专利名称：紫杉醇组合物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种含有紫杉醇的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
紫杉醇为一种从植物中提取的具有抗癌作用的有效成分，用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌，其化学结构式为 分子式及分子量C47H51O14N MW＝853.87文献对紫杉醇的制备和提取和其性能有较为详细的报道。
由于紫杉醇难溶于水，因此，目前国内外市售的紫杉醇注射液均为以表面活性剂(如聚氧乙基蓖麻油)和乙醇为溶剂的组合物。
紫杉醇本身有诸如骨髓抑制、白细胞减少、血小板减少等毒性，而聚氧乙基蓖麻油则有过敏等副作用。为减少该注射剂的毒副作用，美国专利USP.5415869(1995)采用卵磷脂，以及加入磷脂酰甘油酯来制备稳定的紫杉醇酯质体，而不用聚氧乙基蓖麻油，以避免其过敏。将紫杉醇制成纳米粒以提高其靶向性，减少毒性。中国专利CN12914747A则公开了采用卵磷脂、胆固醇、氨基酸、甘露醇或葡萄糖制备的稳定而毒性低的紫杉醇脂质体，上述专利公开的配方中加入了一定量的稳定剂，以使所获得的组合物稳定。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是公开一种最简单配方的稳定的纳米紫杉醇组合物及其制备方法，以采用现有技术工业化生产紫杉醇脂质体。
本发明还涉及所述组合物的冻干品。
本发明的技术方案本发明的紫杉醇组合物由治疗有效量的紫杉醇、卵磷脂和甘露醇构成，优选上述组分的冻干品，优选的重量百分比含量为紫杉醇0.1％～10％卵磷脂10％～50％甘露醇40％～89.9％其中，卵磷脂为乳化剂，用量过大将导致制备成本高，用量过小将导致包封率降低；甘露醇为分散剂支架剂，用量过大将导致冻干过程延长，制备成本增加，用量过小将导致导致冻干支架不良，重建粒径偏大。
本发明的紫杉醇组合物的制备方法包括如下步骤将紫杉醇和卵磷脂溶于氯仿中，采用传统的方法制成膜材，再将该膜材加入到作为冻干支架剂的甘露醇水溶液中，采用0.01～0.4um滤膜过滤后，即得含有大部分为100纳米的紫杉醇组合物的水溶液，冻干即获得所说的冻干品。
本发明的紫杉醇组合物性能稳定，全部粒子的粒径在500纳米以下，毒性低，氯仿残留量＜0.005％，符合药用要求，制作方便，成品率高，包封率＞90％，能够满足人们的需要。
图1为本发明的紫杉醇组合物性的粒径分布见图。
具体实施例方式
实施例1将15g紫杉醇和400g卵磷脂溶于100ml氯仿中，采用传统的方法制成膜材，再将该膜材加入到作为冻干支架剂的1200g甘露醇水溶液中，采用0.2um滤膜过滤后，即得含有大部分为100纳米的紫杉醇组合物的水溶液，分装成(1000支)，每支含紫杉醇15mg，在-50℃的温度下冻干即获得所说的冻干品。粒径分布见图1。从图1可见，平均粒径为94.9纳米，占约70％，全部粒子在500纳米以下。
实施例2将1.5g紫杉醇和200g卵磷脂溶于100ml氯仿中，制成膜材，再将该膜材加入到作为冻干支架剂的1400g甘露醇水溶液中，采用实施例1相同的方法，制得冻干品。每支含紫杉醇1.5mg，平均粒径为95纳米，占约71％，全部粒子在500纳米以下。
实施例3将150g紫杉醇和200g卵磷脂溶于100ml氯仿中，制成膜材，再将该膜材加入到作为冻干支架剂的1200g甘露醇水溶液中，采用实施例1相同的方法，制得冻干品。每支含紫杉醇150mg，平均粒径为95纳米，占约71％，全部粒子在500纳米以下。
实施例4实施例1的组合物尾静脉注射小鼠LD50＞75mg/kg，普通的I注射剂为34.02mg/kg，说明毒性至少降低了一倍。
实施例5实施例1的组合物在6℃±2℃的稳定性见表1。说明本品是稳定的。
表1紫杉醇纳米制剂的稳定件
本发明的冻干I纳米剂溶于5％葡萄糖液中后，放置3小时，粒径分布未见改变，小于200纳米的为大于70％。包封率＞90％。泄漏率＜10％。说明在使用中其性质未见改变。
权利要求
1.一种紫杉醇组合物，其特征在于，由治疗有效量的紫杉醇、卵磷脂、甘露醇构成。
2.一种紫杉醇组合物，其特征在于，由治疗有效量的紫杉醇、卵磷脂、甘露醇构成的冻干品。
3.根据权利要求1或2所述的紫杉醇组合物，其特征在于，重量百分比含量为紫杉醇 0.1％～10％卵磷脂 10％～50％甘露醇 40％～89.9％
4.根据权利要求1或3所述的紫杉醇组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤将紫杉醇和卵磷脂溶于氯仿中，采用传统的方法制成膜材，再将该膜材加入到作为冻干支架剂的甘露醇水溶液中，采用0.01～0.4um滤膜过滤后，即得本发明的紫杉醇组合物。
5.根据权利要求4所述的紫杉醇组合物的制备方法，其特征在于，还包括将所获得的紫杉醇组合物冻干步骤。
全文摘要
一种紫杉醇组合物及其制备方法，由治疗有效量的紫杉醇、卵磷脂、甘露醇构成，本发明的紫杉醇组合物性能稳定，全部粒子的粒径在500纳米以下，毒性低，氯仿残留量＜0.005％，符合药用要求，制作方便，成品率高，包封率＞90％，能够满足人们的需要。
文档编号A61K47/24GK1568963SQ0314182
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月25日 优先权日2003年7月25日
发明者侯惠民, 贺芬, 张惠平 申请人:上海现代药物制剂工程研究中心