旋光性二氢吡啶衍生物的制作方法

专利名称：旋光性二氢吡啶衍生物的制作方法
专利说明旋光性二氢吡啶衍生物 本发明涉及具有优良降压作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用或改善肾损伤作用的旋光性二氢吡啶衍生物或其药理上可接受的盐，以及含有它们的高血压、心脏病、动脉硬化或肾损伤的治疗药物或预防药物。已知二氢吡啶类钙拮抗剂(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(以下称为化合物(I))具有钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤作用和抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，而且毒性低，可用作治疗高血压、心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病的药物(例如参照特公平3-31715号公报(美国专利第4772596号说明书))。
本发明人等以开发优良的循环系统疾病治疗或预防药物为目标，历经多年，对各种二氢吡啶类钙拮抗剂的药理活性进行了深入研究，发现外消旋体(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯中的一类旋光异构体(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯具有特别优异的钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤及抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，可作为高血压、心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病(特别是高血压)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)，从而完成了本发明。本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯为具有以下结构式的化合物。
另外，本发明的高血压、心绞痛等循环系统疾病的预防药物或治疗药物所含的有效成分为(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯可以根据需要用常法制成盐。例如，这样的盐可以通过将化合物(I)在溶剂中(例如可以是醚类、酯类或醇类，优选醚类)，用相应的酸在室温下处理5-30分钟，将析出的结晶过滤或减压馏去溶剂而得到。这样的盐可以是氢氟酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、硫酸盐或磷酸盐等无机酸盐；甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等磺酸盐；富马酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、草酸盐或马来酸盐等羧酸盐；或者谷氨酸盐或天冬氨酸盐等氨基酸盐。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐也可以各自以水合物形式存在，本发明包括各水合物或它们的混合物。本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯可通过将依照特公平3-31715号公报(美国专利第4772596号说明书)中所记载的方法制备的(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯进行光学离析而制得。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐具有特别出色的钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤及抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，可作为高血压，心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病(特别是高血压)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。
将本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐作为上述疾病的预防药物或治疗药物使用时，可用其本身，或者加入适当的药用添加剂例如赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、乳化剂、稳定剂、矫味剂、稀释剂等，按照常规的方法制成片剂、胶曩剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂等经口给药或者制成注射剂或栓剂等非经口途径给药。
所使用的“赋形剂”可以列举出乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨糖醇等糖衍生物，玉米淀粉、马铃薯淀粉、α-淀粉或糊精等淀粉衍生物，结晶纤维素等纤维素衍生物，阿拉伯树胶，葡聚糖，或普鲁兰等有机系赋形剂；或轻质无水硅酸、合成硅酸铝、硅酸钙或硅铝酸镁等硅酸盐衍生物，磷酸氢钙等磷酸盐，碳酸钙等碳酸盐，或硫酸钙等硫酸盐等无机系赋形剂。
所使用的“润滑剂”可以列举出硬脂酸，硬脂酸钙或硬脂酸镁等硬脂酸金属盐，滑石，胶态硅石，蜂蜡或鲸蜡等蜡类，硼酸，己二酸，硫酸钠等硫酸盐，乙二醇，富马酸，苯甲酸钠，D，L-亮氨酸，月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁等月桂基硫酸盐，无水硅酸或硅酸水合物等硅酸类，或者上述淀粉衍生物。
所使用的“粘合剂”可以列举出羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或与所述赋形剂相同的化合物。
所使用的“崩解剂”可以列举出低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或内部交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物，交联聚乙烯吡咯烷酮，或者羧甲基淀粉或羧甲基淀粉钠等经化学改性的淀粉、纤维素类。
所使用的“乳化剂”可以列举出膨润土或V字胶等胶体性粘土，氢氧化镁或氢氧化铝等金属氢氧化物，月桂基硫酸钠或硬脂酸钙等阴离子表面活性剂，苯扎氯铵等阳离子表面活性剂，或者聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非离子表面活性剂。
所使用的“稳定剂”可以列举出对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯等对羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇、苯甲醇或苯乙醇等醇类，苯扎氯铵，苯酚或甲酚等苯酚类，硫柳汞，脱氢醋酸，或者山梨酸。
所使用的“矫味剂”可以列举出糖精钠或阿司帕坦等甜味料，柠檬酸、苹果酸或酒石酸等酸味料，或者薄荷醇、柠檬提取物或柑橘提取物等香料。
所使用的“稀释剂”可以列举出乳糖、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、硫酸钙、磷酸钙、羟丙基纤维素、微晶纤维素、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、硅铝酸镁或它们的混合物等，通常用作稀释剂。
本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐的给药量可以根据患者的症状、年龄、体重等各种条件而变化，对于成人而言，可以一日1-6次，根据症状给药，经口给药时，每次给药的下限为0.1mg(优选0.5mg)，上限为100mg(优选50mg)，非经口给药时，每次给药下限为0.01mg(优选0.05mg)，上限为100mg(优选50mg)。
以下给出实施例、试验例以及制剂例，进一步详细地说明本发明，但本发明的范围并不仅限于这些例子。(实施例1)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯的制备(a)(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯的制备按照特公平3-31715号，向2-(3-硝基苄叉)乙酰乙酸异丙酯(1.39g)和脒基乙酸(1-二苯甲基-3-氮杂环丁烷基)酯乙酸盐(1.62g)的异丙醇溶液(80ml)中加入甲醇钠(0.27g)，加热回流4小时。冷却反应液，然后除去不要的物质，减压馏去溶剂。将所得残余物溶解于乙酸乙酯中，水洗，然后用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，将残余物进行硅胶柱层析(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到淡黄色的(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(2.17g，74％)。
熔点95-98℃IR谱(KBr，λmaxcm-1)3450，3310，1675；质谱(CI，m/z)＝583(M++1)；
1H NMR(CDCl3)δppm1.08，1.26(6H，2xd，J＝6Hz)，2.35(3H，s)，2.63，3.06，3.50，3.62(4H，4xt，J＝8Hz)，4.26(1H，s)，4.9-5.0(3H，m)，6.04(1H，br.s)，6.11(2H，br.s)，7.1-8.2(14H，m).
(b)(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(R体)的制备将上述制得的(±)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(外消旋体)在下述条件下通过高效液相色谱(HPLC)进行层析，将(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(以下简称为R体)和(S)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(以下简称为S体)各自分离。在下述分析条件下，测定分离后的各旋光异构体的光学纯度。制备HPLC的条件柱SUMICHIRAL OA-2000(15μm)，5.0cm_×30cm移动相己烷/1，2-二氯乙烷/乙醇(68/29/3)(V/V/V)流速40ml/min检测仪UV(254nm)柱温25℃试料浓度1g外消旋体/10ml(氯仿∶移动相(3∶1)(V/V))混合液试料注入量2ml制备HPLC的条件柱SUMICHIRAL OA-2000(5μm)，4.6cm_×25cm移动相己烷/1，2-二氯乙烷/乙醇(20/10/1)(V/V/V)流速1.0ml/min检测仪UV(254nm)柱温25℃
在上述分析条件下的停留时间9.1分钟性状黄色晶体熔点118.5℃[α]D20-68.4℃(c＝1.00，乙醇)质谱(CI，m/z)583(M++1)，167。
NMR谱(CDCl3，δ)1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，2.35(3H，s)，2.67-2.84(1H，br)，3.13-3.27(1H，br)，3.57-3.68(1H，br)，3.68-3.83(1H，br)，4.32-4.44(1H，br)，4.86-5.12(3H，m)，6.08-6.36(3H，br)，7.12-7.55(11H，m)，7.60(1H，d，J＝8.1Hz)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.17(1H，s).
IR谱(KBr，λmaxcm-1)3447，3319，1678；(S)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯(S体)在上述分析条件下的停留时间10.8分钟性状黄色晶体熔点118.9℃[α]D20+68.9℃(c＝1.00，乙醇)NMR谱(CDCl3，δppm)1.07(3H，d，J＝5.9Hz)，1.25(3H，d，J＝5.9Hz)，2.36(3H，s)，2.63-2.77(1H，br)，3.05-3.24(1H，br)，3.52-3.64(1H，br)，3.64-3.78(1H，br)，4.29-4.41(1H，br)，4.88-5.09(3H，m)，6.04-6.29(3H，br)，7.11-7.49(11H，m)，7.61(1H，d，J＝7.3Hz)，8.04(1H，d，J＝8.1Hz)，8.16(1H，s).
IR谱(KBr，λmaxcm-1)3446，3320，1678.
(试验例1)使用猪心肌微粒体进行的受体结合实验使用猪心脏微粒体作为L型钙通道的来源，使用3H-尼群地平作为L型钙通道的配体。在HEPES(50mM，pH7.4)缓冲液中，使微粒体(0.2mg蛋白/ml)、3H-尼群地平(0.1nM)和受检药物(外消旋体，R体或S体)在室温下反应30分钟，通过液体闪烁计数器测定与微粒体膜部分结合的3H-尼群地平。减去存在10μM非标识尼群地平时的数(非特异性结合量)，求出特异性结合量。使各受检药物的特异性结合浓度一抑制率的关系接近于逻辑增长曲线，求出IC50。(特异性结合的50％抑制浓度)。另外，用由斯卡查德图求出的尼群地平的Kd(解离常数)，通过下式求出各受检药物的Ki(抑制常数)Ki＝IC50/(1+[L]K/d) ([L]为3H-尼群地平的浓度)结果(两次实验的平均值)如表1所示。
(表1)
R体的L型钙通道抑制活性比S体强约500倍，比外消旋体也强2倍以上。
(试验例2)对高血压大鼠的降压作用在25-29周龄的雄性高血压自然发病大鼠身上，插入用于测定股动脉血压和用于进行股静脉给药的插管，在麻醉状态下向静脉内投入化合物，测定120分钟内血压随时间的变化。
外消旋体(20μg/kg)与R体(10μg/kg)的比较结果如表2所示，另一体系实验中的R体(3μg/kg，10μg/kg)与S体(1000μg/kg)的比较结果如表3所示。
(表2)
平均值±标准误差(表3)
平均值±标准误差由上可知，R体显示出比外消旋体强约2倍的降压活性，比S体强约300倍的降压活性。
(制剂例1)胶囊剂
将上述配方的粉末混合，通过60目的筛，然后将该粉末装入250mg的3号明胶胶囊中，制成胶囊剂。
(制剂例2)片剂
将上述配方的粉末混合，通过压片机压片，制成1片200mg的片剂。可以根据需要对该片剂进行包衣。本发明的(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐显示出特别优异的钙拮抗作用、抗高血压作用、血管扩张作用、心脏保护作用、抗动脉硬化作用、利尿作用、抑制肾损伤作用和抑制生成过氧化脂质的作用等药理活性，由于毒性低，可用作高血压、心绞痛或动脉硬化等循环系统疾病(特别是高血压)的预防药物或治疗药物(特别是治疗药物)。
权利要求
1.(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯或其药理上可接受的盐。
2.(R)-2-氨基-1，4-二氢-6-甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸3-(1-二苯基甲基氮杂环丁烷-3-基)酯5-异丙基酯。
全文摘要
该旋光活性二氢吡啶衍生物为(R)－2－氨基－1，4－二氢－6－甲基－4－(3－硝基苯基)－3，5－吡啶二羧酸3－(1－二苯基甲基氮杂环丁烷－3－基)酯5－异丙基酯或其药理上可接受的盐。
文档编号A61P9/12GK1753885SQ20038010989
公开日2006年3月29日 申请日期2003年12月24日 优先权日2002年12月24日
发明者古林隆司, 佐田登志夫 申请人:三共株式会社, 宇部兴产株式会社