专利名称：茚酮并吲哚类化合物、制备方法及它的医学用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及以预防和治疗妇女绝经后综合症的新化合物，更具体是指一类茚酮并吲哚类化合物及制备方法和它的医学用途。
背景技术：
妇女绝经后综合症主要表现在骨质疏松、雌激素依赖型癌症(乳腺癌、子宫癌和卵巢癌)、心血管疾病、老年痴呆等。
骨质疏松是绝经后妇女的常见病和多发病。60岁以上的中国妇女发病率约为40％。大多数妇女在停经后3-6年会丢失骨量的20％-60％。在绝经后骨质疏松症中，小梁骨质的净吸收和丢失会导致骨折。因而脊椎、股骨、前臂等高度依赖小梁支持的部位最易发生骨折。老年妇女的骨折主要为脊椎粉碎性骨折(47％)、髋骨骨折(20％)、腕部骨折(13％)，其死亡率的20％-30％与髋骨骨折有关。最常见的雌激素替代疗法虽然可以缓解症状，但有明显的副作用主要是雌激素刺激子宫内膜增生，有时引起周期性出血，甚至可能诱发子宫内膜癌和乳腺癌。双膦酸类有严重的胃肠道反应，而且长期作用的后果并不清楚。雷洛昔芬(Raloxifene)是第一个被批准用于治疗骨质疏松的选择性雌激素受体调节剂，但有增加潮热和子宫出血的倾向。
乳腺癌是老年妇女的另一个常见病，目前主要的化学疗法是用抗雌激素，他莫西芬(Tamoxifen)占主要地位。但他莫西芬也有很大的缺点。它在子宫中表现出雌激素激动剂的性质，对子宫的癌细胞有刺激作用。
心血管疾病是绝经后综合症的另一主要病症。接受雌激素替代疗法的绝经后妇女血脂水平可以明显降低，但很多妇女不能耐受雌激素替代疗法的副作用。
其它与雌激素相关的疾病还有子宫内膜异位、子宫纤维性疾病。
子宫内膜异位的病因是子宫内膜对正常的激素控制产生异常反应而在不适当的组织中异位生长，启动局部炎症。该病在剧烈疼痛时常伴有子宫内膜或腹膜腔出血，并常致不育。该病的主要疗法为连续低剂量激素治疗。雌激素低剂量连续治疗有导致子宫内膜癌的危险，孕激素低剂量连续治疗会诱导闭经，子宫内膜生长退化，甚至导致不育。雄激素治疗有严重的男性化作用。
子宫纤维化包括子宫肥大、子宫肌瘤、子宫纤维化、纤维化子宫炎等，一般采用手术治疗。所以需要提出子宫纤维化的新疗法。
综上所述，这些与雌激素相关的疾病都需要疗效显著，更为安全的治疗药物。选择性雌激素受体调节剂(Selective Estrogen Receptor Modulators)根据靶组织和激素环境的不同而选择性地呈现激动或拮抗作用，因而是比较理想的治疗妇女绝经后综合症的药物。已上市的雷洛昔芬(Raloxifene hydrochloride，专利号US4418068)和正进行三期临床试验的阿左昔芬(Arzoxifene hydrochloride，专利号EP0729956A1)能有效防治妇女绝经后骨质疏松症和乳腺癌等，但这两种药物均有增加深度静脉栓塞的危险倾向。
发明内容
本发明目的提供一类茚酮并吲哚类具有雌激素受体调节剂作用，它们与雌激素受体有良好的亲和性，能促进骨形成，且疗效好，副作用小的化合物。
本发明的另一目的是提供该类化合物的制备方法。
本发明的再一目的是提供该类化合物的医学用途。
本发明茚酮并吲哚类化合物的结构通式如下。
R1、R2为氢、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C6烷氧羰基、-OCOAr(Ar为苯基或取代苯基)；R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。及其生理可接受的盐。
本发明通过下列方法实施茚酮并吲哚类化合物的制备及应用文献报道不多，如Carruthers，W.，et al.J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1974，1523.
Graupner，P.R.，et al.Tetrahedron Lett.，1995，365827Wolfgang，S.，et al.J.Heterocyclic Chem.，2002，39131.
这些文献均未包括本发明所涉及的新型结构及制备方法和用途。
茚酮并吲哚类化合物可由相应的叠氮化合物热解而来。合成路线如下
2-芳基-1，3-茚二酮I与三氯氧磷、五氯化磷反应和路易斯酸作催化剂，如氯化锌等，得到3-氯-2-芳基-1-茚酮II。化合物II与叠氮化钠在干燥的非质子性溶剂如乙腈中反应，得到3-叠氮-2-芳基-1-茚酮III。叠氮化物III再在质子性溶剂如醇中加热回流制得化合物IV；化合物IV经对卤甲基苯甲酸苯酯烷基化得V，化合物V在碱性条件下脱去保护基得酚VI。化合物VI溶于二氧六环和氢氧化钠水溶液组成的混合溶剂中，溴代烷存在下反应得VII，化合物VII与胺如哌啶反应得目标VIII。目标产物VIII也可经由化合物IV与对氨基乙氧基苄卤直接烷基化而得。
上述茚并吲哚酮类化合物进行下列药理试验雌激素核受体结合实验化合物浓度梯度均用DMSO稀释。实验在96孔板中进行，每孔中加入Assay buffer(由ER binding buffer，ERα或ERβ，[3H]17β-estradiol配制而成)225μL和25μL转板后的被测化合物，振荡混匀，在4℃孵育12小时。然后每孔加入200μL 6.25％HA混合液，振荡混匀，4℃孵育10分钟。将混合物离心终止反应(2500rpm，3-5分钟)，弃去上清，加入闪烁液，用WallacMicroBeta Trilux 1450-023液闪仪测定。该试验重复了三次。
体外核受体竞争性结合实验结果如下编号 R1R2n R3IC50Ki(α) IC50Ki(β)α选择性(α，nM) (β，nM)1 H7-MeO- 274.67 64.37 517.42491.236.92 H7-MeO- 2 36.35 31.34 2156.26 2047.08 59.33 H7-MeO- 2 47.41 40.87 748.67710.7615.84 HH2 259.73223.913338.62 3169.57 12.95 HH2 757.84653.314065.58 3859.73 5.46 H8-MeO- 2 7013.18 6045.84 2781.51 2640.67 0.47 H8-MeO- 2 3996.21 3445.01 3910.47 3712.47 0.978 HH2345.37297.731717.97 1630.98 5.09 H8-MeO- 2322.46277.98120.57114.470.37Raloxifene ---- 4.03 3.57 38.97 36.99 9.具体实施方式
下面结合具体实施方式
对本发明作详细的阐述，但不限制本发明。
实施例12-苯基-1，3-茚二酮的制备将乙酸酐76.5克(0.75mol)，苯乙酸13.6克(0.1mol)，邻苯二甲酸酐15克(0.1mol)混合，电磁搅拌并将浴温升至90℃。待得到澄清溶液后滴加三乙胺42mL(0.3mol)，体系变为深红色。反应1小时后将混合物倒入含有50mL浓盐酸的适量冰水中并不停搅拌。将得到的沉淀抽滤并用蒸馏水洗涤，乙醇重结晶得到黄色晶体7.4克，收率33％，m.p.140～141℃。
实施例23-氯-2-苯基-1-茚酮的制备将2-苯基-1，3-茚二酮5.0克(22.5mmol)悬浮于15mL POCl3中加热回流过夜，冷却后缓慢倒入200克冰水中并不停搅拌。用乙酸乙酯200mL萃取，水洗至中性，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯10/1)得到3.17克黄色晶体，收率58％，m.p.95～96℃。
实施例35H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮的制备将3-氯-2-苯基-1-茚酮3.15克(13.09mmol)溶于40mL干燥乙腈中，用冰水浴冷却至0℃，然后加入2.4克叠氮化钠(36.92mmol)，在此温度下搅拌2～3小时(TLC监测无原料点)。将混合物倒入150mL冰水中，有橘红色沉淀产生。静置1小时，抽滤，晾干。
将此红褐色物质溶于120mL无水乙醇，加热回流3小时(TLC监测无原料点)。冷却，过滤，得到红色晶体2.4克，两步收率84％，m.p.＞300℃。
实施例45-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮将5-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮的苯甲酸酯0.78克(1.70mmol)溶于25mL 1，4-二氧六环，加入20mL 2N NaOH溶液，室温下搅拌2小时。3N HCl调节PH至3～4，60mL乙酸乙酯萃取，饱和NaHCO3溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂即得产品0.59克，收率98％，m.p.245℃。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.76(3H，s)，5.55(2H，s)，6.70(2H，d，J＝8.6)，6.82(1H，dd，J＝2.1，J＝8.6)，7.10(2H，d，J＝8.6)，7.16(1H，d，J＝2.5)，7.20(1H，d，J＝6.7)，7.26-7.30(2H，m)，7.35(1H，d，J＝7.9)，7.46(1H，d，J＝8.6)。
实施例57-甲氧基-5-[4-(2-溴-乙氧基)-苄基]-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮 (In-Y35)将200mg 5-(4-羟基苄基)-7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮(0.56mmol)溶于15mL 1，4-二氧六环中，加入2mL 1，2-二溴乙烷，3.5mL5％NaOH溶液，在80℃反应10小时。适量二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析(二氯甲烷)得到205mg In-Y35，收率79％。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.60(2H，t，J＝6.2)3.79(3H，s)4.25(2H，t，J＝6.2)5.38(2H，s)6.66(1H，d，J＝2.0)6.86(1H，dd，J＝2.0，J＝8.6)6.88(2H，d，J＝8.9)6.95(1H，m)7.12-7.16(4H，m)7.40(1H，m)7.69(1H，d，J＝8.6)。
实施例67-甲氧基-5-[4-(2-吡咯烷基-乙氧基)-苄基]-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮 将100mg In-Y35(0.21mmol)溶于5mL无水THF中，加入1mL四氢吡咯，室温搅拌过夜。旋转蒸除溶剂，硅胶柱层析(丙酮)得到红色固体73mg，收率75％。m.p.127～129℃。MS(EI)m/e 452(M+)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.88(4H，br)，2.82(4H，br)，3.03(2H，t)，3.80(3H，s)，4.17(2H，t)，5.38(2H，s)，6.67(1H，d，J＝2.2)，6.84-7.17(8H，m)，7.40(1H，dd，J＝2.2，J＝8.4)，7.69(1H，d，J＝8.8)。
Anal.Calcd.for C29H28N2O3C，76.97；H，6.24；N，6.19FoundC，77.01；H，6.26；N，5.97该化和物也可由另法制得将7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮60mg(0.24mmol)溶于4mL干燥DMF，冰浴冷却至0℃，加入53mg NaH(60％悬浮于矿物油)，搅拌10分钟后加入4-(吡咯烷基-1-乙氧基)-苄氯盐酸盐146mg(0.52mmol)，反应过夜。倒入水中，适量乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤。硅胶柱层析得到87mg红色固体。收率80％。
实施例77-甲氧基-5-[4-(2-哌啶基-乙氧基)-苄基]-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮 将205mg In-Y35(0.44mmol)溶于5mL无水THF中，加入1.5mL哌啶，65℃反应5小时。蒸除溶剂，硅胶柱层析(丙酮)得到188mg红色固体，收率91％。m.p.170～172℃。MS(EI)m/e466(M+)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.33(2H，br)，1.43(4H，br)，2.36(4H，br)，2.58(2H，br)，3.97(2H，t)，5.61(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝2.1，J＝8.6)，6.89(2H，d，J＝8.9)，7.17-7.21(4H，m)，7.26-7.30(2H，m)，7.36(1H，d，J＝8.0)，7.46(1H，d，J＝8.6)。
Anal.Calcd.for C30H30N2O3C，77.23；H，6.48；N，6.00Found C，77.40；H，6.40；N，5.72。
另法制备将7-甲氧基-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮60mg(0.24mmol)溶于4mL干燥DMF，冰浴冷却至0℃，加入110mgNaH(60％悬浮于矿物油)，搅拌10分钟后加入4-(哌啶烷基-1-乙氧基)-苄氯盐酸盐78mg(0.27mmol)，反应过夜。倒入水中，适量乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤。硅胶柱层析得到102mg红色固体。收率91％。
权利要求
1.一类结构如下茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐 其中R1、R2为H、OH、C1-C4烷氧基、(4)C1-C6烷氧羰基、-OCOAr(Ar为苯基或取代苯基)；R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。
2.根据权利要求1所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐，其特征在于当R1、R2为H时，R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。
3.根据权利要求1所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐，其特征在于当R1、R2为OH时，R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。
4.根据权利要求1所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐，其特征在于当R1、R2为C1-C4烷氧基时，R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。
5.根据权利要求1所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐，其特征在于当R1、R2为C1-C6烷氧羰基时，R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。
6.根据权利要求1所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐，其特征在于当R1、R2为-OCOAr(Ar为苯基或取代苯基)，R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。
7.根据权利要求1所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐的制备方法，由下列步骤组成(1)由2-苯基-1，3-茚二酮为起始原料，与三氯化磷或五氯化磷在路斯酸作催化剂反应得3-氯-2-苯基茚酮；(2)3-氯-2-芳基茚酮与叠氮化钠在干燥的非质子溶剂如乙腈中反应得到3-叠氮-2-芳基-1-茚酮；[3]3-叠氮-2-芳基-1-茚酮在溶剂如乙醇中热解得到5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮；[4]5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮与酚羟基被保护的4-羟基-苄氯在碱性条件下反应，得到5-(4-羟基苄基)-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮的苯甲酸酯；[5]将[4]中所得化合物水解得到5-(4-羟基苄基)-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮；[6]将5-(4-羟基苄基)-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮与l，2-二溴乙烷或l，3-二溴乙烷在碱性条件下发应得到溴代物5-[4-(2-溴乙氧基)苄基]-5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮；[7]将[6]所得溴代物与胺如哌啶反应得到目标物。目标物也可由5H-茚并[1，2-b]吲哚-10-酮与4-氯甲基-苯氧乙基哌啶盐酸盐直接烷基化而得。
8.根据权利要求7所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐的制备方法，其特征在于路易斯酸为氯化锌作催化剂制备3-氯-2-芳基-1-茚酮。
9.如权利要求1所述的茚酮并吲哚化合物及生理可接受的盐，在制备预防和治疗妇女绝经后综合症疾病的药物中应用。
全文摘要
本发明公开了一类如下结构的茚酮并吲哚类化合物、制备方法及它的医学用途，其中R1、R2为H、OH、C1－C4烷氧基、(4)C1－C6烷氧羰基、－OCOAr(Ar为苯基或取代苯基)；R3为哌啶基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、吗啉基、二甲基氨基、二乙基氨基、二异丙基氨基、六亚甲基亚氨基；n＝2或3。该类化合物经药理筛选具有与雌激素受体亲和力高，而且对雌激素受体α有很高的选择性，是亚型选择性雌激素受体调节剂。在体外成骨细胞增殖实验中有促进成骨细胞增殖的作用，可在预防、治疗妇女绝经后综合症疾病的药物中应用。
文档编号A61P15/00GK1566092SQ03129348
公开日2005年1月19日 申请日期2003年6月18日 优先权日2003年6月18日
发明者杨春皓, 吴希罕, 李佳, 王明伟, 谢毓元 申请人:中国科学院上海药物研究所