wo2007/085042和wo2004/016588公开了用于抗微生物益处的内酰胺及其合成步骤。wo2014/118240公开了包含内酰胺和助水溶物的抗微生物组合物。
本发明涉及具有抗微生物活性的新型内酰胺。
这些内酰胺可表现出期望的抗细菌和/或抑菌活性。该等化合物可能是特别有用的，因为发明人相信本发明的内酰胺可用于细菌菌落的群体控制，而不引发被认为导致进化抗性的机制。
因此，在第一方面，本发明可提供包含内酰胺的组合物，其中所述内酰胺是下式的内酰胺：
其中：
r1是h或c1-4烷基；
r2是任选取代的苯基；
r3是h或-ch(oh)-ph*，其中ph*是任选取代的苯基；和
ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
朝向ar基团的波纹键表示环外双键可以是e或z，或两者的混合。e和z有时被分别称为反式和顺式双键。
合适地，环外双键是z构型。换句话说，内酰胺是下式的内酰胺：
当在本文中使用时，任选取代的可以是指选自以下的取代基：ra，卤素，ora，nra2，coora，nracocra＝cra2，conra2，其中每个ra独立地是h或c1-4烷基，优选h或甲基。优选的任选取代基包括f，cl，br，oh，ome，coome和nhcoch＝ch2。
r1是h或c1-4烷基，优选h或me，最优选h。
r2是苯基或取代的苯基，例如，单取代的苯基。取代可以是邻、间或对位。优选地，其是对位。r2的优选取代基包括卤素和甲基。例如但不限于，r2可以选自苯基，4-氟苯基，4-氯苯基，4-溴苯基和4-甲基苯基。在特别优选的实施方式中，r2是4-氯苯基。
ph*是苯基或取代的苯基，例如，单取代的苯基。取代可以是邻、间或对位。优选地，其是对位。ph*的优选取代基包括ora和coora，例如，ome和coome。
例如，r3可以选自：
在一些实施方式中，r3是h.
ar是任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。
合适地，ar是任选取代的苯基或任选取代的c6杂芳基，例如，任选取代的苯基或吡啶基。优选地，ar是单取代的苯基或吡啶基，最优选4-吡啶基上的4-氯苯基。
在另一方面，本发明可提供包含下式的内酰胺的组合物：
其中：
r1是h或c1-4烷基；
r2是任选取代的苯基；
r3是-ch(oh)-ph*；和
ph*是任选取代的苯基。
本文针对基团r1，r2，r3和ph*描述的选项和偏好适用。
组合物可以是水性或非水性的。组合物可以是乳液。
组合物可以是，但不限于，以下中的任一种：个人护理组合物，家庭护理组合物，药物组合物，或工业组合物，例如抗生物膜涂料或漆，例如，用于海上环境。组合物也可以是农业化学品。组合物可适合用作抗微生物、抗生物膜和抑菌组合物。本文提供了这样的组合物的非限制性实例。组合物也可用作添加剂组合物；换句话说，组合物可以与另外的成分如赋形剂组合以形成如上所述的组合物。
应理解，组合物适合地是个人或家庭护理组合物。在一些情况下，组合物是旨在用于皮肤的个人护理组合物，例如护肤霜，清洁剂或精华液(serum)。在一些情况下，组合物是用于家庭的家庭护理组合物，例如洗衣液或清洁产品。
因此，在一些情况下，组合物还包含香料成分，例如包封的香味剂。香味剂的量可以是组合物的0.01-1.5重量％。在香味剂被包封的情况下，量可以更低，例如0.01-0.5重量％。
在一些情况下，组合物是药物组合物。
因此，本发明还提供了如本文所述的组合物用于治疗人或动物受试者的方法的用途。如本文所用，治疗方法包括预防。
治疗方法可以是由革兰氏阴性细菌引起的感染的治疗。治疗方法可以是受试者中的皮肤损伤的细菌感染的治疗。治疗方法可以是呼吸道感染的治疗。
优选地，组合物含有0.000001至50重量％的内酰胺，更优选0.001至50重量％，甚至更优选0.01至5重量％，最优选0.01至2重量％。
示例性化合物包括
具体实施方式
组合物
本文所述的组合物可以是具有抗微生物活性的组合物。在一些情况下，组合物是抗菌的。它们可以具有杀菌和/或抑菌活性。发明人已经观察到期望的抑菌活性。因此，在一些情况下，组合物是抑菌组合物。
组合物还可以预防和/或抑制生物膜的形成。当微生物粘附到表面时，形成生物膜。可以形成生物膜细胞外聚合物质。生物膜(也被称为粘泥(slime))在工业环境中带来问题；例如它们可以形成在装置的管道中，或工业和农业结构中、以及船体和其他船舶结构上。生物膜也可以在家庭环境中造成问题。例如，生物膜可以在家用电器例如洗衣机中形成。生物膜也存在于个人护理中，例如它们可以形成在牙齿表面上。
适用于任何和所有这些应用的组合物都在本发明的范围内。在一些情况下，组合物是漆或其他涂料。在这样的情况下，组合物还可以包含粘结剂，任选地颜料和任选地一种或多种常规添加剂(例如，以改变表面张力、改善流动性、改善成品外观、增加湿边、改善颜料稳定性等——这样的添加剂是本领域已知的)。组合物可以包含水性溶剂或有机溶剂以适应目的。
组合物还可以用于医疗应用，例如用于涂覆设备。
在一些情况下，组合物是药物组合物。换句话说，组合物可以包含如本文所述的内酰胺和药学上可接受的赋形剂。组合物可适用于局部使用(例如它可以是霜剂或洗剂)，它可适用于眼部使用(例如它可以用作药物滴眼剂)，它可适用于耳朵使用(例如它可以用作滴耳剂)，它可适用作漱口剂，或它可适用于口服或胃肠外施用。在某些情况下，它可适用于吹入/吸入。
在一些情况下，组合物是适用于家庭的组合物(通常被称为家庭护理组合物)。家庭护理组合物包括但不限于清洁产品、洗衣洗涤剂和织物调理剂。在一些情况下，组合物是家庭护理组合物，例如洗衣液。因此组合物可以包含洗涤表面活性剂和助洗剂。组合物可以是织物调理剂(也被称为织物柔顺剂)并且可以包含抗静电剂。组合物也可以是家庭清洁产品。
在一些情况下，组合物是个人护理组合物。例如，组合物可以旨在用于皮肤上(例如霜剂、清洁剂或精华液)。例如，组合物可用于痤疮的预防和治疗。例如，组合物可以包含二甲聚硅氧烷、凡士林、保湿剂(例如透明质酸或甘油)和神经酰胺中的一种或多种。在一些情况下，组合物是包含洗涤剂的个人护理组合物，例如，组合物可以是洗脸或沐浴凝胶。
在一些情况下，组合物是隐形眼镜清洁液。
组合物可以是适用于农业的组合物，例如作为土壤添加剂(固体或液体)。
治疗方法
本文所述的内酰胺可用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染的方法。
本文所述的内酰胺可用于治疗(包括预防)受试者中的皮肤损伤的细菌感染的方法。感染可以由革兰氏阴性或革兰氏阳性细菌或两者引起。
革兰氏阴性细菌
变形菌门是一组主要的革兰氏阴性细菌，包括大肠杆菌(大肠杆菌)，沙门氏菌，志贺氏菌，和其它肠杆菌科，假单胞菌，莫拉菌，螺杆菌，寡养单胞菌，蛭弧菌，醋酸菌，军团菌等。其它值得注意的组的革兰氏阴性细菌包括蓝细菌，螺旋体，绿色硫和绿色非硫细菌。
医学相关的革兰氏阴性球菌包括导致性传播疾病(淋病奈瑟氏菌)，脑膜炎(脑膜炎奈瑟氏菌)和呼吸道症状(卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌)的四种生物体。
医学相关的革兰氏阴性杆菌包括多种物种。它们中的一些导致主要呼吸问题(肺炎克雷伯菌，嗜肺军团菌，铜绿假单胞菌)，主要泌尿问题(大肠杆菌，奇异变形杆菌，阴沟肠杆菌，粘质沙雷氏菌)，和主要胃肠道问题(幽门螺旋杆菌，肠炎沙门氏菌，伤寒沙门氏菌)。
与医院获得性感染相关的革兰氏阴性细菌包括鲍曼不动杆菌，其在医院重症监护病房中引起菌血症，继发性脑膜炎和呼吸机相关性肺炎。
因此，革兰氏阴性细菌可以选自大肠杆菌(大肠杆菌)，沙门氏菌，志贺氏菌，和其它肠杆菌科，假单胞菌，莫拉菌，螺杆菌，寡养单胞菌，蛭弧菌，醋酸菌，军团菌，蓝细菌，螺旋体，绿色硫和绿色非硫细菌，淋病奈瑟氏菌，脑膜炎奈瑟氏菌，卡他莫拉菌，流感嗜血杆菌，肺炎克雷伯菌，嗜肺军团菌，铜绿假单胞菌，大肠杆菌，奇异变形杆菌，阴沟肠杆菌，粘质沙雷氏菌，幽门螺旋杆菌，肠炎沙门氏菌，伤寒沙门氏菌，鲍曼不动杆菌。
铜绿假单胞菌
优选地，革兰氏阴性细菌是铜绿假单胞菌。
存在许多铜绿假单胞菌菌株，包括pa01，pa7，usbpp-pa14和菌株2192的。除非另有说明，否则提到铜绿假单胞菌旨在指代任何和所有菌株。
本文描述的方法可以涉及治疗其中牵涉到铜绿假单胞菌的感染。铜绿假单胞菌可以是产生aq(烷基喹啉化合物)的菌株。铜绿假单胞菌可以是产生pqs(假单胞菌喹诺酮信号；2-庚基-3-羟基-4-(1h)-喹诺酮)和hhq(4-羟基-2-庚基喹啉)之一或两者的菌株。铜绿假单胞菌可以是属于两大铜绿假单胞菌基因组群组(pao1和pa14)之一的菌株。
本文所述的内酰胺可用于治疗由革兰氏阴性细菌引起的感染的方法。
皮肤损伤
如本文所述，在一个方面，本发明涉及治疗皮肤损伤感染的方法。这些通常被称为不愈合伤口。慢性病征的特征在于长持续时间或频繁复发，通常在伤口在第一次出现后12周内未愈合的情况下。
慢性细菌性伤口感染在糖尿病患者中带来特殊问题。因此，设想本发明用于治疗已被诊断患有糖尿病的患者的细菌性皮肤损伤感染。
在某些情况下，细菌感染是其中牵涉到假单胞菌的感染(通常但不一定是铜绿假单胞菌)。
皮肤损伤可以是慢性皮肤损伤。
受试者可以患有糖尿病。
如本文所用，术语皮肤损伤是指由例如伤害、其他皮肤创伤或诸如血液循环受限的病理原因引起的伤口或痛处。皮肤损伤的实例包括皮肤已被撕裂、切割或刺破的区域，溃疡(从溃疡前损伤到坏疽组织)。
皮肤损伤可以仅影响表皮和真皮，或者它们可以影响组织一直到筋膜。
呼吸道感染
本文所述的内酰胺可用于治疗受试者的各种呼吸道感染，但可特别用于治疗细菌性下呼吸道感染如肺部感染。细菌性感染可导致急性或慢性肺部感染，或可引起复发性肺部感染，因此治疗是急性，慢性和/或复发性肺部感染。
本文描述的方法可特别适用于患有囊性纤维化的患者。因此，该方法可以是治疗已被诊断患有囊性纤维化的受试者的方法。囊性纤维化是以常染色体隐性方式遗传的遗传性疾病。患者在ctfr基因(用于囊性纤维化跨膜传导调节因子(cftr)蛋白)的两个拷贝中都有突变，这意味着cftr不起作用。最常见的突变是δf508。
如本文所用，术语囊性纤维化患者和囊性纤维化患者是指已经医学诊断患有囊性纤维化和/或具有ctfr基因拷贝中的突变的受试者。
在一些受试者中，特别是在被诊断患有囊性纤维化的受试者中，内酰胺可以预防性地用于防止呼吸道感染的发生或复发。
生物膜
如本文所用的术语“生物膜”是指在水性环境中的界面处发展和持续的生物膜。这些生物膜由嵌入有机凝胶状基质中的微生物组成，所述有机凝胶状基质由一种或多种由驻留的微生物分泌的基质聚合物组成。生物膜可以发展成宏观结构，并且还能够捕获营养物和颗粒物，其可以促进其增强的发育和稳定性。生物膜还可以防止抗微生物剂的渗透，其可以导致持续感染。生物膜的形成为细菌提供了受保护的环境，其可以承受各种应激，包括许多抗生素治疗。
生物膜形成使细菌能够抵抗抗生素，因为一旦细菌感觉到生物膜的外层被破坏，内层将长得更强壮以重建社区。本发明是基于发明人对如本文所述的某些内酰胺的性质的理解和他们对所述内酰胺可影响细菌如铜绿假单胞菌中的群体感应的方式的见解。
治疗方法
应当理解，本文所用的术语“治疗方法”包括预防，阻碍细菌菌落群体生长的治疗，保持细菌菌落群体稳定的治疗，以及减少或根除细菌群体的治疗。
本发明的内酰胺可用于感染的长期治疗。
在某些情况下，细菌感染是其中牵涉到假单胞菌的感染(通常但不一定是铜绿假单胞菌)。
本文描述的方法可适合长期使用。因此，该方法可包括将内酰胺定期施用于受试者至少数周，数月，至少1年，至少2年，至少3年，至少5年，至少8年，或至少10年的时间。
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应理解，除非另有明确规定，否则所有优选都是可组合的。