专利名称：那维啶酰胺衍生物的拆分的制作方法
背景技术：
1.发明领域本发明提供一种实施那维啶(narwedine)酰胺的拆分的有效方法，以及加兰他敏(gantamine)的合成。
2.相关技术的描述那维啶衍生物已经被用于(-)加兰他敏的合成，(-)加兰他敏是一种从石蒜科衍生得到的天然产物，其最近被批准为阿尔茨海默病药物。最初通过提取Causasian雪莲的球茎来获得该物质的纯形式，但是，最近已经显示通过全合成来获得(-)加兰他敏更加有效。手性或非手性形式的加兰他敏的合成已经是许多专利和论文的主题。
Barton和Kirby最先合成加兰他敏的光学活性形式(J.Chem.Soc.，1962(806))，其中他们验证了一种通过以(+)-加兰他敏进行种晶来制备(-)那维啶晶体的拆分，其是通过随后的所述酮的还原来得到所需(-)-加兰他敏的前体。这表明许多其他的加兰他敏衍生物能够用于制备所需的结晶。在它们的操作过程中，它们使用了大量晶种。同样地，US专利号5,428,159验证了一种使用(-)那维啶作为晶种且使用仅1-2.5％晶种等价物的类似的拆分过程。在两种情况的任一种中，酰胺已经在所述(-+)那维啶的合成过程期间被制备以及该酰胺在所述拆分之前被还原为游离胺。因此，如果酰胺前体能够被拆分以及所述还原在所述合成过程的后期完成，将是有利的。
所述(-+)-加兰他敏的合成在以前已经被报道通过由联苯酚(II)的氧化环化的溴酰胺(bromoamide)(I)的合成过程来进行(Kametani，et.al.，J.Chem.Soc.(C)，2602(1969))。该酰胺的拆分仍没被报道。一个显然的困难是获得含有类似结构的晶种来源，因为该化合物不是天然产物。同样地，所述从胺至酰胺的变化将在所述分子中产生不同的几何结构以及除去在所述拆分过程中有用的碱性胺的来源以及还产生极大不同的溶解性。
发明概述本发明验证一种实施所述那维啶酰胺衍生物(I)的拆分的有效方法。
能够通过在甲苯-水中以铁氰化钾氧化来从所述联苯酚以可接受的收率完成所述那维啶溴酰胺(I)的制备。人们发现该酰胺衍生物比那维啶本身更难溶于各种有机溶剂中。然而，我们已经发现能够以良好至优异的旋光拆分而从各种极性溶剂中将其结晶。同样地，我们已经得到(I)的已还原醇形式的非对映酯且我们已经通过色谱法分离这些酯。这些酯随后水解，制得能够在初始研究中被用作晶种的纯手性醇。因此，如果所述外消旋溴酰胺(I)被溶于有机溶剂且加入胺碱和0.5-5％从I制得的醇III的(+)形式以及所述混合物被冷却到结晶发生的那一点，那么所述被收集的晶体将显示出显著的呈(I)的(-)对映体形式的手性诱导。实际上，在该动态拆分期间获得大于50％的回收率。
优选的溶剂是醇、乙腈、酮以及THF，然而，所述化合物(I)能够从其中结晶的任何溶剂在该方法中都是可行的。所述晶种可以是(-)-加兰他敏、(-)溴酰胺(I)或(+)-溴酰胺醇III。可溶性胺碱被用作催化剂从而使得在所述(-)-溴酰胺(I)结晶期间剩余在溶液中的(+)溴酰胺(I)不断地外消旋化。同样地，手性胺碱能够被用于代替或补充晶种的使用，并具有增加结晶效率的所需效果。所述手性胺可以优选α-苯基乙胺、辛可宁(cinchonine)、辛可尼定(cinchonidine)、麻黄碱(ephredrine)、N-甲基葡糖胺。如此，化合物(I)与所述胺碱一起在有机溶剂中加热来进行溶解。冷却所述溶液以及然后在所要求的温度保持一段时间至允许缓慢的结晶。然后，滤出所述结晶的固体、洗涤以及干燥从而制得光学纯度大大提高的(-)-溴酰胺(I)。剩余的(+-)-溴酰胺(I)可被重复利用在另一旋光拆分过程中而不损失原料。这提供了一种非常经济的方法。
此外，本发明进一步提供一种下式的化合物 其中R选自H、烷基、芳基和芳基烷基；A1、A2一起构成O；B1和B2是H；Y是H或Me；以及Z是保护基团。该化合物能够通过使用如上所述用于拆分溴酰胺(I)的晶种或手性胺碱而被拆分。
所述已被拆分的(-)-溴酰胺I能够以高收率被转变为(-)加兰他敏，这是通过随后还原所述酮基至具有所要求的立体化学的醇(III)以及最终以氢化铝锂还原所述酰胺和溴化物从而制得(-)-加兰他敏。因此，本发明验证一种通过有效拆分易得到的化合物I来制备(-)加兰他敏的有效方法。
表征本发明的新颖性的各种特性被特别地在其后所附的权利要求书中指出，且形成所述公开的一部分。为了更好地理解本发明、其操作优点以及通过其使用获得的具体目的，应该参照其中说明和描述本发明的优选实施方案的附图
以及说明部分。
本发明优选实施方案的详述实施例一克外消旋溴酰胺(I)被溶解于10.5ml回流的乙腈和三乙基胺的9∶1混合物中。形成透明溶液。所述溶液被冷却至80℃且向该溶液中加入10mg(1％)光学纯的(-)-溴酰胺(I)。然后，所述溶液经三小时被慢慢冷却至50℃且在搅拌下保持该温度达16小时。所述产品结晶从而形成混悬液。该混悬液被冷却至25℃且通过过滤收集所述沉淀，且用4ml冷的异丙醇洗涤。所述滤饼被干燥从而得到705mg(69.5％收率)(-)-溴酰胺(I)，其通过HPLC分析显示99.75比0.25(99.5％ee)的异构体比例。
外消旋溴酰胺(I)(436mg)和5mg(-)-加兰他敏被溶解于28毫升回流的THF和三乙基胺(7∶3比例)中。形成透明溶液且8ml该溶液被蒸馏出。然后，得到的溶液被冷却至60℃且在搅拌下保持该温度3小时。所述混合物被冷却至50℃且保持该温度过夜。最后，所述浆液被冷却至25℃以及立即过滤并用冷的THF洗涤从而得到236mg干燥的(-)-溴酰胺(I)(53％收率)。该产品显示99.1∶0.9(98.2％ee)的异构体比例。
外消旋溴酰胺(I)(400mg)和4mg(+)-溴酰胺醇(III)被与14ml乙醇和三乙基胺(9∶1比例)加热至回流从而形成透明溶液。然后，该溶液被冷却至70℃且在该温度一些沉淀形成。该混合物被进一步冷却至50℃且保持该温度过夜。最后，该混合物被冷却至室温且被过滤。以75％收率获得(-)-溴酰胺(I)且显示79∶21的异构体比例。
外消旋溴酰胺(I)(400mg)和4mg(+)-溴酰胺醇(III)被溶解在30ml回流的THF和三乙基胺9∶1比例的溶剂中。形成透明溶液。该溶液被蒸馏从而除去10ml溶剂以及接着冷却至50℃且在搅拌下保持该温度18小时。所述沉淀的固体在室温下被过滤出且用4ml THF洗涤。所述产品被干燥从而制得245mg(61％收率)(-)-溴酰胺(I)，其通过HPLC分析显示92∶8(84％ee)的异构体比例。
外消旋溴酰胺(I)(400mg)和4mg(+)-溴酰胺醇(III)被溶解在10.5ml回流的丙酮和三乙基胺(9∶1)中从而形成透明溶液。该溶液经3小时被冷却至40℃且保持在该温度16小时从而形成白色固体的混悬液。该混合物被冷却至25℃且被过滤。所述滤饼被用4ml冷的异丙醇洗涤且被干燥从而得到161mg具有98∶2(96％ee)异构体比例的(-)-溴酰胺(I)。
将外消旋溴酰胺(I)(300mg)和20mg(-)-α甲基苯基乙胺在80℃、4ml乙腈中加热直到完全溶解。该溶液被冷却至70℃且白色沉淀形成。不加入晶种。过滤收集该固体且显示(+)溴酰胺(I)的异构体比例为24∶76。
本发明不被上述的实施方案所限制，其仅被提供作为例子，但是能够在其后所附的专利权利要求书中所限定的保护范围内以多种方式被改进。在此引用的参考文献被以其整体的形式引入本文作为参考。
权利要求
1.一种由外消旋溴酰胺(I)制备(-)对映体的方法，该方法通过下列步骤进行(a)将所述外消旋溴酰胺溶解在含有可溶碱的有机溶剂中，从而形成混合溶液；(b)以光学活性原料的晶种接种所述混合溶液；以及(c)结晶所述被接种的混合溶液，从而制得光学纯度大大提高的(-)溴酰胺(I)。
2.权利要求1的方法，其中所述有机溶剂选自乙腈、醇、丙酮和THF。
3.权利要求1的方法，其中所述可溶碱是胺。
4.权利要求3的方法，其中所述胺是三烷基胺。
5.权利要求1的方法，其中所述晶种选自(+)溴酰胺醇(III)、(+)加兰他敏和(-)溴酰胺(I)。
6.手性化合物
7.一种由外消旋溴酰胺(I)制备(-)对映体的方法，该方法通过下列步骤进行(a)将所述外消旋溴酰胺溶解在含有可溶手性胺碱的有机溶剂中，从而形成混合溶液；(b)结晶所述混合溶液，从而制得光学纯度大大提高的(-)溴酰胺(I)。
8.权利要求7的方法，其中所述手性碱胺选自α-苯基乙胺、辛可宁、辛可尼定、麻黄碱和N-甲基葡糖胺。
9.权利要求7的方法，其中光学活性原料的晶种被加入所述混合溶液中，从而结晶所述(-)溴酰胺(I)。
10.包括权利要求1的步骤的制备(-)-加兰他敏的方法，该方法包括将所述(-)溴酰胺(I)转变为醇，以及还原该醇得到(-)-加兰他敏。
11.包括权利要求7的步骤的制备(-)-加兰他敏的方法，该方法包括将所述(-)溴酰胺(I)转变为醇，以及还原该醇得到(-)-加兰他敏。
12.一种具有下式的化合物 其中R选自H、烷基、芳基和芳基烷基；A1、A2一起构成O；B1和B2是H；Y是H或Me；以及Z是保护基团。
13.由权利要求12的外消旋化合物制备(-)对映体的方法，该方法通过下列步骤进行(a)将所述外消旋化合物溶解在含有可溶碱的有机溶剂中，从而形成混合溶液；(b)以光学活性原料的晶种接种所述混合溶液；以及(c)结晶所述被接种的混合溶液，从而制得光学纯度大大提高的(-)对映体。
14.由权利要求12的外消旋化合物制备(-)对映体的方法，该方法通过下列步骤进行(a)将外消旋化合物溶解在含有可溶手性胺碱的有机溶剂中，从而形成混合溶液；(b)结晶所述混合溶液，从而制得光学纯度大大提高的(-)对映体。
全文摘要
本发明提供一种实施那维啶酰胺的拆分的有效方法，以及加兰他敏的合成方法。
文档编号A61K31/55GK1875004SQ200480027626
公开日2006年12月6日 申请日期2004年9月27日 优先权日2003年9月26日
发明者乔治·施勒默, T·－Y·肖 申请人:乔治·施勒默