吲哚抗病毒组合物和方法

专利名称：吲哚抗病毒组合物和方法
技术领域：
本申请涉及新化学化合物以及其应用方法。本发明特别是提供了吲哚衍生物(例如如式(I)所示)和相关化合物以及用吲哚衍生物和相关化合物作为治疗许多病症的治疗剂的方法，所说的许多病症包括那些与病毒感染和心血管疾病有关的病症。
背景技术：
疱疹病毒包括许多双链DNA病毒。已经表明有八种疱疹病毒——1型单纯疱疹病毒和2型单纯疱疹病毒(HSV-1和HSV-2)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、人巨细胞病毒(HCMV)、e-b病毒(EBV)、以及6、7和8型人疱疹病毒(HHV-6、HHV-7、和HHV-8)可以感染人类。这些病毒中的一些是重要的人病原体。估计在美国，HSV-1影响1亿人口。HSV-1的原发感染通常发生在1至4岁之间。在较大年龄的群体中通常表现出唇疱疹(可见的症状)，在15岁，20-45％的群体受影响(见Whitley，Clin.Intect.Dis.，26541-555，1998，其在这里被引入作为参考)。生殖器疱疹(HSV-2)是第二常见的性传播疾病，约22％的美国人被这种病毒感染。在原发性感染时，VZV是水痘的致病因子并且在成人阶段可能会以带状疱疹的形式复发。在美国，EBV每年产生约两百万例传染性单核细胞增多症。其还造成了免疫受损患者的淋巴瘤并且表明其与伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、和何杰金病有关。HCMV感染常发生于儿童期并且除免疫受损的患者外通常是无症状的，而对免疫受损的患者而言，其具有很高的发病率和死亡率。HHV-6是蔷薇疹的致病因子并且可能与多发性硬化和慢性疲乏综合征有关。还不清楚HHV-7的疾病相关，但是其在一些蔷薇疹的情况中可能被涉及。已经表明HHV-8与Karposi′s肉瘤、体腔淋巴瘤、和多发性骨髓瘤有关。
这些病毒能以潜伏状态居留在宿主体内。由于对环境刺激(例如UV接触、应激等)的应答而导致了潜伏病毒的复活。感染或复发可能威胁免疫受损患者如AIDS或移植患者的生命，对于这些患者而言，HCMV可能导致视网膜炎、肺炎、和胃肠疾病。因此，需要能治疗和/或预防这些病毒中的一种或多种造成的感染的化合物。
本发明的概述本发明提供了新化学化合物、以及其治疗应用的方法。本发明特别是提供了吲哚衍生物和相关化合物以及用吲哚衍生物和相关化合物作为治疗许多与病毒感染和心血管疾病有关的病症的治疗剂的方法。
在一些实施方案中，本发明提供了包含式(I)所示化合物的组合物，其中式(I)如下所示 并且其中R1是烷基、链烯基、芳烷基、多羟基烷基、或碳水化合物；R2是卤素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR、CH2COR-COR13、卤素、环代杂环、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氢、卤素、硝基、或叠氮基(R9-R13和剩余基团R如下面实施例中所述)。在特定的实施方案中，R3不是CHO、CN、或CONH2。除非特别说明，否则注意式I不限于任何特定的立体化学。
在某些实施方案中，R1是烷基C1-10；链烯基C1-10；芳基C1-10，包括杂芳基；羟基乙氧基甲氧基(HEM)、二羟基丙氧基甲基(DHPM)；五呋喃糖基(pentofuranosyl)和吡喃戊糖基(pentopyranosyl)(D或L)(α或β)、四呋喃糖基(tetrafuranosyl)(D或L)(α或β)；R2是-NR8R9，其中R8和R9可以不同或相同并选自烷基(C1-10)、链烯基(C1-10)、芳基、杂芳基、芳基烷基；卤素(例如，氯、溴)、氰基、硫醇、烷基硫醇、(C1-10)、烷氧基(C1-10)；R3是氰基、C＝NR12，其中R12可以是烷基、烷基胺、脲、硫脲；-CXNH2，其中X可以是＝S、＝O、＝NH、＝N-NH2、＝NOH、＝N-NHR；-RC＝O，其中R可以是H、烷基(C1-10)；-CH2-C-R其中R可以是H、烷基(C1-10)；杂环，例如，thiophine、呋喃、咪唑、四唑、咪唑烷、噻唑、三唑；或硝基；和R4-R7是卤素(氯、溴、氟、碘)，其中R4-R7可以是相同或不同的卤素基团或氢；R4-R7可以是在不同并列中有卤素的硝基或叠氮基，或者R4-R7还可以表示具有卤素、硝基和叠氮基的不同的烷基(C1-6)。
在其它实施方案中，R1是D或L-核糖、D或L-木糖、D或L-阿拉伯糖、D或L-来苏糖、D或L-赤藓糖、D或L苏糖；还可以是上述糖的2-脱氧、3-脱氧、5-脱氧和2，3-二脱氧衍生物，还可以是上述两类糖的α或β-端基异构体；烷基(C1-10)例如，甲基、乙基、丙基；芳烷基，例如，苄基、苯乙基、被取代的苄基、被取代的苯乙基；杂芳基，例如，皮考基甲基；HEM(羟基乙氧基甲氧基)、DHPM(二羟基丙氧基甲基)、或HEM & DHPM的结构变型；R2是NR8R9，其中R8＝R9是H、CH3、C2H5异丙基、环丙基；卤素、氯、溴；-O-R10，其中R10＝CH3、C2H5、CH2C6H5；-S-R11，其中R11＝H、CH3、C2H5、或CH2C6H5；R3是氰基；C＝NR12，其中R12是脲、被取代的脲、硫脲、被取代的硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-NH2；-CR＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；-CH2-RC＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；或环代杂环；和R4-R7是所选择的使用卤素基团Cl、Br、F或I和硝基以及叠氮基的取代基的变型。
在某些实施方案中，R1是D-呋喃核糖基、2′-脱氧-D-呋喃核糖基、5′-O-乙酰基-D-呋喃核糖基、5′-O-乙酰基-2′-脱氧-D-呋喃核糖基、2′，3′，5′-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基、3′-5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-D-呋喃核糖基；或5′-脱氧-D-呋喃核糖基、2′，3′-二O-乙酰基-5′-脱氧-D-呋喃核糖基；R2是-NR8R9，其中R8＝R9＝H、CH3、C2H5、R8＝H R9＝异丙基或环丙基；其中R2＝Cl、Br；R3是氰基；C＝NR12，其中R12＝脲、硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-HN-R；-RC＝O，其中R＝H、CH3、C2H5、C3H7；噻吩基、或喃基；和R4-R7是选自氯、溴、氢或硝基的环外基团。
在一些实施方案中，所说的化合物选自下组化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、化合物4.140、和化合物4.143。在某些实施方案中，所说的化合物选自化合物4.6-4.143。在其它实施方案中，所说的化合物具有抗病毒活性。在特定的实施方案中，化合物的选择指数(对病毒而言)(通过用CC50除以IC50来进行计算的)为至少85(例如至少85、至少90、至少95、至少100、至少110、至少125、至少150、至少170、至少190)。在另一些实施方案中，所说的选择指数(通过用CC50除以IC50来进行计算的)为85至195(例如85-195、95-175、100-150、或其它范围)。在某些实施方案中，所说的组合物还包含可药用的载体或可药用的衍生物。
在一些实施方案中，本发明提供了式(I)所述化合物的前体药物，其中式(I)如下所示 并且其中R1是烷基、链烯基、芳烷基、多羟基烷基、或碳水化合物；R2是卤素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR CH2COR-COR13、卤素、环代杂环、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氢、卤素、硝基、或叠氮基。除非特别说明，否则式I不限于任何特定的立体化学。
在其它实施方案中，本发明提供了一些方法，其包括a)提供；i)具有病毒或逆转录病毒感染症状的患者；和ii)包含式(I)所述化合物的组合物，其中式(I)如下所示 并且其中R1是烷基、链烯基、芳烷基、多羟基烷基、或碳水化合物；R2是卤素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR CH2COR-COR13、卤素、环代杂环、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氢、卤素、硝基、或叠氮基，和b)在使得可以降低或消除至少一种病毒或逆转录病毒感染症状的情况下给所说的患者使用所说的组合物。
在其它实施方案中，所说的病毒感染选自下组疱疹病毒感染、痘病毒感染、和肝炎病毒感染。在一些实施方案中，所说的病毒感染选自下组巨细胞病毒感染、B型肝炎病毒感染、1型单纯疱疹病毒感染、2型单纯疱疹病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、e-b病毒感染、6型人疱疹病毒感染、7型人疱疹病毒感染、8型人疱疹病毒感染、和C型肝炎病毒感染。
在特定的实施方案中，本发明提供了一些方法，该方法包括；a)提供；i)有心血管疾病症状(例如，再狭窄)的患者；和ii)包含式(I)所述化合物的组合物，其中式(I)包括
并且其中R1是烷基、链烯基、芳烷基、多羟基烷基、或碳水化合物；R2是卤素、-N，R9、-O-R10、或-S-R11；R3是CN、C＝NR12、CXNH2、COR CH2COR-COR13、卤素、环代杂环、或NO2；和R4、R5、R6、R7是氢、卤素、硝基、或叠氮基，和b)在可以降低或消除至少一种心血管疾病症状(例如，再狭窄)的情况下给所说的患者使用所说的组合物。
在某些实施方案中，在患者已经进行手术操作后进行所说的给药。在另一些实施方案中，在对患者进行血管成形术后进行所说的给药。在某些实施方案中，本发明提供了一种或多种包含式(I)化合物的移植片固定模(例如用于心血管操作的移植片固定模)(例如用式(I)化合物涂布的移植片固定模)。在另一些实施方案中，可以将本发明的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)包装到试剂盒中，所说的试剂盒可包括用于将所说的化合物给药于个体的说明。
在一些实施方案中，本发明提供了作为药物的如式I所示的化合物。在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗个体的病毒或逆转录病毒感染、或心血管疾病的方法，其中所说的方法包括给所说的患者使用有效量式I的化合物或其可药用的盐。在其它实施方案中，本发明提供了式I的化合物在制备治疗病毒、逆转录病毒、或心血管疾病的药物中的用途。在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗病毒、逆转录病毒或心血管疾病的药物，其特征在于其包含式I的化合物作为活性物质。在特定的实施方案中，本发明提供了用于制备用来治疗病毒、逆转录病毒或心血管疾病的组合物的式I的化合物。
附图简要说明

图1A表示TCRB和结构相关的核苷，和图1B表示吲哚核苷的修饰。
图2表示2-二烷基胺-取代的吲哚核苷的合成。
图3A表示2-单烷基胺-取代的核苷的合成，和图3B表示2-硫甲基衍生物的合成和2-甲氧基衍生物的合成。
图4表示3-修饰的吲哚核苷的合成3-醛的缩合。
图5表示3-修饰的吲哚核苷的合成3-腈的缩合。
图6A表示3-修饰的吲哚核苷3-酰基吲哚的合成，和图6B表示3-修饰的吲哚核苷前体2，5，6-三氯-3-甲基吲哚的合成。
图7表示3-修饰的吲哚核苷的合成2，5，6-三氯-3-甲基吲哚的糖基化。
图8表示3-修饰的吲哚核苷的合成2，5，6-三氯-3-卤代吲哚的糖基化。
图9表示3-修饰的吲哚核苷的合成Pd-催化的3-碘衍生物的偶合。
图10表示3-修饰的吲哚核苷3-高醛(homoaldehyde)的合成。
图11表示糖修饰的吲哚核苷5′-脱氧呋喃核苷(ribofuranoside)的合成。
图12表示糖修饰的吲哚核苷5-脱氧-5′-叠氮基呋喃核苷的合成。
图13表示糖修饰的吲哚核苷5′-脱氧-5′-氟呋喃核苷的合成。
图14表示糖修饰的吲哚核苷2′-脱氧呋喃核苷的合成。
图15表示糖修饰的吲哚核苷5′O-酰基-呋喃核苷的合成。
图16表示3-甲酰基-2-溴吲哚核苷的合成。
图17表示2-溴吲哚甲酰胺肟核苷的合成。
图18表示3-乙酰基-2-溴吲哚2′-脱氧呋喃核苷的合成。
定义为了帮助理解本发明，下面对许多术语进行了定义。
这里所用的术语“脂族”或“脂族链”指的是一类其中碳和氢分子排列在直链或支链中的有机化合物。该链可包括饱和(例如，烷类)或不饱和(例如，烯类和炔类)元素。其实例非限制性地包括乙烷、乙烯、乙炔、辛烷、2-辛烯、2-辛炔、十五烷、十六烷、和二十烷。
这里所用的术语“被取代的脂族”或“被取代的脂族链”指的是其中至少一个脂族氢原子已经被卤素、氨基、羟基、硝基、硫代、酮、醛、酯、酰胺、低级脂族、被取代的低级脂族、或环(芳基、被取代的芳基、环脂族、或被取代的环脂族等)代替的脂族链。其实例非限制性地包括1-氯乙基等。
这里所用的术语“被取代的芳基”指的是其中在碳环上至少一个氢原子已经被卤素、氨基、羟基、硝基、硫代、酮、醛、酯、酰胺、低级脂族、被取代的低级脂族、或环(芳基、被取代的芳基、环脂族、或被取代的环脂族)代替的芳族环或者由不高于三个稠合环，其中至少一个是芳族环，组成的稠合的芳族环系。其实例非限制性地包括羟基苯基等。
这里所用的术语“环脂族”指的是环烷烃或者由至少一个稠合的环脂族环组成的稠合环系。其实例非限制性地包括萘烷等。
这里所用的术语“被取代的环脂族”指的是其中至少一个脂族氢原子已经被卤素、硝基、硫代、氨基、羟基、酮、醛、酯、酰胺、低级脂族、被取代的低级脂族、或环(芳基、被取代的芳基、环脂族、或被取代的环脂族)代替的环烷烃或者由至少一个稠合环组成的稠合环系。其实例非限制性地包括1-氯decalyl等。
这里所用的术语“杂环”指的是其中至少一个环碳原子被氧、氮或硫代替的环烷烃和/或芳基环系和/或由至少一个稠合环组成的稠合环系。其实例非限制性地包括吗啉代等。
这里所用的术语“被取代的杂环”指的是其中至少一个脂族氢原子已经被卤素、羟基、硫代、硝基、氨基、酮、醛、酯、酰胺、低级脂族、被取代的低级脂族、或环(芳基、被取代的芳基、环脂族、或被取代的环脂族)代替的其中至少一个环碳原子被氧、氮或硫代替的环烷烃和/或芳基环系和/或由至少一个稠合环组成的稠合环系。其实例非限制性地包括3-氯吡喃基。
这里所用的术语“硝基”或“硝基小组”指的是NO2小组。包含硝基小组的化合物的实例非限制性地包括硝基苯。
这里所用的术语“联结子”指的是包含至少两个连接到不同结构部分上的邻近原子的链，其中该类原子是例如碳、氮、氧、或硫。乙二醇是一个非限制性实例。
这里所用的术语“低级-烷基-取代的-氨基”指的是包含高至并包括八个碳原子的任何烷基单位，其中所说脂族氢原子中的一个被氨基代替。其实例非限制性地包括乙基氨基等。
这里所用的术语“低级-烷基-取代的-卤素”指的是包含高至并包括八个碳原子的任何烷基链，其中所说脂族氢原子中的一个被卤素代替。其实例非限制性地包括氯乙基等。
这里所用的术语“酰基氨基”是已经被酰化的氨基。其实例非限制性地包括乙酰胺等。
这里所用的术语“个体”或“患者”指的是用本发明的方法处理的生物体。该类生物体优选地非限制性地包括哺乳动物(例如鼠科动物、猿类动物、马类动物、牛类动物、猪类动物、犬科动物、猫科动物等)，并且最优选地包括人。在本发明的上下文中，术语“个体”通常指的是将接受或者已经接受对特征为病毒感染、心血管疾病或其它病症的病症进行的治疗的个体(例如，给予吲哚化合物，如式(I)所示的化合物和任选的一种或多种其它物质)。
这里所用的术语“病毒”指的是专门非细胞性复制的细胞内寄生物。其实例非限制性地包括HIV-1、HTLV-1、6型人疱疹病毒、和A型肝炎病毒。
这里所用的术语“逆转录病毒”指的是具有有其自己的核酸的RNA并用酶——逆转录酶来将其自己的基因组复制到宿主细胞染色体DNA中的逆转录病毒科中的任何病毒。
这里所用的术语“病毒疾病”或“病毒感染”或“病毒障碍”或“病毒病症”指的是由病毒造成或恶化的任何疾病、感染、病症、或障碍。其实例非限制性地包括人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)、呼吸道合胞体病毒(RSV)和巨细胞病毒(CMV)。
这里所用的术语“逆转录病毒疾病”或“逆转录病毒感染”或“逆转录病毒障碍”或“逆转录病毒病症”指的是由逆转录病毒造成或恶化的任何疾病、感染、病症、或障碍。其实例非限制性地包括AIDS、T-细胞白血病、和T-细胞淋巴瘤。
这里所用的术语“抗病毒剂”、或“常规抗病毒剂”指的是治疗病毒病症所用的任何化疗化合物。其实例非限制性地包括Agenerase(安泼那韦)、可比韦、Crixivan(印地那韦)、Epivir(3TC/拉米夫定)、Emtriva(恩曲他滨(FTC))、沙奎那韦软凝胶剂(沙奎那韦)、Fuzeon(enfuvirtide)、Hivid(ddc/扎西他滨)、Hydrea(羟基脲)、Invirase(沙奎那韦)、Kaletra(洛匹那韦)、Norvir(利托那韦)、Rescriptor(地拉韦定)、Retrovir、AZT(齐多夫定)、Reyataz(atazanavir)、Sustiva(依法韦伦)、三协唯、惠滋妥(Videx)、惠滋妥EC(ddl/地达诺新)、Viracept(那芬那韦)、Viramune(奈韦拉平)、Viread(tenofovir disoproxil fumarate)、Zerit(d4T/司他夫定)、和Ziagen(阿巴卡韦)。该类化合物可以与这里所述的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)联合。
这里所用的术语“有效量”指的是足以发挥有益或所需结果的化合物(例如，吲哚化合物，如式(I)的化合物)的数量。有效量可以以一次或多次给药、应用或剂量的形式被给药并且不限于或不是要将其限于特定的制剂或给药途径。
这里所用的术语“共同给药”指的是给个体使用至少两种物质(例如，吲哚化合物如式(I)中的化合物)或疗法。在一些实施方案中，所说的两种或多种物质/疗法的共同给药是同时进行的。在其它实施方案中，首先给予第一种物质/疗法，然后给予第二种物质/疗法。本领域技术人员清楚的是，可以改变所用各种物质/疗法的制剂和/或给药途径。本领域技术人员可以容易地确定共同给药的适宜剂量。在一些实施方案中，当物质/疗法被共同使用时，各物质/疗法是以低于其适于单独给药剂量的剂量被给药的。因此，在物质/疗法的共同给药降低了已知可能有害(例如，有毒)物质的必需剂量的方案中，尤其希望进行共同给药。
这里所用的术语“药物组合物”指的是活性物质与使得所说组合物尤其适用于体内、在体或离体的诊断或治疗应用的惰性或活性载体的组合。
这里所用的术语“可药用的载体”指的是任何标准的药用载体，如磷酸盐缓冲的盐水溶液、水、乳液(例如，如油/水或水/油乳液)、和各种类型的润湿剂。该组合物还包括稳定剂和防腐剂。对于载体、稳定剂和助剂的实例而言，(见例如，Martin，Remington′sPharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publ.Co.，Easton，PA )。可以将该类可药用的载体与这里所述的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)结合起来。
这里所用的术语“可药用的盐”指的是在给药于个体时能提供本发明的化合物或其活性代谢物或残余物的本发明化合物任何可药用的盐(例如，酸或碱)。正如本领域技术人员已知的那样，本发明化合物的“盐”可以得自无机或有机酸和碱。酸的实例非限制性地包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、醋酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。在获得本发明化合物以及其可药用的酸加成盐时可以在盐的制备中用本身不可药用的其它酸，如草酸作为有用的中间体。
碱的实例非限制性地包括碱金属(例如钠)氢氧化物、碱土金属(例如镁)氢氧化物、氨水、和式NW4+的化合物(其中W是C1-4烷基)等。
盐的实例非限制性地包括醋酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、氟庚酸盐(flucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴化物、氢碘化物、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酯酸盐、过硫酸盐、苯丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。盐的其它实例包括本发明化合物的阴离子与适宜阳离子如Na+、NH4+、和NW4+(其中W是C1-4烷基)等复合形成的盐。
对于治疗应用而言，认为本发明化合物的盐是可药用的。但是，还发现例如可以用不可药用的酸和碱的盐来制备可药用的化合物或对其进行纯化。
这里所用的术语“将所说化合物给药于个体的给药说明”以及其语法等同物包括用试剂盒中所包含的组合物来对特征为病毒感染的情况进行治疗的说明(例如，为主治医师提供了与治疗过程患者-特定特性相关的给药剂量、给药途径、决策树)。本发明的吲哚化合物(例如如式(I)所示的化合物)可以被包装到试剂盒中，所说的试剂盒可包含将化合物给药于个体的给药说明。
一般性说明本发明提供了新化学化合物以及其应用方法。本发明特别是提供了吲哚衍生物(例如如式(I)所示的化合物)和相关化合物以及用吲哚衍生物和相关化合物作为治疗剂治疗许多病症的方法，所说的许多病症包括那些与病毒感染和心血管疾病有关的病症。
可以将式I的化合物给药于个体来治疗许多临床情况，包括例如可用于治疗和预防病毒感染或心血管病症或例如与感染或手术相关的并发症。病毒感染的实例包括疱疹病毒感染、痘病毒感染、肝炎病毒感染、巨细胞病毒感染、B型肝炎病毒感染、1型单纯疱疹病毒感染、2型单纯疱疹病毒感染、水痘带状疱疹病毒感染、e-b病毒感染、6型人疱疹病毒感染、7型人疱疹病毒感染、8型人疱疹病毒感染、和C型肝炎病毒感染。心血管病症的实例包括再狭窄，例如血管成形术后的再狭窄、再闭合预防，包括溶胞或扩张术(PTCA)后再闭合的预防、冠状动脉旁路手术后的情况、动脉、静脉和微循环疾病状态、心脏梗塞、心绞痛，包括不稳定心绞痛、血栓栓塞性疾病、形成血栓、栓塞、成人呼吸窘迫综合征、多器官衰竭、中风和弥撒性血管内凝结凝固病症。与手术有关的相关并发症的实例包括例如手术后可能发生的深部静脉血栓形成和近端静脉血栓形成。在某些实施方案中，本发明的化合物被用作用于降低或抑制或预防个体不想要的凝结或血液凝固或血栓形成的药物。
式I的化合物、其生理学可接受的盐以及其其它适宜的衍生物如前体药物可以以药品或药物的形式被给药来用于治疗或预防上述病症(或其它病症)，其可以单独使用、彼此混合使用或者以包含至少一种作为活性成分的有效量式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其他适宜的衍生物与可药用载体混合或缔合的药物组合物的形式被给药。
在对患者进行治疗时，式I的化合物或包含其的药物组合物可以以使得式I的化合物可以以有效量被生物获得的任何形式或方式进行给药，包括口服和胃肠外途径。例如，其可以被口服给药、皮下给药、肌内给药、静脉内给药、经皮给药、鼻内给药、直肠给药等。通常优选口服给药，但是根据特定的情况，可能其它给药方式也是有利的，例如在疾病的急性阶段，可以通过注射或输入来进行静脉内给药。本领域技术人员可以根据被治疗疾病的状态、疾病的阶段、和其它相关情况容易地选择适当的形式和给药方式。
包含式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其他适宜衍生物的药物组合物或药物可以通过用标准操作将式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物与一种或多种可药用的载体物质和/或辅助物质混合来进行制备，其比例和性质可以由所选择的给药途径和标准药学实践来确定。该药物组合物或药物是以众所周知的方式来进行制备的。所说的药物组合物通常包含有效量一种或多种式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物以及适宜数量的载体以使得其包含给药于个体的适宜剂量。所说的药物组合物可适于口服或胃肠外应用并且可以以例如片剂、胶囊、栓剂、溶液、混悬液、软膏、酊剂、鼻喷雾、气雾剂混合物、植入物、棒、微囊等形式被给药于患者。本发明还包括一种制备包含至少一种式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其他适宜衍生物的药物组合物或药物的方法，并且其还包括式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物用于制备药物，尤其是用于治疗或预防上述疾病的药物的用途。
可药用的载体和辅助物质指的是对个体无毒或者具有可接受的毒性(例如由适宜的管理机构测定的)的物质或组分。所说的载体物质或赋形剂可以是可作为活性成分的载体或介质的固体、半固体、或液体材料。
辅助物质的实例有填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、染料、矫味剂、芳化剂、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、增溶剂、用于获得缓释作用的物质、用于改变渗透压的盐、包衣剂、抗氧剂等。
对于口服给药而言，可将式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物与赋形剂或惰性稀释剂或可食用的载体混合并将其以例如片剂、膜衣片、包衣片、丸剂、锭剂、胶囊、颗粒、溶液、混悬液、乳液、酏剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等形式进行使用，或者其可以被包封到明胶胶囊中。口服给药的药物组合物可以根据特定形式来进行变化。该类药物组合物通常包含至少1％式I的活性成分和/或其生理学可接受的盐和/或其他适宜衍生物并且可方便地包含高至该单位的约90％重量。式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物的含量优选地为约4％至约70％重量。组合物中活性成分的数量优选地为使得将获得适于给药的单位剂型的该类数量。
片剂、丸剂、胶囊、锭剂等还可包含例如一种或多种下面的载体和辅助物质粘合剂，如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，如淀粉或乳糖、崩解剂如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，如胶体二氧化硅。此外，还可以加入甜味剂如蔗糖或糖精或矫味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或橙子矫味剂。当该剂量单位形式是胶囊时，其除上面类型的物质外，还可以包含液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它剂量单位形式可以包含可以改变所说剂量单位物理形式的各种其它材料，例如包衣。因此，可以用糖、虫胶、或其它肠包衣剂来对片剂或丸剂进行包衣。除活性成分外，糖浆剂还可以包含例如作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料以及着色剂和矫味剂。
对于例如胃肠外给药而言，可将式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物混入到溶液或混悬液中。该溶液或混悬液例如还可包含一种或多种下面的载体或辅助物质无菌稀释剂如注射用水、盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苄醇或尼泊金甲酯；抗氧剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如醋酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐；调节毒性的物质如氯化钠或葡萄糖。胃肠外给药制剂中的式I化合物和/或它们的生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物的含量可以进行变化。其通常包含至少0.1％重量式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其他适宜衍生物并且其含量可高至90％重量。式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其它适宜衍生物的含量优选地为约0.1％至50％。胃肠外制剂可以被包封到例如安瓿、一次性注射器、多剂量玻璃或塑料小瓶、或输液瓶中。用于微囊、植入物和棒的适宜赋形剂有例如乙醇酸和乳酸的混合聚合物。
式I的化合物和/或其生理学可接受的盐和/或其其它适宜衍生物在药物组合物中的存在量一般为约0.5mg至约1g，优选地为约1mg至约500mg。除作为活性化合物的一种或多种式I的化合物和/或一种或多种其生理学可接受的盐和/或其一种或多种其它适宜衍生物外，本发明的药物组合物还可以包含一种或多种其它药理学活性化合物。在制备各种药物组合物时所用的任何材料都应是药学纯的并且在所用的数量是无毒的。
在另一个更一般性的实施方案中，本发明提供了包含至少一种式I的化合物和/或其盐和/或其其他适宜衍生物与一种或多种惰性载体混合或者另外缔合的组合物。这些组合物例如可用作测定标准品、作为大量装货的常规手段、药物组合物或制备药物组合物的起始材料。该类组合物中式I化合物的数量通常在约0.001％至约90％重量之间变化。惰性载体可以是不会降解式I的化合物或与其发生共价反应的任何材料。适宜惰性载体的实例有水；水性缓冲液，如，例如这些通常用于高效液相色谱(HPLC)分析的缓冲液；有机溶剂，如乙腈、乙酸乙酯、己烷等；和可药用的载体和/或辅助物质。式I的化合物还可在其它化合物的制备，尤其是在其它药理学活性化合物的制备中用作起始材料或化学中间体。本发明化合物向本发明其它化合物进行该类转化的实例如上面所讨论的那样，并且在下面对其进行了详细讨论。对于这种应用而言，除式I的化合物及其生理学可接受的盐外，不适于或者较不适宜用作药物的式I化合物的其它盐也是有用的。因此，本发明还涉及式I的化合物以及其一般作为化学中间体的盐，尤其是作为制备药理学活性化合物的中间体的盐。本发明的主题还有在上下文所述的式I化合物的合成中所用的中间体以及其用作化学中间体，尤其是作为制备药理学活性化合物中的中间体的用途。
实验用下面的实施例来对本发明的某些优选实施方案和方面进行证明和进一步说明，并不是要用其对本发明的范围进行限制。
在下面的实验公开中，使用下面的缩写N(当量)；M(摩尔)；mM(毫摩尔)；μM(微摩尔)；mol(摩尔)；mmol(毫摩尔)；μmol(微摩尔)；nmol(纳摩尔)；pmol(微微摩尔)；g(克)；mg(毫克)；μg(微克)；ng(纳克)；1或L(升)；ml(毫升)；μl(微升)；cm(厘米)；mm(毫米)；μm(微米)；nm(纳米)；DS(硫酸葡聚糖)；和C(℃)。
实施例1吲哚核苷的合成本实施例对吲哚核苷以及各种吲哚核苷的合成进行了描述。已经报道了苯并咪唑核苷2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)苯并咪唑(Townsend等人，J.Med.Chem.1995，38，4098-4105，其在这里被引入作为参考；见TCRB，4.1，图1A)是体外有效的和选择性的人巨细胞病毒(HCMV)复制抑制剂。因为TCRB的体内不稳定性(Good等人，AntiviralRes.1994，23(S)，103，其在这里被引入作为参考)，所以已经合成了这种开拓性化合物的许多类似物，期望某些修饰能在维持其效力和选择性的同时增加糖苷键的稳定性。以不同杂环碱为基础的类似物的合成尤其有生产价值。
在这些新合成法中所用的替代杂环是吲哚，其与一个氮原子被碳代替的苯并咪唑类似。令人吃惊地是，2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.2，图1A)——TCRB的直接类似物对HCMV没有活性，同时也没有细胞毒性(Chen等人，J.Med.Chem.2000，43，2449-2456，其在这里被引入作为参考)。但是，证明了在吲哚环的3-位上被取代的一些衍生物的活性很高(Chen，J.J.一些吡嗪、吲哚、和喹啉核苷的合成研究.Ph.D.thesisDepartment of Chemistry；University ofMichiganAnn Arbor，MI，1998，其在这里被引入作为参考)。这些类似物中最有效和最具选择性的是2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，图1A)，其对HCMV的IC50为0.23μM，对未被感染的宿主细胞的CC50为45μM。化合物4.3的选择指数为195(通过用CC50除以IC50来进行计算的)，其高于所报道的TCRB的为82的选择指数(见Tonwsend等人，同上)。
对抗病毒活性的机理进行的初步研究表明3-甲酰基吲哚核苷4.3(图1A)是以与TCRB的方式相似的方式起作用的。因为化合物4.2——TCRB(4.1)的直接类似物无活性，但是3-甲酰基吲哚核苷4.3甚至比TCRB更有效，所以认为3-取代的吲哚核苷4.3(图1A)出众的抗病毒活性是由于在该环系的3-位上存在氢键。因此，本发明合成了一系列吲哚核苷并对其进行评估，与之前合成的类似物相比，其抗病毒活性增加和/或细胞毒性降低。
2-取代的吲哚核苷就三氯苯并咪唑核苷(Migawa等人，J.Med.Chem.1998，41，1242-1251，其在这里被引入作为参考)而言，用吸电子取代基在3-位上对吲哚进行的2-氯取代易受亲核置换的影响。因为在2-位上包含被取代的胺的苯并咪唑核苷1263W94对HCMV十分有效(Biron等人，Agents Chemother.2002，46，2365-2372)，所以计划了一系列在2-位上具有单-和二-烷基胺的吲哚核苷类似物。
出乎意料地是，二甲胺与未被保护的核苷4.3(见Chen Thesis，同上)(图4.2)的反应不能进行，既使在升高的温度下也不能进行反应。但是，二甲胺与亚异丙基保护的核苷4.7(Chen等人，同上)可以在室温下顺畅地发生反应，从而得到所需的2-二甲基氨基衍生物4.8(图2)。然后，通过用90％三氟醋酸水溶液进行处理将化合物4.8(图2)去保护，从而得到所需的核苷类似物5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.6，图2)。还不清楚核苷4.3和亚异丙基保护的同源物4.7之间反应性有差异的原因，但是在随后的合成中一直用其来指导化学选择性。对于替换2-氯取代基的有效方法而言，还寻求其它类似物。因此，将被保护的核苷4.7与吡咯烷反应，从而在去保护后得到2-(N-吡咯烷子基)衍生物4.10。亚异丙基保护的3-氰基同源物(4.11，图2)的反应也可以顺畅地在上面的条件下进行，从而在用三氟醋酸去保护后得到该3-腈的2-二甲基氨基和3-(N-吡咯烷子基)类似物(4.14和41.5，图2)。
最初假定合成相应的2-单烷基氨基化合物将不能连续向前。预想了一种需要使用“保护的”单烷基胺来避免可能同时形成的亚胺的反应流程图。因此，认为被保护的吲哚核苷4.7与对-甲氧基苄基甲基胺的反应将产生不对称的2-二烷基氨基衍生物4.17。然后，可以以常规方式，用90％的三氟醋酸水溶液，然后用DDQ将化合物4.17(图3A)去保护以除去该对-甲氧基苄基保护基并得到所需的类似物5，6-二氯-2-甲基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.18，图3A)。偶然发现，这些额外的步骤并不是必需的。在试图合成亚胺衍生物4.20时，将母体核苷4.3与甲胺在乙醇中的溶液进行反应。令人吃惊地是，其不是被分离出来的亚胺。与上面所观察到的趋势相反，其中被完全保护的核苷类似物4.3的2-氯取代基抵抗亲核置换，在这种情况中分离出来的唯一产品是5，6-二氯-2-甲基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.18，图3A)。利用这种消息，还合成了相应的2-异丙基氨基衍生物(4.19，图3A)。
为了确定是否其它2-取代基对这一系列化合物的活性具有有益影响，还制备了2-甲氧基-和2-硫代甲氧基-衍生物。在用过量甲醇钠对5′-O-乙酰基核糖苷4.24(图3B)去保护期间以副产物形式得到所需的产物，但是其收率低。同样，在碱性条件下努力进行的亚胺酸盐的合成反而产生了2-甲氧基衍生物4.26(图3B)。
3-取代的吲哚核苷用三种一般性方法来制备这类化合物。首先，直接对现存的核苷类似物4.3-4.5(图1A)进行修饰。其次，通过亲电加成来进行3-未取代的核苷4.2(图1A)以及其被保护的类似物的修饰。第三，通过合成适宜的杂环，然后将其糖基化并在对糖部分进行处理来制备用这些方法中任何一种不能合成的目标化合物。
因为芳族醛和腈为修饰提供了许多机会，所以可便利地对衍生物4.3和4.4(图3B)进行修饰。该醛衍生物2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，图4)可以与许多包含胺的不同化合物进行加成-脱水反应。该缩氨基脲和硫代缩氨基脲(4.27和4.28，图4)是分别通过将4.3(图4)与氨基脲和硫代氨基脲进行反应来进行合成的。肟4.29和4.30(图4)是用相似的方式分别由羟胺和甲氧基胺来进行制备的。肼基甲酸酯4.31(图4)是类似地用肼基甲酸甲酯制得的。
芳族腈也可以与有效的亲核试剂进行加成反应或者在酸催化下进行反应。因此，甲酰胺肟4.33(图5)可以通过将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，图5)与羟胺反应来进行合成。亚氨酸盐4.34是后一种策略的实例，其是通过将4.4(图5)与无水甲醇和干燥HC l气体进行反应来合成的。
为了确定其它酰基取代基(即乙酰基、丙酰基等)是否能在3-位被耐受，继续合成一些其它4.3的酰化衍生物(图1A)。用醋酸酐在升高的温度下将已知中间体4.38(Chen Thesis)(图6A)的5′-羟基乙酰化。然后，用Vilsmeier-Haack条件(用二甲基乙酰胺)对这种被充分保护的核苷类似物进行处理。该Vilsmeier-Haack条件已经用DMF作为溶剂成功地将以前的吲哚核苷(Chen Thesis)甲酰化，但是不幸地是，在相同条件下用二甲基乙酰胺作为溶剂时没有发生反应。用乙酰氯和氯化铝对4.39(图6A)进行的标准Friedel-Crafts酰化虽然产生了所需的3-乙酰基吲哚核苷4.40，但是其产率很低。然后，用一种2-步操作将这种中间体去保护，首先用90％三氟醋酸，然后用甲醇性甲醇钠进行处理，得到所需的2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.46，图6A)。
用相同的操作来合成3-丙酰基衍生物4.47(图6A)。将2，5，6-三氯-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.39，图6A)在Friedel-Crafts条件下用丙酰氯酰化并分两步将其去保护，得到所需的2，5，6-三氯-3-丙酰基-1-(ββ-D-呋喃核糖基)吲哚(4.47，图6A)。
还希望获得3-三氟乙酰基衍生物4.48(图6A)。一种利用BF3SMe2和三氟醋酸酐的操作(Kiselyov等人，Tetrahedron Lett.1995，36，4005-4008，其在这里被引入作为参考)产生了需要的中间体4.42(图6A)。用三氟醋酸，然后用位于甲醇中的甲醇钠对该中间体去保护得到了所需的产物4.48(图6A)。
为了合成该3-甲基衍生物所需的杂环，首先用Cocker和Grayson方法(Cocker等人，J.Chem.Soc.Perkin I1975，1347-1352，其在这里被引入作为参考)的变型将该已知的3，4-二氯苯基乙酸甲酯(Deutsch等人，Med.Chem.Res.1999，9，213-222，其在这里被引入作为参考)(4.49，图6B)甲基化。因此，用氨基钠在液氨中在-78℃下将4.49去保护并用碘甲烷对其进行处理，得到2-(3，4-二氯苯基)丙酸甲酯(4.50，图6B)。对氨基钠和碘甲烷的数量进行优化，得到一种以良好的收率制备出所需化合物的方法，该方法基本没有二甲基化类似物。用HNO3/H2SO4对其苯环进行硝化，然后将其硝基还原，得到中间体2-(6-氨基-3，4-二氯苯基)乙酸甲酯(4.52，图6B)。在醋酸中将这种中间体环化成羟吲哚4.53(图6B)。然后，用氧氯化磷和咪唑将化合物4.53氯化(根据Chen的方法；见Chen等人)，得到所需的2，5，6-三氯-3-甲基吲哚(4.54，图6B)。
就正在进行的所需的吲哚衍生物而言，注意力转到对这种杂环的糖基化。用与该3-未被取代的类似物(Chen等人)的方式相似的方式用被保护的呋喃核糖基氯化物4.55(Rosemeyer等人，Helv.Chim.Acta 1988，71，1573-1585；和Wilcox等人，Tetrahedron Lett.1986，27，1011-1014，二者在这里都被引入作为参考)(图7)来合成糖基化的中间体4.56(图7)的努力仅得到了少量所需的材料。这是一种令人感到困惑的结果，因为在3-位进行的甲基加成对吲哚中的电子分布的影响应该十分微小。实际上将预料到其收率更高，这是因为已经消除了3-位糖基化的竞争反应。其促使建立了另一种合成所需核糖苷的方法。
2，5，6-三氯-3-甲基吲哚(4.54，图7)与被保护的2-脱氧呋喃核糖基氯化物4.57的缩合(见Rolland等人，Synth.Commun.1997，27，3505-3511；其在这里被引入作为参考)(图7)以良好的收率得到了被保护的2′-脱氧呋喃核糖基吲哚核苷4.58(图7)。用甲醇钠在甲醇中将这种核苷类似物去保护，然后将其5′-羟基保护为庞大和强健的叔-丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)醚。其3′-羟基的空间位阻太大，从而使得不易于被硅烷化，随后，用甲磺酰氯将其甲磺酰化。将所得的被保护和甲磺酰化的核苷类似物(4.60，图7)用叔-丁醇钾在含水DMSO中进行处理(Cao等人Helv.Chim.Acta 1992，75，1267-1273，其在这里被引入作为参考)，得到2′，3′-二脱氧-2′，3′-二氢核苷类似物4.61(图7)。用催化量的四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物在丙酮/水中将其二羟基化，得到所需的核苷类似物2，5，6-三氯-3-甲基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.62，图7)。
还合成了3-氯-和3-碘取代的吲哚核苷(4.74和4.75，图8)。与3-甲基衍生物4.62(图7)的情况相同，需要首先用糖基化来合成所需的杂环，在后面的合成中进行糖处理。因此，用N-氯琥珀酰亚胺将2，5，6-三氯吲哚(4.63，图8)氯化或者用N-碘琥珀酰亚胺将其碘化，从而以良好的收率得到2，3，5，6-四卤代吲哚4.64和4.65(图8)。然后，用与上面的甲基类似物的处理方式相同的方式对其进行处理。用α-氯糖3，5-二-O-对-甲苯酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基氯(4.57，图8)将二者糖基化为钠盐。在用甲醇钠在甲醇中将其去保护后，将该化合物在5′-位硅烷化和在2′-位甲磺酰化。对该甲磺酸酯进行碱-诱导的消除，然后将中间体2′，3′-二脱氧-2′，3′-二脱氢核苷4.72和4.73二羟基化(图8)，得到所需的核苷类似物2，3，5，6-四氯-1-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.74，图8)和2，5，6-三氯-3碘-1-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.75，图8)。
用前体2，5，6-三氯-3-碘-1-(3，5-二-O-对-甲苯酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.67，图9)用Huff等人(用Modified Suzuki交叉偶合进行的不对称联芳基的合成4-联苯基醛。In OrganicSyntheses，第75卷；Smith，A.B.，第III版；American ChemicalSocietyWashington，DC，1997；第53-60页；其在这里被引入作为参考)方法的变型确定合成碘代类似物的偶合反应条件。将该被碘化的吲哚核苷与所需的芳基硼酸在存在醋酸钯、一种膦配体和碱的情况下进行反应，以良好的收率得到所需的产物4.76和4.77(图9)。在甲醇性甲醇钠的标准条件下将这些产物去保护，得到3-芳基-2′-脱氧呋喃核糖基吲哚核苷4.78和4.79(图9)。
在所确立的适宜条件下，还合成了相应的呋喃核糖基衍生物。分两步将该3-碘吲哚衍生物4.75(图9)保护为5′-O-MOM-2′，3′-O-亚异丙基衍生物的形式以避免可能同时形成的硼酸酯。以与上述方式相同的方式将该被保护的中间体4.81(图9)与2-呋喃硼酸和3-噻吩硼酸偶合，然后用含水的甲醇性HCl将其去保护，得到所需的3-芳基核苷衍生物4.84和4.85(图9)。
另一个希望的合成目标是3-高醛4.92(图10)。建立了一种从已知的3-甲酰基衍生物4.89(图10)开始的方法。将该醛用得自氯化(甲氧基甲基)三苯基磷的Wittig试剂进行处理，得到乙烯醚4.90(图10)。预期用含水的甲醇性HCl对这种化合物进行处理将暴露该醛和除去丙酮化合物保护剂，但是还发生了两个另外的副反应。5′-O-乙酸酯的乙酰转移作用充分将该糖部分去保护，并立即将所释放出来的醛保护为二甲基乙缩醛的形式。然后，将由此获得的中间体用90％三氟醋酸水溶液进行处理，得到所需的3-高醛4.92(图10)。
糖修饰的吲哚核苷该吲哚核苷的糖(二醇)部分可进行许多修饰，在这里对这些修饰进行了举例说明。为了合成5′-脱氧类似物，必需构建适宜修饰的核苷。因此，首先合成5′-O-甲苯磺酸酯4.93(图11)，用硼氢化钠在DMSO中将这种化合物还原(Hutchins等人，Tetrahedron Lett.1969，40，3495-3498，其在这里被引入作为参考)，得到所需的中间体4.94(图4.11)。然后，该合成可分开合成两种所需的3-取代的核苷类似物。以常规方式用氧氯化磷在DMF中或者用异氰酸氯磺酰酯，然后用DMF和水对该被脱氧的中间体4.94进行处理，分别得到被保护的中间体4.95和4.96(图11)。用90％三氟醋酸水溶液将这些化合物去保护，得到所需的核苷类似物4.97和4.98(图11)。
为了合成5′-脱氧-5′-叠氮基衍生物4.102和4.103(图12)，再次使用该被保护的5′-O-甲苯磺酸酯4.93(图12)。用叠氮化钠在温热的DMF中对该甲苯磺酸酯进行置换，得到被保护的5′-脱氧-5′-叠氮基核苷类似物4.99(图12)。然后，将化合物4.99与氧氯化磷在DMF中进行反应，或者与异氰酸氯磺酰酯，然后与DMF和水进行反应，然后用90％三氟醋酸水溶液进行处理，得到所需的类似物2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-脱氧-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.102，图12)和2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脱氧-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.103，图12)。
用类似的策略来合成两种5′-脱氧-5′-氟类似物。将部分被保护的中间体4.38(图13)用Deoxofluor试剂(因为其稳定性，所以与DAST相比更优选这种制剂；见Lal等人，J.Org.Chem.1999，64，7048-7054，其在这里被引入作为参考)进行处理，得到被氟化的中间体4.104(图13)。与上面5′-脱氧核苷类似物的合成一样，将这种万用的中间体用氧氯化磷在DMF中进行处理，或者用异氰酸氯磺酰酯，然后用DMF进行处理，在用90％三氟醋酸水溶液将该丙酮化合物4.105和4.106(图13)去保护后，得到被氟化的核苷类似物4.107和4.108(图13)。
还合成了一系列2′-脱氧核苷。可以将所需的取代基安装在该杂环上，然后对该被修饰的杂环糖基化。将2，5，6-三氯吲哚(Chen等人)(4.111，图14)用氧氯化磷在DMF中进行处理，或者用乙酰氯和四氯化锡在二氯甲烷和硝基甲烷进行处理(Ottoni等人，OrganicLetters 2001，3，1005-1007，其在这里被引入作为参考)，分别得到2，5，6-三氯-3-甲酰基吲哚(4.112，图14)和2，5，6-三氯-3-乙酰基吲哚(4.115，图14)。然后，用被保护的2-脱氧呋喃核糖基氯4.57(图7)将这些化合物(4.112和4.115，图14)糖基化，以良好的收率得到所需的被保护的核苷类似物4.113和4.116(图7)。但是，在去保护期间，观察到两种十分不同的行为。虽然如期制得了所需的3-乙酰基衍生物4.117(图14)，但是用许多不同去保护操作中的任何一种都未能获得相应的3-甲酰基衍生物。从4.113(图14)中分离出来的唯一产物是2-甲氧基衍生物4.114(图14)。3-氰基衍生物的去保护得到了中间结果，同时制备出所需的2-氯(4.119，图14)和不希望的2-甲氧基(4.120，图14)衍生物。
以前(图6A)合成出了5′-O-乙酰基保护的衍生物2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.43，图6A)并发现其抗病毒活性与完全去保护的类似物2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.46，图6A)相当。为了确定3-醛4.3和3-腈4.4的5′-O-乙酰基类似物(图1A)是否表现出相似的活性，开始进行这两类化合物的合成(4.122和4.124，图15)。
因此，将被完全保护的3-未取代的吲哚核苷衍生物4.39(图15)用氧氯化磷在DMF中进行处理或者用异氰酸氯磺酰酯，然后用DMF进行处理，分别得到所需的被保护的核苷类似物4.121和4.123(图15)。然后，用90％三氟醋酸水溶液除去该亚异丙基保护基，得到所需的5′-O-乙酰基保护的类似物4.122和4.124(图15)。由被部分保护的3-甲酰基中间体4.7(图15)合成了另外的类似物，而不是合成了被部分保护的3-未取代的类似物4.38(图6A)，努力将完成该系列所需的合成操作的数目最小化。也希望合成不对称的碳酸酯4.130(图15)以确定酰基和碳酸酯取代基之间反应性的差异是否对化合物的抗病毒性质具有相似的影响。因此，用适宜的酸酐或氯甲酸甲酯来合成被保护的5′-O-取代的核苷4.125-4.127(图15)。在常规条件下除去该丙酮化合物保护基，从而得到5′-O-酰基衍生物4.128和4.129(图15)以及碳酸甲酯4.130(图15)。
溴化吲哚核苷已经列举了少量2-溴类似物来说明这些化合物在无细胞毒性的剂量下也具有有用的抗病毒活性。合成了母体化合物4.3的类似物(图1A)和5′-O-乙酰酯衍生物4.122(图15)、以及甲酰胺肟4.33(图5)和3-乙酰基-2′-脱氧类似物4.117(图14)。
用这些合成2-氯类似物的平行操作合成了该呋喃核糖基类似物。用氯糖4.55(图7)将2-溴-5，6-二氯吲哚(Chen Thesis)(4.131，图16)糖基化。用氟化铯将所得的呋喃核苷去保护，然后重新将其保护为醋酸酯形式，得到共同的中间体4.134(图16)。为了合成3-甲酰基衍生物，用溴氧化磷和DMF制备出所需的2-溴类似物4.135(图16)。通过用90％三氟醋酸水溶液，然后如以前所述那样，通过用甲醇性甲醇钠对4.135(图16)进行处理来完成合成，以良好的收率得到了4.136和4.137(图16)。
还由中间体4.134(图17)合成了甲酰胺肟4.140(图17)。用异氰酸氯磺酰酯，然后用DMF和水将化合物4.134氰化，得到3-氰基吲哚核苷4.138(图17)。在90％三氟醋酸水溶液中将该丙酮化合物去保护，然后用甲醇性羟胺对其进行处理(其在原位将该5′-O-醋酸酯去保护)，并在长时间反应后形成了所需的甲酰胺肟4.140(图4.17)。
再次由已知的杂环2-溴-5，6-二氯吲哚(4.131，图4.22)来进行3-乙酰基-2′-脱氧吲哚核苷4.117(图4.14)的2-溴类似物的合成。通过除去所有来源的可交换的氯化物并用四溴化锡和乙酰溴，以中等收率合成了所需的2-溴-5，6-二氯-3-乙酰基吲哚(4.141，图18)。对于正在进行的适宜的杂环而言，如前所述那样进行糖基化反应并用甲醇钠在甲醇中将中间体4.142(图4.18)去保护，得到所需的核苷类似物4.143(图4.18)。
实施例2化合物的合成和生物学评估本实施例对上述化合物的生物学评估进行了描述。特别是对几乎所有具有一些抗病毒活性的化合物中的各化合物的抗病毒活性进行了试验。
在下表中举例说明了上述各化学系列中一种成员的抗病毒活性。用如下面实验部分所述的人巨细胞病毒(HCMV)和1型单纯疱疹病毒(HSV-1)试验证明了这些化合物的抗病毒活性。在静止的人包皮成纤维细胞(HFF cells)以及也在下面的实验部分进行了描述的生长性KB细胞中对细胞毒性进行了测量。

各组成员表现出抗病毒活性，一些成员在比其在未被感染细胞中产生细胞毒性的这些浓度低至少100倍的浓度下对HCMV有活性。
A.实验部分一般性化学操作。在使用前，所有的溶剂都用已知的操作进行了干燥；所有的试剂都得自商业来源或者是用文献操作合成的，并且除非特别说明，否则在不进行进一步纯化的情况下被使用。除非特别说明，否则空气敏感的反应是在氩气的略微为正性的压力下进行的。室温为20-25℃。除非特别说明，否则溶剂的蒸发是在减压下(水泵，12mmHg)，在低于40℃下完成的。色谱溶剂系统是以v∶v比例表达的或者被表达为％v形式。熔点是在Mel-Temp装置上测定的，并且未校正。薄层色谱是在得自Analtech(Newark，DE)的硅胶GHLF板上进行的。除非特别说明，否则在UV光下在254nm下对色谱进行目测检测。1H-NMR谱是在300MHZ下在Bruker DPX300光谱计上或者在500MHz下在BrukerDRX500光谱计上获得的。13C-NMR谱是在75MHz下在Bruker DPX300光谱计上或在125MHz下在Bruker DRX500光谱计上获得的。19F-NMR谱是在300MHz下在Bruker DPX300光谱上获得的。1H的化学位移是相对于内标(0.00ppm)四甲基硅烷测得的；13C的化学位移是相对于所用的溶剂(对DMSO-d6而言为39.52ppm和对CDCl3而言为77.23ppm)测得的；19F的化学位移是相对于外标TFA(-76.50ppm)测得的。质谱是在University of Michigan Department of Chemistry MassSpectrometry设备上进行的。元素分析是在University of MichiganChemistry Department Elemental Analysis设备上进行的。
5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.8)。
向溶解于DMF(1mL)中的2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)-吲哚(4.7，100mg，0.24mmol)溶液中加入40％二甲胺水溶液(1mL)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，然后，蒸发掉溶剂(0.5mmHg，40C)，得到一种淡黄色晶状固体。将该残余物混悬于水(10mL)和盐水(40mL)中并将该水性混悬液用EtOAc萃取(2×25mL)。将所合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色晶状固体。将该固体溶解于CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用1∶2的己烷∶EtOAc进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到81mg(79％)白色晶状固体形式的4.8Rf0.5(1∶2己烷∶EtOAc)；mp 206-207℃；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，8.29(s，1H)，7.99(s，1H)，5.89(d，1H)，5.40(t，1H，D2O exch.)，5.16(m，1H)，5.07(m，1H)，4.12(m，1H)，3.74(s，2H)，3.20(s，6H)，1.60(s，3H)，1.35(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.25，158.96，131.36，126.13，125.38，124.85，120.96，114.99，114.80，106.38，89.90，83.62，81.11，79.53，60.38，45.02，27.19，25.35。
5，6-二氯-2-(N-吡咯烷子基)-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.9)。
向溶解于DMF(1mL)中的2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)-吲哚(4.7，100mg，0.24mmol)的溶液中加入吡咯烷(1mL)。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，然后，蒸发掉溶剂，得到一种淡黄色油状物。将该残余物混悬于水(10mL)和盐水(40mL)中并用EtOAc(2×25mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色油状物，其在静置时固化。将该固体溶解于CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理用1∶2的己烷∶EtOAc进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到75mg(69％)白色晶状固体形式的4.9Rf0.5(1∶2己烷∶EtOAc)；mp 119-120℃；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.30(s，1H)，7.86(s，1H)，5.88(d，1H)，5.33(t，1H，D2O exch.)，4.99(m，2H)，4.05(s，1H)，3.62(m，6H)，1.99(q，4H)，1.51(s，3H)，1.28(s，3H)；13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ183.29，155.95，131.88，127.63，125.21，123.96，120.48，114.79，114.69，104.82，90.66，83.53，80.98，79.43，60.28，54.26，27.19，25.49，25.33。
5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.6)。
将5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.8，74mg，0.17mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中，并将所得的溶液在室温下搅拌2分钟。在真空下除去过量的溶剂，并将残余的油状物混悬于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。用EtOAc(2×25mL)对该水性混悬液进行萃取并将所合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该粗品溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/水进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到57mg(85％)白色粉末状4.6mp 181-182℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.27(s，1H)，8.24(s，1H)，5.72(d，1H)，5.34(m，2H，D2Oexch.)，5.21(d，1H，D2O exch.)，4.50(q，1H)，4.12(t，1H)，3.92(d，1H)，3.68(s，2H)，3.17(s，6H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.09，159.90，131.82，126.27，125.07，124.48，120.80，115.46，106.28，88.41，85.57，70.33，69.77，61.15，44.94。HRMS(EI)m/z C16H18Cl2N2O5的计算值388.0593，实测值388.0596。C16H18Cl2N2O5·1/4H2O的分析计算值C，48.81；H，4.74；N，7.11；实测值C，48.69；H，4.83；N，6.94。
5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.10)。
将5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.9，65mg，0.14mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中并将所得的溶液在室温下搅拌2分钟。在真空下除去过量的溶剂，将残余的油状物混悬于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×25mL)萃取并将所合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该粗品溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/水进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到39mg(66％)白色粉末形式的4.10mp 131-134℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.33(s，1H)，8.17(s，1H)，5.71(d，1H)，5.34(m，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2O exch.)，5.18(d，1H，D2O exch.)，4.43(q，1H)，4.09(m，1H)，3.91(m，1H)，3.68(d，4H)，1.99(m，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ182.93，156.97，132.27，127.85，124.81，123.41，120.26，115.04，104.56，89.19，85.32，69.77，69.63，61.00，54.07，25.52。HRMS(EI)m/zC18H20Cl2N2O5的计算值414.0749，实测值414.0733。
C18H20Cl2N2O5·1/2H2O的分析计算值C，50.96；H，4.99；N，6.60；实测值C，51.20；H，5.21；N，6.54。
5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.14)。
将5，6-二氯-2-二甲基氨基-3-氰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.12，100mg，0.23mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中并将所得的溶液在室温下搅拌2分钟。然后，在真空下除去过量的溶剂并将残余的油状物混悬于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×25mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该粗品溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱对其进行处理，用75％MeOH/水进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到77mg(85％)白色粉末形式的4.14mp 186-188℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.34(s，1H)，7.59(s，1H)，5.69(d，1H)，5.37(d，1H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2Oexch.)，5.20(d，1H，D2O exch.)，4.51(q，1H)，4.13(m，1H)，3.92(m，1H)，3.67(m，2H)，3.08(s，6H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.43，130.70，127.62，124.96，124.62，117.81，115.95，115.41，88.13，85.60，72.63，70.31，69.73，61.09，43.53。HRMS(ES)m/zC16H17Cl2N3O4·Na·MeOH的计算值440.0756，实测值440.0756。
C16H17Cl2N3O4·1/2MeOH的分析计算值C，49.27；H，4.76；N，10.45；实测值C，49.39；H，4.37；N，10.28。
5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.15)。
将5，6-二氯-2-吡咯烷子基-3-氰基-1-(2，3-O-亚异丙基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.13，73mg，0.16mmol)溶解于90％TFA水溶液(5mL)中并将所得的溶液在室温下搅拌2分钟。然后，在真空下除去过量的溶剂，并将残余的油状物混悬于5％Na2CO3水溶液(20mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×25mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该粗品溶解于MeOH(1mL)并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/水洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到53mg(80％)白色粉末形式的4.15mp 186-188℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.43(s，1H)，5.71(d，1H)，5.33(d，1H，D2O exch.)，5.30(d，1H，DzOexch.)，5.18(d，1H，D2O exch.)，4.46(q，1H)，4.10(m，1H)，3.91(m，1H)，3.71-3.62(m，6H)，2.01-1.93(m，4H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.54，130.83，129.01，124.82，123.38，116.72，116.57，115.72，88.60，85.45，70.07，69.59，68.49，60.99，52.27，25.26。HRMS(ES)m/zC18H19Cl2N3O4·Na·MeOH的计算值466.0912，实测值466.0915。
C18H19Cl2N3O4的分析计算值C，52.44；H，4.65；N，10.19；实测值C，52.13；H，4.58；N，9.71。
5，6-二氯-2-甲基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.18)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，125mg，0.33mmol)溶解于33％乙胺的乙醇溶液(10mL)中并将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。然后，将该溶剂蒸发至约1mL并用EtOAc(50mL)对其进行稀释。将该混悬液用H2O(20mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种黄色残余物。将该残余物溶解于MeOH(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用20％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种澄清的粘性残余物，将其溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用MeOH/H2O重结晶，得到56mg(43％)白色微晶固体形式的4.18mp 241-242℃；Rf0.5(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.98(s，1H)，8.24(s，1H)，7.97(q，1H，D2O exch.)，7.69(s，1H)，5.93(t，1H，D2O exch.)，5.91(d，1H)，5.34(d，1H，D2O exch.)，5.32(d，1H，D2Oexch.)，4.34(q，1H)，4.09(t，1H)，4.05(s，1H)，3.76-3.67(m，2H)，3.12(d，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ181.72，154.48，133.66，127.05，123.71，122.72，119.70，110.91，100.20，88.56，86.10，70.78，70.30，60.80，33.45。HRMS(ES)m/z C15H16Cl2N2O5+H的计算值375.0514，实测值375.0511。C15H16Cl2N2O51/4H2O的分析计算值C，47.45；H，4.38；N，7.38；实测值C，47.53；H，4.59；N，7.26。
5，6-二氯-2-异丙基氨基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.19)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，171mg，0.45mmol)溶解于异丙基胺(10mL)中并将所得的溶液在室温下搅拌16小时。然后，蒸发掉溶剂并将残余物溶解于EtOAc(50mL)中。将该混悬液用H2O(20mL)和盐水(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种黄色的糖浆。将该残余物溶解于MeOH(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用20％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种澄清的粘性残余物，将其溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用MeOH/H2O重结晶，得到76mg(42％)白色微晶固体形式的4.19mp 143-145℃；Rf0.6(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.90(s，1H)，8.19(s，1H)，7.73(s，1H)，7.26(d，1H，D2O exch.)，5.87(d，1H，D2O exch.)，5.68(s，1H，D2O exch.)，5.37(d，1H，D2O exch.)，5.29(d，1H)，4.35(q，1H)，4.10(s，1H)，4.07(m，1H)，4.00(s，1H)，3.70(m，2H)，1.28(s，6H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ181.55，153.38，133.43，127.15，123.96，122.70，119.37，111.47，99.04，88.51，85.88，70.76，69.80，60.69，48.99，22.77，22.55。HRMS(ES)m/z C17H20Cl2N2O5·Na·CH3OH的计算值457.0909，实测值457.0912。C17H20Cl2N2O5·1/4 H2O的分析计算值C，49.53；H，5.13；N，6.80；实测值C，49.83；H，5.04；N，6.51。
5，6-二氯-2-甲氧基-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.25)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(见Chen等人；4.24，148mg，0.35mmol)溶解于无水MeOH(20mL)中，向其中加入甲醇钠(21mg，0.39mmol)。将该溶液在室温下搅拌30分钟，然后在真空下除去溶剂。将该残余物混悬于10％NaHCO3水溶液中并将该混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该固体溶解于MeOH(1mL)并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用20％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体(回收材料的平衡是去保护的2-氯衍生物)。将该粗品溶解于MeOH中并用C18-反相硅胶色谱对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到50mg(42％)白色晶状固体形式的4.25mp198-199℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.34(s，1H)，8.31(s，1H)，5.84(d，1H)，5.41(d，1H，D2Oexch.)，5.30(t，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2O exch.)，4.41(s，4H)，4.13(s，1H)，3.95(d，1H)，3.69(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ183.28，160.04，129.51，125.21，124.83，124.68，121.12，114.73，100.30，86.81，85.93，71.06，69.75，64.78，61.18。HRMS(EI)m/zC15H15Cl2NO6的计算值375.0276，实测值375.0278。C15H15Cl2NO6的分析计算值C，47.89；H，4.02；N，3.72；实测值C，47.73；H，4.12；N，3.72。
5，6-二氯-2-甲氧基-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.26)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，100mg，0.27mmol)溶解于无水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇钠(100mg，1.9mmol)。将所得的溶液在回流下加热2小时，然后将其冷却至室温并蒸发掉溶剂。将该固体残余物用MeOH/H2O重结晶，得到68mg(63％)白色粉末形式的4.26mp245-246℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.36(s，1H)，7.65(s，1H)，5.80(d，1H)，5.37(d，1H，DaO exch.)，5.28(t，1H，D2O exch.)，5.20(d，1H，D2O exch.)，4.39-4.37(m，4H)，4.10(m，1H)，3.93(d，1H)，3.66(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ158.44，128.52，126.05，125.01，124.81，118.21，115.02，114.47，86.89，85.86，71.06，69.67，65.16，61.10，60.81。HRMS(EI)m/z C15H14Cl2N2O5的计算值372.0280，实测值372.0265。
C15H14Cl2N2O5的分析计算值C，48.28；H，3.78；N，7.51；实测值C，47.97；H，3.75；N，7.34。
2，5，6-三氯-3-[(4-脲亚氨基)亚甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.27)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，76mg，0.20mmol)溶解于甲醇(3mL)中，向其中加入盐酸氨基脲的溶液(2.0M，0.20mL，0.40mmol)和2滴吡啶。将该溶液加温至60℃10分钟，然后将其在室温下搅拌16小时，在此期间，形成一种细小的白色沉淀。将该混悬液在4℃下冷却4小时，然后通过过滤收集所得的固体并用冷水对其进行洗涤。将该固体真空干燥(0.5mmHg，65℃)12小时，得到一种白色晶状固体，将其用MeOH重结晶，得到49mg(56％)白色粉末形式的4.27mp dec.＞250℃；Rf0.1(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H，D2O exch.)，8.50(s，1H)，8.48(s，1H)，8.39(s，1H)，8.07(s，1H)，6.40(s，2H，D2O exch.)，5.91(d，1H)，5.38(d，1H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.41(q，1H)，4.13(s，1H)，3.97(d，1H)，3.70(d，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ156.51，133.73，133.05，128.96，125.99，124.92，123.71，122.27，115.13，108.53，88.71，85.99，71.29，69.64，61.10。HRMS(EI)m/z C15H15Cl3N4O5的计算值436.0108，实测值436.090。C15H15Cl3N4O4S的分析计算值C，41.16；H，3.45；N，12.80；实测值C，40.97；H，3.67；N，12.63。
2，5，6-三氯-3-[(4-硫代脲亚氨基)亚甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.28)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，94mg，0.25mmol)溶解于甲醇(10mL)中，向其中加入硫代氨基脲(24mg，0.26mmol)。将该溶液在室温下搅拌16小时，在此期间形成一种细小的白色沉淀。将该混悬液在4℃下冷却4小时，然后通过过滤收集所得的固体并用冷水对其进行洗涤。将该固体真空干燥(0.5mmHg，65℃)12小时，得到72mg(65％)白色粉末形式的4.28mp dec.＞225℃；Rf0.7(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H，D2O exch.)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(s，1H，D2O exch.)，7.84(s，1H，D2O exch.)，5.94(d，1H)，5.41(d，1H，D2Oexch.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2O exch.)，4.42(q，1H)，4.15(m，1H)，3.99(m，1H)，3.72(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ177.23，137.32，133.09，126.22，125.28，123.50，122.63，115.06，108.11，88.84，86.11，71.35，69.63，61.08。HRMS(ES)m/zC15H15C13N4O4S·Na的计算值472.9777，实测值474.9789。
C15H15Cl3N4O4S·1/4 MeOH的分析计算值C，39.67；H，3.49；N，12.13；实测值C，39.43；H，3.29；N，12.06。
2，5，6-三氯-3-(N-羟基亚氨基亚甲基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.29)。
向2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，170mg，0.45mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入盐酸甲氧基胺(39mg，0.56mmol)和碳酸氢钠(49mg，0.48mmol)在水(2.0mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，然后，蒸发掉溶剂，得到一种淡黄色残余物。将该残余物混悬于20mL 5％硫代硫酸钠水溶液中并用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种粉色残余物。将该残余物用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集适宜的UV活性级分并对其进行蒸发，得到124mg(70％)白色粉末形式的4.29。将一部分用Et2O/己烷重结晶，得到一种白色晶状固体mp 208-209℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，8.54(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19(s，1H)，5.93(d，1H)，5.37(m，2H，D2O exch.)，5.25(m，1H，D2Oexch.)，4.43(m，1H)，4.16(m，1H)，3.99(m，1H)，3.73(m，2H)。13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ141.30，133.03，128.48，125.85，124.73，124.05，121.76，115.31，106.70，88.81，86.02，71.39，69.65，61.11。HRMS(EI)m/z C14H13Cl3N2O5的计算值393.9890，实测值393.9892。C14H13Cl3N2O5·1/2Et2O的分析计算值C，44.41；H，4.19；N，6.47；实测值C，44.16；H，4.18；N，6.48。
2，5，6-三氯-3-(N-甲氧基亚氨基亚甲基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.30)。
向2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，103mg，0.27mmol)在MeOH(5mL)中的溶液中加入盐酸甲氧基胺(27mg，0.32mmol)和碳酸氢钠(22mg，0.26mmol)在水(1.0mL)中的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌16小时，然后，蒸发掉溶剂，得到一种淡黄色残余物。将该残余物混悬于10mL 5％硫代硫酸钠水溶液并用EtOAc(2×25mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种黄色残余物。将该残余物用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)进行处理，用80％MeOH/H2O进行洗脱。汇集适宜的UV-活性级分并对其进行蒸发，得到一种白色粉末。将该粉末用Et2O重结晶，得到45mg(41％)白色晶状固体形式的4.30mp 197-198℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.27(s，1H)，8.17(s，1H)，5.93(d，1H)，5.42(d，1H，D2Oexch.)，5.40(t，1H，DzO exch.)，5.27(d，1H，DaOexch.)，4.42(q，1H)，4.14(m，1H)，4.00(d，1H)，3.96(s，3H)，3.71(m，2H)。13C NMR(125MHz，DMSO-d6)δ141.84，133.04，129.74，126.09，125.03，123.82，121.70，115.46，105.59，88.85，86.13，71.43，69.65，61.84，61.09。HRMS(EI)m/zC15H15Cl3N2O5的计算值408.0047，实测值408.0047。C15H15Cl3N2O5的分析计算值C，43.98；H，3.69；N，6.84；实测值C，43.79；H，3.68；N，6.61。
2，5，6-三氯-3-[N-(甲氧基羰基氨基)亚氨基亚甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.31)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，122mg，0.32mmol)溶解于MeOH(10mL)中，向其中加入肼基甲酸甲酯(115mg，1.3mmol)。将所得的溶液在60℃的油浴上加热16小时，然后将其冷却至室温并将其倾倒到100mL水中，蒸发掉溶剂至约50mL。将所得的混悬液冷却至4℃，然后将其过滤并将固体用冷水(25mL)洗涤。将该固体用沸EtOAc/己烷重结晶，得到123mg(85％)淡粉色晶状固体形式的4.31mp 217-219℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.17(b，1H，D2Oexch.)，8.54(s，1H)，8.42(s，1H)，8.22(b，1H)，5.92(d，1H)，5.42-5.37(m，2H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.43(q，1H)，4.15(d，1H)，3.98(d，1H)，3.72(b，5H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ153.88，133.17，129.33，126.08，124.96，124.06，122.17，115.34，108.59，88.76，86.03，71.30，69.73，69.62，61.07，52.04。HRMS(ES)m/zC16H16Cl3N3O6·Na的计算值474.0002，实测值473.9999。
C16H16Cl3N3O6·1/4 H2O的分析计算值C，42.03；H，3.64；N，9.19；实测值C，42.11；H，3.92；N，9.18。
2，5，6-三氯-3-[N-(乙酰基氨基)亚氨基亚甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.32)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，109mg，0.29mmol)溶解于MeOH(5mL)中，向其中加入乙酰肼(acet肼)(85mg，1.1mmol)。将所得的溶液在45℃的油浴上加热16小时，然后将其冷却至室温并将其倾倒到15mL水中。将所得的混悬液冷却至4℃，然后过滤并用冷水(25mL)对固体进行清洗。将该固体溶解于DMF(0.5mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色晶状固体，将其用丙酮/MeOH重结晶，得到70mg(56％)白色微晶固体形式的4.32，其是不可分离的比例为60∶40的异构体混合物mp270-271℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)(主要异构体)δ11.25(s，1H，D2Oexch.)，8.56(s，1H)，8.27(s，1H)，8.18(s，1H)，5.94(d，1H)，5.40-5.36(m，2H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.42(q，1H)，4.13(s，1H)，3.98(s，1H)，3.70(s，2H)，2.24(s，3H)；(次要异构体)δ11.41(s，1H，D2Oexch.)，8.56(s，1H)，8.44(s，1H)，8.32(s，1H)，5.94(d，1H)，5.40-5.36(m，2H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.42(q，1H)，4.13(s，1H)，3.98(s，1H)，3.70(s，2H)，1.95(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)(主要异构体)δ171.39，135.98，133.15，129.73，126.01，124.96，123.86，121.69，115.41，108.31，88.78，86.09，71.41，69.66，61.10，20.36；(次要异构体)δ165.24，138.70，133.12，129.82，126.06，124.96，123.99，122.17，115.33，108.51，88.78，86.09，71.41，69.66，61.10，21.67。HRMS(ES)m/zC16H16Cl3N3O5·Na的计算值458.0053，实测值458.0043。C16H16Cl3N3O5的分析计算值C，44.01；H，3.69；N，9.62；实测值C，43.76；H，3.75；N，9.67。
2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚-3-甲酰胺肟(4.33)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，107mg，0.28mmol)溶解于无水MeOH(5mL)和无水DMF(1mL)中，向其中加入盐酸羟胺(0.50g，7.2mmo)和氢氧化钾(0.39g，7.0mmol)。将所得的混悬液在室温下搅拌16小时，然后将其倾倒到盐水(25mL)和水(25mL)中，并将所得的水性混悬液用EtOAc(2×100mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种澄清的油状物，将其溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄褐色的固体，将其用MeOH/H2O重结晶，得到81mg(70％)淡黄褐色固体形式的4.33mp dec＞150℃；Rf0.4(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71(s，1H，D2Oexch.)，8.47(s，1H)，7.97(s，1H)，5.95(d，1H)，5.78(s，2H，D2Oexch.)，5.36-5.33(m，2H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.14(m，1H)，3.96(d，1H)，3.71(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ145.92，132.24，125.86，125.78，125.10，123.92，121.27，114.85，107.15，88.61，85.77，71.24，69.59，61.09。HRMS(EI)m/z C14H14Cl3N3O5的计算值408.9999，实测值408.9999。C14H14Cl3N3O5的分析计算值C，40.95；H，3.44；N，10.23；实测值C，40.89；H，3.61；N，10.08。
2，5，6-三氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚-3-亚甲氨酸(formimidate)甲酯(4.34)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，107mg，0.28mmol)溶解于无水MeOH(10mL)中，将其在冰浴上冷却至0℃。缓慢通过该溶液鼓入氯化氢气体鼓泡2小时，然后将反应容器紧紧密封，并将所得的溶液在室温下搅拌24小时。将该酸性溶液用Et2O(20mL)稀释并将其蒸发至干燥。将该固体残余物混悬于10％NaHCO3水溶液(100mL)中并用EtOAc对其进行萃取(3×100mL，强烈振摇)。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体，将其溶解于DMF(0.5mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到64mg(58％)白色晶状固体形式的4.34mp 248-249℃；Rf0.6(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.43(s，1H，D2Oexch.)，7.96(s，1H)，5.98(d，1H)，5.39(d，1H，D2Oexchx.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.24(d，1H，D2Oexch.)，4.41(q，1H)，4.14(s，1H)，3.98(d，1H)，3.85(s，3H)，3.71(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ161.40，132.01，128.23，125.67，124.82，124.50，121.32，115.19，106.29，88.73，86.08，71.40，69.50，60.99，52.45。HRMS(EI)m/zC15H15Cl3N2O5的计算值408.0047，实测值408.0043。C15H15Cl3N2O5的分析计算值C，43.98；H，3.69；N，6.84；实测值C，43.97；H，3.81；N，6.75。
2，5，6-三氯-3-[N-(二甲基氨基)亚氨基亚甲基]-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.35)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，100mg，0.26mmol)溶解于MeOH(5mL)中，向其中加入偏-二甲基肼(0.5mL)。将所得的溶液在室温下搅拌16小时，然后将其减压蒸发，得到一种黄色残余物。将该残余物溶解于DMF(0.5mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到87mg(78％)白色粉末形式的4.35mp dec＞170℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，8.36(s，1H)，7.35(s，1H)，5.91(d，1H)，5.36-5.31(m，2H，D2O exch.)，5.21(d，1H，DzOexch.)，4.42(q，1H)，4.13(s，1H)，3.96(d，1H)，3.70(b，2H)，2.93(s，6H。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ133.01，125.64，125.62，125.37，124.26，124.04，121.97，114.85，110.14，88.58，85.75，71.18，69.66，61.14，42.58。HRMS(ES)m/zC16H18Cl2N3O4·Na的计算值444.0261，实测值444.0269。C16H18Cl3N3O4的分析计算值C，45.46；H，4.29；N，9.94；实测值C，45.79；H，4.61；N，10.06。
5，6-二氯-1-甲基-8-(β-D-呋喃核糖基)吡唑并[3，4-b]-吲哚(4.36)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.3，82mg，0.22mmol)溶解于甲醇(4mL)中，向其中加入甲基肼(0.5mL)。将该溶液在室温下搅拌16小时，然后在真空下除去溶剂。将该残余物混悬于20mL盐水中并用EtOAc(2×20mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种黄色油状物。将该油用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)进行处理，用75％MeOH/水进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到29mg(33％)淡黄色固体形式的4.36mp135-138℃；Rf0.6(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.25(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(s，1H)，5.95(d，1H)，5.38(d，1H，D2Oexch.)，5.25(m，2H，D2Oexch.)，4.21(q，1H)，4.13(m，1H)，4.05(s，3H)，3.97(m，1H)，3.74(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.23，139.94，128.98，123.94，122.80，120.16，119.24，115.28，109.15，88.91，85.71，71.94，68.75，60.89，37.81。HRMS(ES)m/zC15H15Cl2N3O4·Na·MeOH的计算值426.0599，实测值426.0593。
C15H15Cl2N3O4的分析计算值C，48.40；H，4.06；N，11.29；实测值C，48.13；H，4.16；N，11.12。
5，6-二氯-3-氨基-8-(β-D-呋喃核糖基)吡唑并[3，4-b]-吲哚(4.37)。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.4，102mg，0.27mmol)溶解于水合肼(2mL)中，并将所得的溶液在室温下搅拌30分钟。将由此获得的混悬液用水(8mL)稀释，冷却至0℃，将该混悬液过滤并将固体用水进行洗涤。将该固体用MeOH/H2O重结晶，得到91mg(90％)白色晶状固体形式的4.37mp 198-201℃；Rf0.3(20％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H，D2Oexch.)，7.76(s，1H)，7.27(s，1H)，5.81(d，1H)，5.78(b，1H，D2Oexch.)，5.31-5.28(m，2H，D2O exch.)，4.84(s，2H，D2Oexch.)，4.27(q，1H)，4.07(s，1H)，4.00(s，1H)，3.68(q，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ155.50，131.99，129.00，123.60，121.60，116.91，115.45，111.96，88.32，85.95，71.06，69.95，63.28，60.78。HRMS(EI)m/z C14H14Cl2N4O4的计算值372.0392，实测值372.0397。C14H14Cl2N4O4·1/4 H2O的分析计算值C，44.52；H，3.87；N，14.83；实测值C，44.63；H，4.10；N，14.72。
2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.43)。
将2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.40，375mg，0.79mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并将其在室温下搅拌5分钟。然后，在真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于MeOH(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种澄清的玻璃状物，将其用沸己烷/CHCl3重结晶，得到318mg(93％)白色晶状固体形式的4.43mp 178-179℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，7.97(s，1H)，6.07(d，1H)，5.56(d，1H，D2Oexch.)，5.48(d，1H，D2Oexch.)，4.46(dd，1H)4.42(dd，1H)，4.17-4.12(m，2H)2.63(s，3H)，2.16(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.21，170.27，133.05，132.43，126.18，126.12，125.76，122.32，113.93，113.25，89.30，82.57，71.45，68.84，63.43，30.76，20.85。
HRMS(ES)m/z C17H16Cl3NO6·Na的计算值457.9941，实测值457.9935。
C17H16Cl3NO6的分析计算值C，46.38；H，3.75；N，3.18；实测值C，46.43；H，3.70；N，3.40。
2，5，6-三氯-3-丙酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.44)。
将2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-丙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.41，178mg，0.36mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并将其在室温下搅拌2分钟。然后，在真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体用MeOH重结晶，得到152mg(93％)白色晶状固体形式的4.44mp 168-169℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.97(s，1H)，6.07(d，1H)，5.54(d，1H，D2Oexch.)，5.46(d，1H，D2Oexch.)，4.46(dd，1H)，4.42(t，1H)，4.27(dd，1H)，4.17-4.12(m，2H)，3.03(q，2H)，2.16(s，3H)，1.12(t，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ195.16，170.26，132.45，132.35，126.10，126.03，125.87，122.39，113.87，112.87，89.27，82.52，71.42，68.83，63.41，35.08，20.84，7.91。
HRMS(ES)m/z C18H18Cl3NO6·Na的计算值472.0097，实测值472.0097。
C18H18Cl3NO6的分析计算值C，47.97；H，4.03；N，3.11；实测值C，47.74；H，3.99；N，3.39。
2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.46)。
将2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.43，232mg，0.53mmol)溶解于无水MeOH(20mL)中，向其中加入甲醇钠(35mg，0.65mmol)。将该溶液在室温下搅拌45分钟，然后在真空下除去溶剂。将该残余物混悬于10％NaHCO3水溶液(50mL)中并将该混悬液用EtOAc(2×50mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该固体用沸EtOAc/己烷重结晶，得到170mg(81％)白色晶状固体形式的4.46mp 249-250℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.41(s，1H)，6.07(d，1H)，5.45-5.42(m，2H，D2Oexch.)，5.30(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.17(d，1H)，4.03(d，1H)，3.75(b，2H)，2.63(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.17，133.10，132.38，126.21，126.00，125.73，122.00，115.44，112.99，88.97，86.39，71.63，69.54，60.97，30.72。HRMS(ES)m/zC15H14Cl3NO5·Na的计算值415.9835，实测值415.9843。C15H14Cl3NO5的分析计算值C，45.65；H，3.58；N，3.55；实测值C，45.75；H，3.78；N，3.61。
2，5，6-三氯-3-丙酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.47)。
将2，5，6-三氯-3-丙酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.44，90mg，0.21mmol)溶解于无水MeOH(15mL)中，向其中加入甲醇钠(14mg，0.26mmol)。将该溶液在室温下搅拌40分钟，然后在真空下除去溶剂。将该残余物混悬于盐水(50mL)和水(5mL)中，并将该混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该固体溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中和用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用沸EtOAc重结晶，得到170mg(81％)白色晶状固体形式的4.47mp 239-240℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.44(s，1H)，6.06(d，1H)，5.44-5.41(m，2H，D2Oexch.)，5.29(d，1H，D2Oexch.)，4.42(q，1H)，4.17(s，1H)，3.74(m，2H)，3.04(dd，2H)，1.12(t，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ195.17，132.45，132.41，126.13，125.91，125.84，122.09，115.39，112.60，88.90，86.36，71.58，69.54，60.97，35.05，7.98。HRMS(EI)m/zC16HxCl3NO5的计算值407.0094，实测值407.0089。C16H16Cl3NO5的分析计算值C，47.02；H，3.95；N，3.43；实测值C，46.85；H，3.96；N，3.47。
2，5，6-三氯-3-三氯乙酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.48)。
2，5，6-三氯-3-三氯乙酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.45，94mg，0.19mmol)溶解于无水MeOH(20mL)中，向其中加入甲醇钠(12mg，0.22mmol)。将该溶液在室温下搅拌90分钟，然后，在真空下除去溶剂。将该残余物混悬于盐水(40mL)和水(5mL)中，并将该混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取。将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种黄色-橙色的固体。将该固体溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用MeOH/H2O重结晶，得到48mg(56％)淡黄色粉末形式的4.48mp 179-180℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.23(s，1H)，6.14(d，1H)，5.50(b，2H，DzOexch.)，5.34(b，1H，D2Oexch.)，4.44(t，1H)，4.19(dd，1H)，4.06(d，1H)，3.76(dq，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ173.47(J＝37Hz)，132.34，132.65，127.38，127.28，125.47，121.35，116.29，115.88(J＝289Hz)，106.90，89.42，86.88，71.96，69.49，60.86。19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-72.34。HRMS(EI)m/z C15H11Cl3F3NO5的计算值446.9655，实测值446.9661。C15H11Cl3F3NO5的分析计算值C，40.16；H，2.47；N，3.12；实测值C，40.18；H，2.60；N，2.98。
2，5，6-三氯-3-甲基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.62)。
将2，5，6-三氯-3-甲基-1-(2，3-二脱氧-2，3-二脱氢-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.61，212mg，0.64mmol)溶解于丙酮(8mL)和水(1mL)中，向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.20g，1.7mmol)和2.5％四氧化锇的叔-BuOH溶液(0.65mL，0.065mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时，然后再次向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.20g，1.7mmol)并将该溶液在室温下再搅拌16小时。然后，将该溶剂的体积降至约2mL，将该溶液倾倒到5％硫代硫酸钠水溶液(30mL)中。将所得的混合物用EtOAc(2×30mL)进行萃取并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种橙色的油状物。将该油状物溶解于50％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到144mg(62％)白色粉末形式的4.62mp190-191℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.35(s，1H)，7.82(s，1H)，5.86(d，1H)，5.28(d，2H，D2Oexch.)，5.19(d，1H，D2Oexch.)，4.40(q，1H)，4.11(s，1H)，3.93(d，1H)，3.69(s，2H)，2.21(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.47，127.73，124.60，123.18，119.53，114.58，107.99，88.66，85.46，79.19，71.14，69.68，61.21，8.34。HRMS(EI)m/z C14H14Cl3NO4的计算值364.9988，实测值364.9992。C14H14Cl3NO4·H2O的分析计算值C，44.76；H，4.02；N，3.73；实测值C，44.64；H，3.93；N，3.60。
2，3，5，6-四氯-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.74)。
将2，3，5，6-四氯-1-(2，3-二脱氧-2，3-二脱氢-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.72，0.30g，0.85mmol)溶解于丙酮(12mL)和水(3mL)中，向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.25g，2.1mmol)和2.5％四氧化锇的叔-BuOH溶液(1.0mL，0.10mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时。然后，再向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.25g，2.1mmol)并将该溶液在室温下再搅拌16小时。然后，将溶剂体积降至约5mL并将该溶液倾倒到5％硫代硫酸钠水溶液(125mL)中。将所得的混合物用EtOAc(2×100mL)萃取并将所合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种潮湿的黄色固体。将该粗品溶解于MeOH(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种黄色固体，将其用50％MeOH/CHCl3和己烷重结晶，得到0.60g(48％)白色粉末形式的4.74mp 197-198℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.56(s，1H)，7.77(s，1H)，5.90(d，1H)，5.40(d，1H，D2Oexch.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.40(q，1H)，4.14(m，1H)，3.99(d，1H)，3.71(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ131.41，126.21，124.83，124.61，124.52，118.26，115.58，102.47，89.33，86.05，71.53，69.66，61.12。HRMS(EI)m/z C13H11Cl4NO4的计算值384.9442，实测值384.9450。C13H11Cl4NO4的分析计算值C，40.34；H，2.86；N，3.62；实测值C，40.24；H，2.86；N，3.46。
2，5，6-三氯-3-碘-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.75)。
将2，5，6-三氯-3-碘-1-(2，3-二脱氧-2，3-二脱氢-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.73，0.77g，1.7mmol)溶解于丙酮(24mL)和水(3mL)中，向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.51g，4.3mmol)和2.5％四氧化锇的叔-BuOH溶液(1.7mL，0.17mmol)。将所得的溶液在室温下搅拌2小时。然后，再向其中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.51g，4.3mmol)并将该溶液在室温下再搅拌16小时。然后，将溶剂体积降至约5mL并将该溶液倾倒到5％硫代硫酸钠水溶液(125mL)中。将所得的混合物用EtOAc(2×100mL)萃取并将所合并的有机萃取物用盐水(50mL)进行洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种潮湿的黄色固体。将该粗品溶解于MeOH(2mL)中并用硅胶柱色谱(50×450mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种黄色固体，将其用50％MeOH/CHCl3和己烷重结晶，得到0.60g(72％)白色晶状固体形式的4.75mp 201-202℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.51(s，1H)，5.95(d，1H)，5.38(d，1H，D2Oexch.)，5.36(t，1H，D2O exch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.39(q，1H)，4.13(m，1H)，3.97(d，1H)，3.70(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.95，131.08，129.77，125.88，124.68，121.19，115.32，89.83，85.90，71.44，69.59，61.10。HRMS(EI)m/z C13H11Cl3INO4的计算值476.8798，实测值476.87.98。C13H11Cl3INO4的分析计算值C，32.63；H，2.32；N，2.93；实测值C，32.65；H，2.37；N，2.90。
2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.78)。
将2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(3，5-二-O-甲苯酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.76，142mg，0.22mmol)混悬于无水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇钠(30mg，0.56mmol)。将该混悬液在室温下搅拌45分钟，直至该固体完全溶解。然后，在真空下除去溶剂，并将残余物混悬于盐水(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种澄清的油状物。将该油状物溶解于CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色的固体，将其用10％MeOH/CHCl3和己烷重结晶，得到67mg(75％)白色晶状固体形式的4.78mp140-141℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.14(s，1H)，7.86(s，1H)，6.88(d，1H)，6.68(s，1H)，6.47(dd，1H)，5.42(d，1H，D2O exch.)，5.23(s，1H，D2Oexch.)，4.45(d，1H)，3.89(d，1H)，3.73(s，2H)，2.55(m，1H)，2.13(m，1H。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.54，142.25，132.30，125.61，124.39，124.09，122.64，120.75，114.98，111.51，106.91，104.87，87.25，85.04，69.98，60.91，38.97.HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO4的计算值400.9988，实测值400.9986。
C17H14Cl3NO4·1/4 H2O的分析计算值C，50.15；H，3.59；N，3.44；实测值C，50.17；H，3.65；N，3.43。
2，5，6-三氯-3-(3-噻吩基)-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.79)。
将2，5，6-三氯-3-(2-噻吩基)-1-(3，5-二-O-甲苯酰基-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.77，159mg，0.24mmol)混悬于无水MeOH(12mL)中，向其中加入甲醇钠(30mg，0.56mmol)。将该混悬液在室温下搅拌90分钟，直至该固体完全溶解。然后，在真空下除去溶剂，并将残余物混悬于盐水(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种澄清的油状物。将该油状物溶解于CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色的固体将其用10％MeOH/CHCl3和己烷重结晶，得到84mg(82％)白色晶状固体形式的4.79mp144-145℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.44(s，1H)，7.82(d，1H)，7.80(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.47(d，1H)，6.48(dd，1H)，5.41(d，1H，D2O exch.)，5.21(s，1H，D2Oexch.)，4.45(d，1H)，3.88(d，1H)，3.70(s，2H)，2.57(m，1H)，2.12(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.30，130.79，127.68，126.69，125.99，125.21，124.16，123.72，123.42，119.78，114.84，109.19，87.17，85.05，70.04，60.99，38.95。
HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO3S的计算值416.9760，实测值416.9760。
C17H14Cl3NO3S·1/4 H2O的分析计算值C，48.24；H，3.45；N，3.31；实测值C，48.17；H，3.49；N，3.32。
2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.84)。
将2，5，6-三氯-3-(2-呋喃基)-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-甲氧基甲基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.82，105mg，0.21mmol)溶解于无水MeOH(10mL)中，向其中加入浓HCl水溶液(2mL)。将所得的混悬液在60℃的油浴上加热45分钟，然后将其冷却至室温并将其蒸发至没有MeOH剩余。将剩余的水性混悬液用盐水(25mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将所合并的有机萃取物用10％NaHCO3(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种黑色的油状物。将该油状物溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到63mg(65％)淡灰色粉末形式的4.84mp 139-140℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCI3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.16(s，1H)，7.87(s，1H)，6.90(d，1H)，6.68(d，1H)，5.99(d，1H)，5.40(d，1H，D2O exch.)，5.37(t，1H，D2O exch.)，5.25(d，1H，D2Oexch.)，4.46(q，1H)，4.16(m，1H)，3.99(d，1H)，3.73(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.58，142.26，132.48，125.62，124.45，124.20，123.71，120.72，115.20，111.52，106.90，104.86，88.76，85.93，71.32，69.64，61.11。
HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO5的计算值416.9938，实测值416.9943。
C17H14Cl3NO5的分析计算值C，48.77；H，3.37；N，3.35；实测值C，48.96；H，3.46；N，3.24。
2，5，6-三氯-3-(3-噻吩基)-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.85)。
将2，5，6-三氯-3-(3-噻吩基)-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-甲氧基甲基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.83，175mg，0.34mmol)溶解于无水MeOH(10mL)中，向其中加入浓HCl水溶液(2mL)。将所得的混悬液在60℃的油浴上加热45分钟，然后将其冷却至室温并将其蒸发至没有MeOH剩余。将剩余的水性混悬液用盐水(25mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将所合并的有机萃取物用10％NaHCO3(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种橙色的油状物。将该油状物溶解于10％MeOH/CHCl(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色残余物，将其用MeOH/H2O重结晶，得到110mg(75％)黄褐色固体形式的4.85mp 152-153℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.83(dd，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dd，1H)，7.48(dd，1H)，6.00(d，1H)，5.38(d，1H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2Oexch.)，5.23(d，1H，D2Oexch.)，4.48(q，1H)，4.16(m，1H)，3.99(d，1H)，3.73(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ132.50，130.86，127.66，126.69，126.08，125.22，124.46，124.21，123.69，119.75，115.04，109.15，88.83，85.78，71.24，69.66，61.16。
HRMS(EI)m/z C17H14Cl3NO4S的计算值432.9709，实测值432.9713。
C17H14Cl3NO4S的分析计算值C，46.97；H，3.25；N，3.22；实测值C，46.95；H，3.40；N，3.14。
2，5，6-三氯-3-甲酰甲基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.92)。
将2，5，6-三氯-3-[1-(2-甲氧基)乙烯基]-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.90，185mg，0.38mmol)溶解于无水MeOH(10mL)中，向其中加入浓HCl水溶液(2mL)。将所得的混悬液在60℃的油浴上加热1小时，然后将其冷却至室温并将其蒸发至没有MeOH剩余。将剩余的水性混悬液用盐水(25mL)稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将所合并的有机萃取物用10％NaHCO3(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种黄色的油状物。将该油状物溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)和将该溶液在室温下搅拌5分钟。将溶剂蒸发至剩余大约1mL，并将剩余物倾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色粉末。将该固体溶解于MeOH(1mL)中并用反相C18-硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到93mg(62％)黄褐色粉末形式的4.92mp 119-121℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.41(s，1H)，7.84(s，1H)，5.89(d，1H)，5.34(d，1H，D2Oexch.)，5.31(t，1H，D2O exch.)，5.22(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.13(m，1H)，3.98-3.89(m，3H)，3.69(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ198.66，132.52，127.44，126.40，124.83，123.53，119.88，114.76，104.60，88.78，85.64，71.21，69.66，61.19，38.34。HRMS(EI)m/zC17H20Cl3NO6的计算值392.9938，实测值392.9950。C17H20Cl3NO6的分析计算值C，45.65；H，3.58；N，3.55；实测值C，45.48；H，3.91；N，3.48。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.97)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.95，139mg，0.34mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。将该溶液在室温下搅拌5分钟，然后将其蒸发至约1mL。将剩余物倾倒到5％Na2CO3水溶液(10mL)和盐水(40mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×100mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于DMF(0.5mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用沸己烷重结晶，得到86mg(70％)白色晶状固体形式的4.97mp217-218℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(s，1H)，8.27(s，1H)，7.94(s，1H)，6.00(d，1H)，5.53(d，1H，D2Oexch.)，5.31(d，1H，D2Oexch.)，4.50(q，1H)，4.03(m，1H)，3.92(q，1H)，1.45(d，3H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.11，137.58，133.06，126.69，126.60，124.07，121.01，114.23，112.55，89.88，81.01，73.68，71.82，18.86。HRMS(EI)m/z C14H12Cl3NO4的计算值362.9832，实测值362.9836。C14H12Cl3NO4的分析计算值C，46.12；H，3.32；N，3.84；实测值C，46.07；H，3.44；N，3.79。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.98)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.96，207mg，0.52mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。将该溶液在室温下搅拌5分钟，然后将其蒸发至约1mL。将剩余物倾倒到5％Na2CO3水溶液(10mL)和盐水(40mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×100mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于DMF(0.5mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用10％MeOH/CHCl3和己烷重结晶，得到152mg(82％)白色晶状固体形式的4.98mp 227-228℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.96(s，1H)，5.96(d，1H)，5.54(d，1H，D2Oexch.)，5.31(d，1H，D2Oexch.)，4.46(q，1H)，4.02(m，1H)，3.91(q，1H)，1.44(d，3H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ135.31，132.36，127.17，126.49，125.32，119.96，114.54，112.70，90.46，86.63，81.09，73.62，71.94，18.82。HRMS(EI)m/z C14H11Cl3N2O3的计算值359.9835，实测值359.9836。C14H11Cl3N2O3·1/5 H2O的分析计算值C，46.04；H，3.15；N，7.67；实测值C，45.90；H，3.15；N，7.66。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-脱氧-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.102)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.100，168mg，0.38mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中。将该溶液在室温下搅拌2分钟，然后将其蒸发至约1mL。将剩余物倾倒到10％Na2CO3水溶液(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该固体溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色固体，将其用沸CHCl3重结晶，得到117mg(76％)淡黄色晶状固体形式的4.102mp 160-161℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCI3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.4(s，1H)，8.28(s，1H)，8.20(s，1H)，6.03(d，1H)，5.63(d，1H，D2Oexch.)，5.47(d，1H，D2Oexch.)，4.48(q，1H)，4.13(q，1H)，4.09(q，1H)，3.87(d，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.18，137.72，132.86，126.71，126.69，124.15，114.87，112.60，89.30，83.30，71.37，69.53，51.56。HRMS(EI)m/z C14H11Cl3N4O4的计算值403.9846，实测值403.9833。C14H11Cl3NO4·1/20CHCl3的分析计算值C，41.00；H，2.71；N，13.61；实测值C，40.90；H，2.69；N，13.64。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脱氧-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.103)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-叠氮基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.101，216mg，0.49mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中。将所得的溶液在室温下搅拌2分钟，然后将其蒸发至约1mL。将剩余物倾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体，将其用沸CHCl3重结晶，得到165mg(84％)白色粉末形式的4.103mp 161-162℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，7.98(s，1H)，5.97(d，1H)，5.63(d，1H，D2Oexch.)，5.47(d，1H，D2Oexch.)，4.45(q，1H)，4.11-4.07(m，2H)，3.86(d，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ135.53，132.15，127.21，126.62，125.39，119.93，115.18，112.66，89.93，86.69，83.37，71.48，69.51，51.52。HRMS(EI)m/z C14H10Cl3N5O3的计算值400.9849，实测值400.9834。C14H10Cl3N5O3·1/20 CHCl3的分析计算值C，41.30；H，2.48；N，17.14；实测值C，41.15；H，2.53；N，16.93。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.107)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1(2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.105，133mg，0.31mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。将该溶液在室温下搅拌5分钟，然后将其蒸发至约1mL。将剩余物倾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于DMF(0.5mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用10％MeOH/CHCl3和己烷重结晶，得到82mg(68％)白色晶状固体形式的4.107mp 207-208℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.28(s，1H)，8.02(s，1H)，6.08(d，1H)，5.67(d，1H，DaOexch.)，5.55(d，1H，D2Oexch.)，4.83(dq，1H)，4.75(dq，1H)，4.40(q，1H)，4.23(m，1H)，4.20(dd，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.87，138.51，133.49，127.43，127.35，124.93，121.74，115.27，113.21，89.80，84.43，83.84，72.29，69.32。19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)-228.57。HRMS(EI)m/z C14H11Cl3FNO4的计算值380.9738，实测值380.9734。C14H11Cl3FNO4的分析计算值C，43.95；H，2.90；N，3.66；实测值C，43.90；H，2.98；N，3.55。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.108)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-脱氧-5-氟-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.106，133mg，0.31mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。将该溶液在室温下搅拌5分钟，然后将其蒸发至约1mL。将剩余物倾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体，将其用EtOAc/己烷重结晶，得到150mg(88％)白色晶状固体形式的4.108mp 246-247OC；Rf 0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.99(s，1H)，6.01(d，1H)，5.66(d，1H，D2Oexch.)，5.55(d，1H，D2Oexch.)，4.84(m，1H)，4.74(m，1H)，4.36(q，1H)，4.22-4.16(m，1H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ135.67，132.07，127.25，126.62，125.52，120.00，114.91，112.68，89.83，86.60，83.96，83.11，71.75，68.59.19F-NMR(300MHz，DMSO-d6)-228.54。HRMS(EI)m/z C14H10Cl3FN2O3的计算值377.9741，实测值377.9751。C14H10Cl3FN2O3的分析计算值C，44.30；H，2.66；N，7.38；实测值C，44.46；H，2.76；N，7.14。
5，6-二氯-2-甲氧基-3-甲酰基-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.114)。
将3-甲酰基-2，5，6-三氯-1-[3，5-二-O-(对-甲苯酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.113，198mg，0.33mmol)混悬于无水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇钠(75mg，1.4mmol)。将该混悬液在室温下搅拌16小时，其后，该溶液变澄清。然后，在真空下除去溶剂，将该残余物混悬于水(50mL)中并用EtOAc(2×100mL)进行萃取。将所合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种潮湿的固体。将该粗品溶解于MeOH(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体。将该固体用温热的MeOH重结晶，得到82mg(68％)白色晶状固体形式的4.114mp186-187℃；Rf0.3(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.29(s，1H)，8.22(s，1H)，6.32(dd，1H)，5.37(b，1H，D2Oexch.)，5.15(b，1H，D2Oexch.)，4.43(s，3H)，4.41(m，1H)，3.83(d，1H)，3.68(m，2H)，2.53(m，1H)，2.11(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ183.22，159.16，129.40，125.04，124.73，124.66，121.11，114.24，100.02，87.29，82.99，70.07，64.16，61.03，38.43。HRMS(EI)m/zC15H15Cl2NO5的计算值359.0327，实测值359.0320。C15H15Cl2NO5·1/2H2O的分析计算值C，48.80；H，4.37；N，3.79；实测值C，48.48；H，4.61；N，3.61。
2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.117)。
将2，5，6-三氯-3-乙酰基-1-[3，5-二-O-(p-甲苯酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.116，0.62g，1.0mmol)混悬于无水MeOH(50mL)中，向其中加入甲醇钠(220mg，4.1mmol)。将该混悬液在室温下搅拌16小时，其后，该溶液先变澄清，然后形成一种沉淀。使该混悬液在4℃下静置4小时，然后过滤，将固体用冷MeOH(10mL)清洗。将该固体用温热的MeOH重结晶，得到0.28g(74％)白色晶状固体形式的4.117mp dec.＞200℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.37(s，1H)，6.49(dd，1H)，5.43(s，1H，D2Oexch.)，5.26(s，1H，DzOexch.)，4.45(m，1H)，3.89(d，1H)，3.72(m，2H)，2.60(s，3H)，2.49(m，1H)，2.13(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.13，132.15，131.99，126.12，125.50，125.65，121.96，115.25，112.85，87.55，85.43，69.81，60.67，47.10，30.68。HRMS(EI)m/zC15H14Cl3NO4的计算值376.9988，实测值376.9982。C15H14Cl3NO4的分析计算值C，47.58；H，3.73；N，3.70；实测值C，47.52；H，3.95；N，3.59。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.119)和5，6-二氯-2-甲氧基-3-氰基-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.120)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-[3，5-二-O-(p-甲苯酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.118，366mg，0.63mmol)混悬于无水MeOH(30mL)中，向其中加入甲醇钠(82mg，1.5mmol)。将该混悬液在室温下搅拌16小时，然后在真空下除去溶剂，将该残余物混悬于盐水(100mL)和水(10mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×100mL)萃取，并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种粘性残余物。将该残余物溶解于DMF(0.5mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体。将该固体溶解于DMF(0.5mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。将包含迅速洗脱下来的物质的级分汇集并对其进行蒸发，得到47mg(21％)白色粉末形式的4.120。将包含缓慢洗脱下来的物质的级分汇集并对其进行蒸发，得到120mg(53％)白色粉末形式的4.119。4.120mp222-223℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，7.62(s，1H)，6.26(dd，1H)，5.54(d，1H，D2Oexch.)5.12(t，1H，D2Oexch.)，4.38(s，4H)，3.81(m，1H)，3.67(m，2H)，2.50(m，1H)，2.07(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ157.80，128.43，126.08，124.90，124.71，118.18，114.76，114.67，87.35，83.09，70.04，64.86，61.02，60.62，38.35。HRMS(电喷雾)m/zC15H14Cl2N2O4·Na的计算值379.0228，实测值379.0246。
C15H14Cl2N2O4·1/5 H2O的分析计算值C，49.93；H，4.02；N，7.76；实测值C，50.29；H，4.04；N，7.76。4.119mp187-188℃；Rf0.4(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，7.94(s，1H)，6.42(dd，1H)，5.45(d，1H，D2Oexch.)，5.28(t，1H，D2Oexch.)，4.45(d，1H)，3.90(d，1H)，3.72(m，2H)，2.50(m，1H)，2.19(m，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ134.68，131.90，127.11，126.41，125.45，119.62，116.11，112.82，87.74，85.98，85.95，69.77，60.69。HRMS(ES)m/z C14H11Cl3N2O3·Na的计算值382.9733，实测值382.9747。C14H11Cl3N2O3·1/5 H2O的分析计算值C，46.04；H，3.15；N，7.67；实测值C，46.22；H，3.18；N，7.67。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.122)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.121，540mg，1.2mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并将其在室温下搅拌5分钟。然后，在真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色粉末，将其用EtOAc/己烷重结晶，得到420mg(86％)白色晶状固体形式的4.122mp154-155℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.31(s，1H)，8.00(s，1H)，6.04(d，1H)，5.60(d，1H，D2Oexch.)，5.49(d，1H，D2O exch.)，4.48(dd，1H)，4.43(s，1H)，4.28(dd，1H)，4.17(dq，2H)，2.16(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.13，170.25，137.73，132.84，126.71，126.70，124.21，121.07，114.52，112.52，89.14，82.82，71.63，68.92，63.45，20.83。HRMS(ES)m/zC16H14Cl3NO6·Na的计算值433.9784，实测值433.9795。C16H14Cl3NO6·1/4EtOAc的分析计算值C，45.92；H，3.63；N，3.15；实测值C，46.19；H，3.68；N，3.18。
2，5，6-三氯-3-氰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.124)。
将2，5，6-三氯-3-氰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.123，2.45g，5.3mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(25mL)中并将该溶液在室温下搅拌2分钟。然后，在真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用10％NaHCO3水溶液(100mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于DMF(1mL)中并用硅胶柱色谱(50×450mm)对其进行处理，用7.5％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用CHCl3/己烷重结晶，得到1.85g(83％)白色晶状固体形式的4.124mp 103-104℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.98(s，1H)，5.96(d，1H)，5.58(d，1H，D2O exch.)，5.47(d，1H，D2O exch.)，4.45(dd，1H)，4.38(q，1H)，4.25(dd，1H)，4.14(dq，2H)，2.13(s，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ170.22，135.57，132.11，127.19，126.64，125.49，119.99，114.86，112.65，89.80，86.62，82.87，71.71，68.90，63.43，20.80。HRMS(EI)m/z C16H13Cl3N2O5的计算值417.9890，实测值417.9883。C16H13Cl3N2O5的分析计算值C，45.79；H，3.12；N，6.68；实测值C，45.78；H，3.08；N，6.53。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-O-丙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.128)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-丙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.125，169mg，0.35mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并将其在室温下搅拌2分钟。然后，在真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色固体，将其用沸EtOAc/己烷重结晶，得到112mg(72％)淡黄色晶状固体形式的4.128mp 139-140C；Rf 0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，6.04(d，1H)，5.60(d，1H，D2Oexch.)，5.48(d，1H，D2Oexch.)，4.48(dd，1H)，4.42(q，1H)，4.29(dd，1H)，4.20(q，1H)，4.14(m，1H)，2.44(q，2H)，1.08(t，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.20，173.53，137.77，132.86，126.71，126.69，124.25，121.08，114.50，112.53，89.11，82.86，71.66，68.95，63.43，26.84，8.94.HRMS(EI)m/z C17H16Cl3NO6的计算值435.0043，实测值435.0042。C17H16Cl3NO6的分析计算值C，46.76；H，3.69；N，3.21；实测值C，46.91；H，3.76；N，3.14。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-O-丁酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.129)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-丁酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.126，164mg，0.33mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并将其在室温下搅拌2分钟。然后，在真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色固体，将其用沸EtOAc/己烷重结晶，得到111mg(74％)淡黄色晶状固体形式的4.129mp 128-129℃；Rf0.6(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.29(s，1H)，8.01(s，1H)，6.04(d，1H)，5.61(d，1H，D2Oexch.)，5.49(d，1H，D2Oexch.)，4.51(dd，1H)，4.43(q，1H)，4.28(dd，1H)，4.20(q，1H)，4.12(m，1H)，2.44(m，2H)，1.59(q，2H)，0.90(t，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.22，172.68，137.80，132.86，126.74，126.70，124.28，121.11，114.52，112.55，89.10，82.86，71.64，68.98，63.32.17.92，13.41。
HRMS(EI)m/z C18H18Cl3NO6的计算值449.0200，实测值449.1096。
C18H18Cl3NO6的分析计算值C，47.97；H，4.03；N，3.11；实测值C，48.21；H，4.24；N，3.10。
2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(5-O-甲氧基羰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.130)。
将2，5，6-三氯-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-甲氧基羰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.127，191mg，0.40mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并将其在室温下搅拌2分钟。然后，在真空下除去溶剂并将残余物溶解于EtOAc(100mL)中。将该有机溶液用10％NaHCO3水溶液(50mL)洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于10％MeOH/CHCl3(1mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色固体，将其用MeOH/H2O重结晶，得到126mg(72％)淡黄色晶状固体形式的4.130mp 148-149℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(s，1H)，8.27(s，1H)，8.00(s，1H)，6.05(d，1H)，5.63(宽峰，1H，D2O exch.)，5.51(宽峰，1H，D2Oexch.)，4.49-4.41(m，3H)，4.21(q，1H)，4.17(m，1H)，3.76(s，3H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ184.16，154.94，137.81，132.88，126.87，126.77，124.18，121.02，114.53，112.55，88.96，82.60，71.40，69.02，67.02，54.87。HRMS(EI)m/zC16H14Cl3NO7的计算值436.9836，实测值436.9834。C16H14Cl3NO7的分析计算值C，43.81；H，3.22；N，3.19；实测值C，43.68；H，3.39；N，3.18。
5，6-二氯-2-溴-3-甲酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.136)。
将5，6-二氯-2-溴-3-甲酰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.135，257mg，0.51mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(10mL)中并将该溶液在室温下搅拌5分钟。将溶剂蒸发至剩余约1mL，将剩余物倾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色粉末。将该固体溶解于DMF(0.5mL)中并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用10％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用EtOAc和己烷重结晶，得到220mg(93％)白色晶状固体形式的4.136mp 159-160℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.30(s，1H)，7.99(s，1H)，6.06(d，1H)，5.58(d，1H，D2Oexch.)，5.49(d，1H，D2Oexch.)，4.49(dd，1H)，4.43(q，1H)，4.27(dd，1H)，4.19(q，1H)，4.15(m，1H)，2.17(s，3H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ185.55，170.26，134.00，128.64，126.60，126.52，125.35，120.87，114.87，114.49，90.45，82.73，71.50，68.86，63.41，20.86。HRMS(EI)m/zC16H14BrCl2NO6的计算值464.9381，实测值464.9383。C16H14BrCl2NO6的分析计算值C，43.01；H，3.61；N，2.87；实测值C，43.31；H，3.81；N，2.85。
5，6-二氯-2-溴-3-甲酰基-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.137)。
将5，6-二氯-2-溴-3-甲酰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.136，101mg，0.22mmol)溶解于无水MeOH(10mL)中，向其中加入甲醇钠(25mg，0.46mmol)。将该溶液在室温下搅拌15分钟，直至起始材料被消耗掉(TLC)。向其中加入水(30mL)并将该溶液蒸发至MeOH被完全除去。将残余的水性混悬液用EtOAc(3×30mL)萃取并将所合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该固体溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种白色固体，将其用MeOH和H2O重结晶，得到43mg(47％)淡黄褐色粉末形式的4.137mp 210-211℃；Rf0.2(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.69(s，1H)，8.28(s，1H)，6.06(d，1H)，5.49-5.43(m，2H，D2O exch.)，5.31(d，1H，D2Oexch.)，4.44(q，1H)，4.18(m，1H)，4.04(d，1H)，3.77-3.71(m，2H)。
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ185.53，134.05，128.85，126.58，126.47，125.31，120.56，116.00，114.68，90.27，86.55，71.69，69.62，60.98。HRMS(EI)m/z C14H12BrCl2NO5的计算值422.9276，实测值422.9271。C14H12BrCl2NO5的分析计算值C，39.56；H，2.85；N，3.30；实测值C，39.77；H，3.03；N，3.32。
5，6-二氯-2-溴-3-氰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.139)。
将5，6-二氯-2-溴-3-氰基-1-(2，3-O-亚异丙基-5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.138，184mg，0.36mmol)溶解于90％三氟醋酸水溶液(5mL)中。将所得的溶液在室温下搅拌2分钟，然后将其蒸发至约1mL。将剩余的溶液倾倒到10％NaHCO3水溶液(50mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取并将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种白色固体。将该固体用沸EtOAc和己烷重结晶，得到149mg(88％)白色晶状固体形式的4.139mp103-105℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，1H)，7.97(s，1H)，5.97(d，1H)，5.58(d，1H，D2O exch.)，5.48(d，1H，D2O exch.)，4.48(dd，1H)，4.39(q，1H)，4.27(dd，1H)，4.18(q，1H)，4.14(m，1H)，2.16(s，3H).13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ170.24，132.95，126.92，126.81，126.54，125.65，119.79，114.75，113.63，91.19，90.20，82.81，71.62，68.85，63.40，20.84。
5，6-二氯-2-溴-1-(β-D-呋喃核糖基)吲哚-3-甲酰胺肟(4.140)。
羟胺在无水MeOH中的溶液是通过将氢氧化钾(1.83g，33mmol)加入到溶解于无水MeOH(20mL)中的盐酸羟胺(2.50g，36mmol)中并将其搅拌10分钟来进行制备的。将所得的固体滤出并用冷无水MeOH(10mL)对其进行洗涤，并在不进行进一步纯化的情况下使用滤液。将5，6-二氯-2-溴-3-氰基-1-(5-O-乙酰基-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.139，133mg，0.29mmol)溶解于羟胺在MeOH的粗溶液中并将其在室温下搅拌4天。然后，在真空下除去溶剂，将固体残余物溶解于盐水(40mL)中。将该水性混悬液用EtOAc(2×50mL)萃取，将所合并的有机萃取物用MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于MeOH(1mL)并用硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用20％MeOH/CHCl3进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色的固体。将该固体溶解于MeOH(1mL)中并用C18-反相硅胶柱色谱(40×350mm)对其进行处理，用75％MeOH/H2O进行洗脱。汇集包含产物的级分并对其进行蒸发，得到一种淡黄色的固体，将其用MeOH/H2O重结晶，得到54mg(41％)淡黄色粉末形式的4.140mp slow dec＞170℃；Rf0.5(20％MeOH/CHCIs)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.66(s，1H，D2O exch.)，8.48(s，1H)，7.89(s，1H)，5.99(d，1H)，5.76(s，2H，D2O exch.)，5.35(t，1H，D2O exch.)，5.31(d，1H，D2O exch.)，5.22(d，1H，D2O exch.)，4.45(q，1H)，4.15(t，1H)，3.96(d，1H)，3.72(m，2H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ146.18，133.16，127.04，124.88，123.77，120.74，115.72，114.86，110.61，90.17，85.68，71.21，69.55，61.07。HRMS(ES)m/z C14H14BrCl2N3O5+H的计算值453.9572，实测值453.9570。C14H14BrCl2N3O5·1/4MeOH的分析计算值C，36.96；H，3.26；N，9.07；实测值C，37.11；H，3.22；N，8.85。
5，6-二氯-2-溴-3-乙酰基-1-(2-脱氧-β-D-呋喃核糖基)吲哚(4.143)。
将5，6-二氯-2-溴-3-乙酰基-1-[3，5-二-O-(对-甲苯酰基)-2-脱氧-β-D-呋喃核糖基]吲哚(4.142，1.24g，1.7mmol)混悬于无水MeOH(75mL)中，向其中加入甲醇钠(250mg，4.6mmol)。将该混悬液在室温下搅拌2小时，其后，该溶液首先变澄清，然后形成一种沉淀。向其中加入水(100mL)，将该混悬液蒸发至没有MeOH剩余。将剩余的固体滤出并用MeOH/H2O重结晶两次，得到475mg(68％)白色晶状固体形式的4.143mp slow dec.＞235℃；Rf0.5(10％MeOH/CHCl3)；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.37(s，1H)，6.56(dd，1H)，5.46(s，1H，D2O exch.)，5.31(s，1H，D2O exch.)，4.48(d，1H)，3.92(d，1H)，3.76(s，2H)，2.65(s，3H)，2.48(m，1H)，2.13(ddd，1H)。13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ192.59，133.20，126.74，125.89，125.77，121.91，121.80，115.94，115.32，87.59，87.30，69.84，60.66，39.23(DMSO下)，30.95。HRMS(EI)m/z C15H14BrCl2NO4的计算值420.9483，实测值420.9493。C15H14BrCl2NO4的分析计算值C，42.58；H，3.34；N，3.31；实测值C，42.77；H，3.25；N，3.22。
B.生物学评估细胞培养操作。用补加了10％牛血清或10％胎牛血清(HFF细胞)的具有Hanks盐[MEM(H)]或Earle盐[MEM(E)]的最小基本培养基(MEM)以单层培养物形式来进行KB、BSC-1、和HFF细胞的常规生长和传代。改变碳酸氢钠浓度以满足所需的缓冲容量。根据常规方法用位于HEPES缓冲盐溶液中的0.05％胰蛋白酶加0.02％EDTA以1∶2至1∶10稀释物来使细胞传代。30病毒学(Virological)操作。HCMV的Towne菌株——噬斑纯化(plaque-purified)的隔离种群P0是由Dr.Mark Stinski，Universityof Iowa提供的。在大多数实验中使用HSV-1的KOS菌株，其是由Dr.Sandra K.Weller，University of Connecticut提供的。储备HCMV是如之前详细描述的那样(Turk等人，AgentsChemother.1987，31，544-550，其在这里被引入作为参考)，通过以每个细胞＜0.01成斑单位(p.f.u.)的感染多重性对HFF细胞进行感染来进行制备的。高滴度的HSV-1储备是如之前也详细进行了描述的那样(见Turk等人)，通过以＜0.1的m.o.i对KB细胞进行感染来进行制备的。如之前所述的那样(Prichard等人，J.Virol.Methods1990，28，101-106，其在这里被引入作为参考)，对于HCMV而言，病毒滴度是用HFF细胞的单层培养物来进行测定的，对于HSV-1而言，其是用BSC-1细胞的单层培养物来进行测定的。简单地说，如上面所述的那样将HFF或BSC-1细胞安置于96-孔培养皿中并将其在37℃下培养一整夜。第二天，用HCMV或HSV-1对这些培养物进行接种，并在该96-孔板剩余的11列中以1∶3的比例系列稀释。在病毒吸附后，用新鲜培养基代替该接种物并对HCMV而言将该培养物培养七天，对于HSV-1而言将该培养物培养两或三天。在具有该稀释物的孔中在20-倍放大率下对斑块进行计数，其每孔有5至20个斑块。根据下式来计算病毒滴度滴度(p.f.u./mL)＝斑块数×5×3n；其中n表示用于对孔(对其中的斑块进行计数)进行感染的病毒的第n次稀释。
HCMV斑块降低试验。用上面详细描述的方法以约100p.f.u.HCMV/cm2细胞片的数量对24孔簇皿(cluster dishes)中的HFF细胞进行感染。在病毒吸附后，用生长介质对被制备为10mg/ml位于DMSO中的储备液形式的该化合物进行稀释并将其以四至八个所选择的浓度将其加入到二个孔中。在将其在37℃下培养7-10天后，固定细胞片，用结晶紫染色并如上所述的那样对微观斑块进行计数。以与不存在药物时所观察到的数目相比，存在各种浓度药物的情况下斑块数目降低的百分比形式来计算药物作用。
HSV-1 ELISA。用ELISA(Prichard等人，AntiviralRes.1990，14，181-206，其在这里被引入作为参考)来探测HSV-1。在每孔200μL MEM(E)加10％牛血清中以每孔10,000 BSC-1个细胞的数量对九十六孔簇皿进行播种。在将其在37℃下培养一整夜后，向其中一式四份地加入所选择浓度的药物和以100p.f.u./孔的浓度加入HSV-1。在将其在37℃下培养3天后，除去培养基，阻断这些板，向其中加入辣根过氧化物酶轭合的兔抗-HSV-1抗体。在除去包含抗体的溶液后，对这些板进行清洗，然后通过每孔加入150μL作为底物的四甲基联苯胺来显色。用H2SO4来终止该反应并在450和570nm下来对吸光度进行读数。以与不存在药物情况下用病毒获得的吸光度相比，在存在各种浓度的药物情况下吸光度降低百分比的形式来计算药物作用。
细胞毒性试验。用两种不同的试验来进行常规的细胞毒性试验。(i)通过对不受在斑块试验中所用病毒影响的细胞进行显微镜检查来对静止HFF细胞中所产生的细胞毒性进行测定(Turk等人，AgentsChemother.1987，31，544-550，其在这里被引入作为参考)。(ii)如前述通过结晶紫染色和对从被染色细胞上洗脱下来的染料进行分光光度定量来确定KB细胞的两个群体倍增数期间化合物的作用(Prichard等人，Antiviral Res.1991，35，1060-1065，其在这里被引入作为参考)。简单地说，以每孔3000-5000个细胞的数量用KB细胞对96-孔簇皿进行播种。在将其在37℃下培养一整夜后，在六至八个浓度下一式四份地加入试验化合物。将这些板在CO2恒温箱中在37℃下培养48小时，清洗，用95％乙醇固定，用0.1％结晶紫染色。向其中加入酸性乙醇并在570nm下在被设计用来对96-孔ELISA试验板进行读数的分光光度计中对这些板进行读数。
数据分析。通过用前面试验中获得的参数的抑制百分比对对数药物浓度进行线性回归来用剂量响应关系对药物作用进行定量。由该回归线的直线部分来计算百分之五十抑制浓度(IC50′s)。在所有的试验中都使用包含阳性对照(对HSV-1而言为阿昔洛韦，对HCMV而言为GCV，和对细胞毒性而言为2-乙酰基吡啶硫代缩氨基脲)的样品。
上面说明书中所提及的所有公开物和专利在这里都被引入作为参考。对本领域技术人员而言显而易见的是可以对本发明的上述方法和系统进行各种不脱离本发明范围和主旨的修改和变化。虽然已经用特定的优选实施方案对本发明进行了描述，但是应当清楚的是，所要保护的本发明不会不适当地受到该类特定实施方案的限制。实际上，对本领域技术人员而言显而易见的用于进行本发明的所述方式的各种变型都落在下面权利要求的范围内。
权利要求
1.一种包含式(I)所述化合物的组合物，其中式(I)如下所示 其中R1是烷基C1-10；链烯基C1-10；芳基C1-10，包括杂芳基；HEM(羟基乙氧基甲氧基)、DHPM(二羟基丙氧基甲基)；五呋喃糖基和吡喃戊糖基(D或L)(α或β)、四呋喃糖基(D或L)(α或β)；R2是-NR8R9，其中R8和R9可以不同或相同并选自烷基(C1-10)、链烯基(C1-10)、芳基、杂芳基、芳基烷基；卤素、氰基、硫醇、烷基硫醇、(C1-10)、或烷氧基(C1-10)；R3是氰基；C＝NR12，其中R12可以是烷基、烷基胺、脲、硫脲；-CXNH2，其中X可以是＝S、＝O、＝NH、＝N-NH2、＝NOH、＝N-NHR；-RC＝O，其中R可以是H、烷基(C1-10)；-CH2-C-R，其中R可以是H、烷基(C1-10)；杂环、噻吩、呋喃、咪唑、四唑、咪唑烷、噻唑、三唑；或硝基；和R4-R7是卤素，其中R4-R7可以是相同或不同的卤素基团或氢；R4-R7可以是具有不同并置的卤素的硝基或叠氮基，或者R4-R7还可以表示具有卤素、硝基和叠氮基的不同烷基(C1-6)。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所说的化合物选自化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、4.140、和化合物4.143组成的组。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所说的化合物选自化合物4.117和4.143。
4.如权利要求1所述的组合物，其中所说的化合物具有抗病毒活性。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所说的化合物具有至少85的选择指数。
6.如权利要求1所述的组合物，其还包含可药用的载体或可药用的衍生物。
7.一种包含式(I)所述化合物的组合物，其中式(I)如下所示 其中R1是i)选自D或L-核糖、D或L-木糖、D或L-阿拉伯糖、D或L-来苏糖、D或L-赤藓糖、D或L苏糖的分子；ii)所说分子的2-脱氧、3-脱氧、5-脱氧、5-O-乙酰基、和2，3-二脱氧衍生物；iii)所说分子和所说衍生物的α或β-端基异构体；iv)烷基(C1-10)；v)芳烷基；vi)杂芳基；vii)HEM(羟基乙氧基甲氧基)、DHPM(二羟基丙氧基甲基)；viii)或HEM&DHPM的结构变型；R2是NR8R9，其中R8＝R9H、CH3、C2H5异丙基、环丙基；卤素、氯、溴；-O-R10，其中R10＝CH3、C2H5、CH2C6H5；-S-R11，其中R11＝H、CH3、C2H5、或CH2C6H5；R3是氰基；C＝NR12，其中R12是脲、被取代的脲、硫脲、被取代的硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-NH2；-CR＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；-CH2-RC＝O，其中R是H、CH3、C2H5、C3H7；或环代杂环；和R4-R7选自使用卤素基团Cl、Br、F或I和硝基以及叠氮基的取代变型。
8.如权利要求7所述的组合物，其中所说的化合物选自化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、4.140、和化合物4.143组成的组。
9.如权利要求7所述的组合物，其中所说的化合物选自化合物4.117和4.143。
10.如权利要求7所述的组合物，其中所说的化合物具有抗病毒活性。
11.如权利要求10所说的组合物，其中所说的化合物具有至少85的选择指数。
12.如权利要求7所述的组合物，其还包含可药用的载体或可药用的衍生物。
13.一种包含式(I)所述化合物的组合物，其中式(I)如下所示 其中R1是D-呋喃核糖基、2′-脱氧-D-呋喃核糖基、5′-O-乙酰基-D-呋喃核糖基、5′-O-乙酰基-2′-脱氧-D-呋喃核糖基、2′，3′，5′-三-O-乙酰基-D-呋喃核糖基、3′-5′-二-O-乙酰基-2′-脱氧-D-呋喃核糖基；或5′-脱氧-D-呋喃核糖基、2′，3′-二-O-乙酰基-5′-脱氧-D-呋喃核糖基；R2是-NR8R9，其中R8＝R9＝H、CH3、C2H5，R8＝H R9＝异丙基或环丙基；其中R2＝Cl、Br；R3是氰基；C＝NR12，其中R12＝脲、硫脲；-CXNH2，其中X是＝O、＝S、＝NOH、＝N-HN-R；-RC＝O，其中R＝H、CH3、C2H5、C3H7；噻吩基、或呋喃基；和R4-R7是选自氯、溴、氢或硝基的环外基团。
14.如权利要求13所述的组合物，其中所说的化合物选自化合物4.33、化合物4.46、化合物4.97、化合物4.117、化合物4.122、化合物4.137、4.140、和化合物4.143组成的组。
15.如权利要求13所述的组合物，其中所说的化合物选自化合物4.117和4.143。
16.如权利要求13所述的组合物，其中所说的化合物具有抗病毒活性。
17.如权利要求16所述的组合物，其中所说的化合物具有至少85的选择指数。
18.如权利要求13所述的组合物，其还包含可药用的载体或可药用的衍生物。
全文摘要
本发明提供了新化学化合物以及其应用方法。本发明特别是提供了吲哚衍生物(例如如式(I)所示的化合物)和相关化合物以及用吲哚衍生物和相关化合物作为治疗剂治疗许多病症的治疗剂的方法，所说的病症包括与病毒感染和心血管疾病有关的那些病症。
文档编号A61K31/7052GK1882333SQ200480034566
公开日2006年12月20日 申请日期2004年10月6日 优先权日2003年10月7日
发明者L·B·汤森, J·C·德拉奇 申请人:密执安州立大学董事会