，所以此处选择70kg的体质量即，mB＝70kg；多器械接触因子(CEF)是对来自于多个器械使用的一种特定可沥滤物的接触程度的评估，此计算中取CEF为默认值0.2；比例接触因子(PEF)：PEF=nexpnuse]]>此处假定金属复合氧化物染料作为镜片可沥滤物在单日内全部释放，风险分析方面考虑单日使用的接触镜的最差情形，即类比于日抛镜片来说，nexp＝1，nuse则依据每日的最大佩戴时长计算，即若镜片每日的最大佩戴时长为12h，则nuse＝12/24＝0.5，PEF＝2；所以PEF＝2；此处在理论推导阶段先不考虑生产工艺可行性评价和受益评价；所以，先将受益因子设定为1，即：BF＝1；(5)应用可沥滤物混合物的风险评估方法计算金属复合氧化物的允许限量：用危害指数(HI)方法来评价接触混合物产生不良反应的可能性。HI的计算公式为：HI=Σi=1ndiTii]]>式中，n——染料的个数；di——病人接受每一个染料的剂量，单位为毫克每天(mg/d)；TIi——每一个染料可耐受摄入量，单位为毫克每天(mg/d)；进一步地：所述步骤(3)中，若无可查到NOAEL或LOAEL值，或毒性数据不足时，应用权威机构发布的半数致死量(LD50)与转化因子的乘积转化为长久接触的摄入限量；进一步地，所述步骤(4)中，若采用LD50来建立允许限量，不进行种间转换的情况下，将人类的急性毒理数据，转化为长久接触的摄入限量时，取转化因子为0.0001，也即该金属元素的可耐受摄入量为：AL＝LD50×0.0001进一步地，所述步骤(5)中，即当有n种元素构成金属复合氧化物时，该金属复合氧化物的允许限量LM为：LM=(Σi=1nWiLi)-1]]>其推导过程如下：假定两种物质混合后的混合物安全质量限量为LM，物质1在混合物中的质量分数W1，物质1的允许限量L1；物质2在混合物中的质量分数W2，物质2的允许限量L2；根据混合物的风险分析方法，由危害指数(HI)等于1，求出限量：LM×W1L1+LM×W2L2=1]]>LM(W1L1+W2L2)=1]]>LM=1/(W1L1+W2L2)]]>即当有n种元素构成金属复合氧化物，他们的混合物的允许限量LM为：LM=(Σi=1nWiLi)-1]]>这种方法会高估其安全风险，因为金属复合氧化物染料与人体接触后，需要将其金属元素转化为离子型态进入血液，继而分布于目标器官之后才能产生毒性作用。这包括了，物质的粉碎、吸收、等环节。因此，实际上其毒性会比采用元素安全限量来计算要低，但是在未能查到足够有效的毒理学数据之前，采用上述方法能够比较有效地控制其安全风险。而氧元素会在被转化之后，形成水或者其他离子型态，氧元素的安全风险不需要考虑，所以将其排除在计算范围之外。本发明所达到的有益效果：提供了一种彩色角膜接触镜中金属复合氧化物染料允许限量的计算方法，通过计算复合金属氧化物中所含金属元素的可耐受摄入量，结合可沥滤物混合物的风险评估方法，为彩色角膜接触镜中金属复合氧化物可沥滤物的风险评估提供有效的技术手段。附图说明图1是根据本发明具体实施例的彩色角膜接触镜中金属复合氧化物染料允许限量建立的流程图。具体实施方式下面结合附图和实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。实施例1某品牌一款彩色角膜接触镜中金属复合氧化物染料允许限量的计算：(1)确定彩色角膜接触镜中染料的种类，筛选出属于金属复合氧化物的染料及所含金属元素：表1.该款彩色角膜接触镜中3种染料，及其所占配方含量的百分比注：黑棕蓝镜片油墨部分中蓝色：黄棕色：黑色＝1:1:1(质量比)从该表筛选出的复合金属氧化物为钴铬蓝，其所含金属元素为铬、钴、铝。表2物质辨识信息——C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)(2)评价钴铬蓝染料与人眼的接触时间和途径：彩色角膜接触镜是一种戴在眼球角膜上的角膜接触镜，其类别有日抛、一周抛、半月抛、月抛、季抛、半年抛和年抛；假定钴铬蓝染料作为镜片可沥滤物在单日内全部释放，风险分析方面考虑单日使用的接触镜的最差情形；(3)获取每个金属复合氧化物染料中所含金属元素的毒性数据：a.眼刺激——C.I.PigmentBlue36查询该染料的刺激信息资料，资料来源兔眼刺激试验，表明该染料不属于眼刺激的类别。(http://apps.echa.europa.eu/registered/data/dossiers/DISS-db9b0d48-0b7c-2a40-e044-00144f67d031/AGGR-4bfb0872-abf9-4bd6-b93d-a92f16ba98da_DISS-db9b0d48-0b7c-2a40-e044-00144f67d031.html#AGGR-4bfb0872-abf9-4bd6-b93d-a92f16ba98da)。b.铝——元素安全限量数据1：WisconsinDepartmentofHealthServices，DivisionofPublicHealthwithfundsfromtheAgencyforToxicSubstancesandDiseaseRegistryPublicHealthService,U.S.DepartmentofHealthandHumanServices，该资料显示，铝元素在饮用水中的安全限量为0.2mg/L。数据2：http://www.who.int/water_sanitation_health/dwq/wsh0304_53/en/index6.html，该资料显示，WTO出于对阿尔茨海默综合症风险的考虑，将铝元素在饮用水中的安全限量设定为0.1mg/L。GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2005中的缺省参数为人类每天水摄入最2L/d，那么，人类每日铝元素的限定摄入为0.2mg/day，GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2002中的缺省人类体重为70kg。那么铝元素的可耐受摄入量为0.00285714mg/kg/day。d.钴——元素安全限量数据1——急性毒性：参考文献【1】(JohnD.Donaldson；DetmarBeyersmann(2005).CobaltandCobaltCompound.Ullmann'sEncyclopediaofIndustrialChemistry.Weinheim:Wiley-VCH.doi:10.1002/14356007.a07_281.pub2.)中指出，可溶性钴盐的LD50值为150-500mg/kg，当人体质量为100kg时，LD50应为20g。数据2——慢性毒性：来源(http://www3.epa.gov/ttn/atw/hlthef/cobalt.html)根据以上数据分析，在此采用钴的LD50来建立TI。Venman和Flaga(1985)通过查阅资料对比了一些物质的大鼠急性经口毒LD50数值和相对应的长期的反复给药实验(2年)得到的NOAEL数值。他们发现，95％的化学物质的LD50/NOAEL比值都大于或等于0.0001，将此因子乘以LD50作为NOAEL的估算值，再代入公式计算出AI。他们同时也指出这种计算方法对于那些LD50比较小，而且没有累积毒性效应的物质来说，所计算出的NOAEL会比实际值偏小，这样对安全风险管理的要求在无形中会被提高，但是这样对于保护民众生命安全是极有必要的。(文献：VenmanBCandFlagaC(1985),‘Developmentofanacceptablefactortoestimatechronicendpointsfromacutetoxicitydata’,ToxicolIndHealth,1(4),261-269.)美国食品药品监督管理局(FDA)也将其推荐为利用LD50来计算NOAEL的方法(文献：R.P.Brown,Allowablelimitsfortoxicleachables:practicaluseofISO10993-17standard,USFoodandDrugAdministration,USA.WoodheadPublishingLimited,2012)。这种计算方法，没有考虑种间转换。而大鼠的默认寿命长度是2年，代表了整个生命周期的长度。也即是，如果不进行种间转换的情况下，将人类的急性毒理数据，转化为长久接触的摄入限量时，转化因子为0.0001。因此，钴的可耐受摄入量为：LD50×0.0001=20g×1000mg/g100kg×0.0001/day=0.02mgkg×day]]>钴的可耐受摄入量为0.02mg/kg/day。e.铬——元素安全限量查得，美国环保局对饮用水中铬的规定限量为0.1mg/L，其中包括Cr3+和Cr6+，(http://water.epa.gov/drink/info/chromium/index.cfm)。GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2002中的缺省参数为人类每天水摄入最2L/d，那么，人类每日铬的限定摄入为0.2mg/day，GB/T16886.17-2005/ISOI0993-17:2002中的缺省人类体重为70kg。那么铬的可耐受摄入量为0.002857mg/kg/day。(4)应用可沥滤物混合物的风险评估方法计算铬钴铝复合氧化物的可耐受量：C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)的系统毒性未能够查到。在此，为了有效地控制安全风险，采用C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)所含有的金属元素的摄入安全限量来建立其可耐受摄入量。表3铬钴铝复合氧化物的可耐受量表由可沥滤物混合物的风险评估方法，推出混合物的允许限量计算方法为：LM=(Σi=1nWiLi)-1]]>根据以上的讨论，计算出C.I.PigmentBlue36(CAS68187-11-1)的可耐受摄入量TI为0.00372454mg/kg/day。以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。当前第1页1 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