专利名称：一种叶下珠软胶囊制剂的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中药制药技术领域，具体涉及一种叶下珠软胶囊制剂的制备方法及其应用。
背景技术：
乙型肝炎是由乙型肝炎病毒引起的一种严重传染性疾病，乙型肝炎病毒为急性、迁延性和慢性病毒性肝炎的病原，并与肝硬化和原发性肝细胞癌的发生密切相关。目前治疗乙肝的药物及其乙肝疫苗的研究虽有进展，但至今仍无良好的特效药。近年来研究表明，苦参、甘草、叶下珠等多种中药成分均具有抗肝炎病毒、保肝降酶、防治肝炎的作用。目前，叶下珠片在治疗乙型肝炎疾病方面已经取得了很大的进展，临床疗效确切，是治疗乙型肝炎疾病首选的良药。
叶下珠为大戟科叶下珠属植物叶下珠Phyllanthus urinaria L.的干燥全草，别名珍珠草、龙珠草等。其性凉，微苦、甘，可以平肝、退火、消肿。叶下珠在中国古代医籍已有叙述。在《生草药性备要》及《纲目拾遗》等书提出其能“平肝清热，利水解毒”。苦味叶下珠最早被开发为香珠保健茶。现已有叶下珠胶囊、叶下珠沱茶、叶下珠片等在国内上市。叶下珠片是由叶下珠提取有效成分与适宜辅料制备而得，具有平肝清热、利水解毒的功效，是一种疗效确切的治疗急、慢性乙型肝炎的药物。目前，叶下珠片已经被收载到《国家中成药标准汇编内科肝胆分册》。但是片剂抗湿性能差、易变质、潮解、裂片、辅料品种单一、不同批次药物包衣质量差异大、稳定性和溶出度差，这些制剂上的缺陷直接影响到叶下珠片的治疗效果。
经检索未查到有关叶下珠软胶囊制剂方面的专利。
发明内容
本发明研究人员经过大量的试验研究，将叶下珠片剂制备成叶下珠软胶囊，克服了原有制剂抗湿性能差、易变质潮解裂片、辅料品种单一、药物包衣质量差异大、稳定性差和溶出度低等缺点。本发明叶下珠软胶囊制剂具有质量稳定、崩解快、释药迅速、溶出速率提高、生物利用度提高、服用量减少、毒副作用降低的特点，本发明制剂能满足软胶囊崩解时间和理化稳定性等方面的要求，而且制备成软胶囊制剂密封性好，能掩盖叶下珠的苦味，外形美观，服用方便，较片剂更易于患者服用。药理实验结果表明，本发明叶下珠软胶囊制剂与叶下珠片剂比较有更好的药理作用。
本发明的目的是提供一种质量稳定、释药迅速、服用方便、服用量减少、生物利用度高、不良反应小、疗效确切的叶下珠软胶囊制剂。
本发明的另一个目的是提供一种叶下珠软胶囊制剂的制备方法。
本发明通过以下技术方案实现一、工艺制法(1)主药的制备按照[国家中成药标准汇编]内科肝胆分册中叶下珠片剂(WS-10835(ZD-0835)-2002)项下的制法提取有效部位；取叶下珠，粉碎成粗粉，加75％-95％乙醇加热回流二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)的清膏，备用；残渣加水煎煮3小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏；加入上述清膏混匀，干燥，得到有效部位，即主药；(2)软胶囊制剂的制备方法取纯化水加热至80℃左右，取少量的纯化水溶解色素，加入遮光剂混匀备用；将增塑剂加入已加热的纯化水中搅匀，十分钟后加入防腐剂搅匀，加入明胶粉，边加边搅拌防止凝结，待熔融后加入色素、遮光剂的混合溶液，搅拌1h左右，抽真空脱气，放入胶桶中70±5℃保存备用；称取处方量的分散介质，加入助悬剂，将混合物加热至熔融均一，搅匀，加热至50℃～60℃保温，将主药过100-120目筛，逐步加入到分散介质中，边加边搅拌，全部加入后，搅匀，加入润湿剂，搅匀，过三遍胶体磨研磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得本发明软胶囊制剂；本发明软胶囊由药液和囊壳两部分构成，其中药液按重量份计算每粒含有药物有效部位100～300重量份，分散介质100～500重量份，助悬剂20～40重量份，润湿剂2～10份；软胶囊的囊壳处方为明胶∶增塑剂∶水为1∶0.4～0.9∶0.6～1.5；本发明分散介质为液态聚乙二醇、植物油、液体石蜡中的一种或两种；本发明助悬剂为蜂蜡、单硬脂酸铝、乙基纤维素、乙氧基氢化蓖麻油、大豆卵磷脂、固态聚乙二醇中的一种或两种；本发明润湿剂为吐温、司盘类中的一种；本发明增塑剂为甘油、山梨醇中的一种或两种的混合物；本发明软胶囊内容物为混悬液，根据药物性质和内容物的流动性、沉降比、浊点、稳定性等各种因素考虑，确定内容物混悬体系比较稳定，且流变学参数也符合软胶囊剂内容物的规定。
二、软胶囊稳定性实验将本发明样品置常温条件下放置24个月，考察软胶囊的性状和崩解时间的变化，并同时测定叶下珠中的没食子酸的含量(结果以原含量为100％计)，结果见表1。
表1软胶囊制剂稳定性试验结果
由实验结果表明，本发明软胶囊稳定性较好，长期稳定性放置24个月后，性状无改变，没有渗漏现象，崩解时间基本不变，没食子酸的含量变化比较小。
三、优选试验软胶囊囊壳的制备对于软胶囊制剂十分关键，它不但直接关系到软胶囊的成型和美观，而且也与软胶囊内容物的性质相关。软胶囊的囊壳比硬胶囊的囊壳要厚，而且弹性大，可塑性强。软胶囊的弹性大小取决于囊壳中干明胶、干增塑剂及水三者之间的重量比。胶壳的硬度取决于明胶与增塑剂的干品重量比。同时囊壳处方的配比也要根据药物的性质和要求来确定。我们对囊壳的处方进行了详细的研究并且进行了优选试验，最后获得了一个与药物性质相适宜的囊壳处方，该处方长期放置实验表明囊壳稳定性较好，囊壳的崩解时间、性状都未发生改变。而试验结果表明在该处方配比外的囊壳处方则效果较差。
1.不同分散介质对软胶囊性能的影响制备一系列药物，其中主药、助悬剂、润湿剂的种类和用量相同，囊皮处方用量相同，分散介质按下表的设计进行安排，考察软胶囊沉降体积比和流动性的变化，实验结果见表2。
表2不同分散介质对软胶囊性能的影响
由上述实验结果可以看出，不同分散介质对软胶囊性能有影响，其中大豆油的作用效果最好。
2.不同助悬剂对软胶囊性能的影响制备一系列药物，其中主药、分散介质、润湿剂的种类和用量相同，囊皮处方及用量相同，助悬剂按下表的设计进行安排，考察软胶囊沉降体积比和流动性的变化，实验结果见表3。
表3不同助悬剂对软胶囊性能的影响
由上述实验结果可以看出，不同助悬剂对软胶囊性能有影响，其中白蜂蜡作用效果最好。
3.不同润湿剂对软胶囊性能的影响制备一系列药物，其中主药、分散介质、助悬剂的种类和用量相同，囊皮处方及用量相同，润湿剂按下表的设计进行安排，考察软胶囊沉降体积比和流动性的变化，实验结果见表4。
表4不同润湿剂对软胶囊性能的影响
由上述实验结果可以看出，不同润湿剂对软胶囊性能有影响，其中司盘一20作用效果最好。
4.不同增塑剂对软胶囊性能的影响制备一系列药物，其中主药、分散介质、助悬剂、润湿剂、胶料、附加剂的种类和用量相同，增塑剂按下表的设计进行安排，考察软胶囊粘度、囊壳硬度、崩解时限的变化，实验结果见表5。
表5不同增塑剂对软胶囊性能的影响
由上述实验结果可以看出，不同增塑剂对软胶囊性能有影响，其中甘油作用效果较好。
5.主药、分散介质、助悬剂、润湿剂用量比例的选择制备一系列药物，主药、分散介质、助悬剂、润湿剂的比例按下表的设计进行安排，囊皮处方用量相同，样品置常温条件下放置6个月，考察软胶囊的性状和崩解时间的变化，并同时测定叶下珠中的没食子酸的含量(结果以6个月的平均含量为100％计)，结果见表6。
表6主药、分散介质、稳定剂、润湿剂用量比例的选择
由上述实验结果可以看出，当主药、分散介质、助悬剂、润湿剂的用量比例为1∶1～2∶0.1～0.5∶0.01～0.05时，本发明软胶囊稳定性较好，长期稳定性放置6个月后，性状无改变，没有渗漏现象，崩解时间基本不变，没食子酸的含量变化也比较小。
6.明胶、增塑剂和水用量比例的选择制备一系列药物，明胶、增塑剂和水的用量比例按下表的设计进行安排，样品置常温条件下放置6个月，考察软胶囊的性状和崩解时间的变化，并同时测定叶下珠中的没食子酸的含量(结果以6个月的平均含量为100％计)，结果见表7。
表7胶料、增塑剂和水用量比例的选择
由上述实验结果可以看出，当明胶、增塑剂和水的用量比例为1∶0.4～0.6∶1.0～1.2时，本发明软胶囊稳定性较好，长期稳定性放置6个月后，性状无改变，没有渗漏现象，崩解时间基本不变，没食子酸的含量变化也比较小。
四、药理实施例试药与动物叶下珠片(市售品)；本发明叶下珠软胶囊(按本发明制备工艺制备，由北京联合伟华药业中药实验室提供)；NIH小鼠，体重22-26g；SD大鼠，体重150-200g；ICR小鼠，体重18-22g。
1.对四氯化碳(CCl4)所致谷丙转氨酶(ALT)升高的影响取24±2g体重的雄性小鼠60只，分为3组，分别ig等量蒸馏水、叶下珠片1.25g/kg、本发明叶下珠软胶囊1.25g/kg，每天给药1次，连续4天；各组小鼠于取血前24h，分别ip 0.15％CCl410ml/kg，给CCl4后4h，再行末次给药，给药后20h，从各鼠眼眶取血，分离血清；实验结果见表8。
表8对CCl4所致小鼠ALT升高的影响
(注与对照组比较**P＜0.05，与叶下珠片剂组比较#P＜0.01)由以上试验结果得知，本发明叶下珠软胶囊制剂组比叶下珠片剂组具有更好的药理作用。
2.对硫代乙酰胺(TAA)所致ALT升高的影响取体重24±2g的雄性小鼠60只，分为3组，分别ig等量蒸馏水、叶下珠片1.25g/kg、本发明叶下珠软胶囊1.25g/kg，每天给药1次，连续4天；各组小鼠于取血前48h，给各鼠ip TAA 50mg/kg，末次给药后24h取血测ALT；实验结果见表9。
表9对TAA所致小鼠ALT升高的影响
(注与对照组比较**P＜0.05，与叶下珠片剂组比较#P＜0.01)由以上试验结果得知，本发明叶下珠软胶囊制剂组比叶下珠片剂组具有更好的药理作用。
3.对D-氨基半乳糖(D-GN)所致ALT升高的影响取体重150～200g雄性大鼠30只，分为3组，分别ig等量蒸馏水、叶下珠片O.50g/kg、本发明叶下珠软胶囊0.50g/kg，每天给药1次，连续4天；在首次给药后24h，给各组分别ip D-GN500mg/kg，同时自由饮用l0％葡萄糖水，末次给药后24h，眼眶取血测ALT；实验结果见表10。
表10对D-GN所致大鼠ALT升高的影响
(注与对照组比较**P＜0.05，与叶下珠片剂组比较#P＜0.01)由以上试验结果得知，本发明叶下珠软胶囊制剂组比叶下珠片剂组具有更好的药理作用。
4.小鼠急性毒性试验取健康ICR小鼠40只，体重18-22g，雌雄各半。分为叶下珠片剂量组、本发明叶下珠软胶囊剂量组，灌胃给药，给药剂量按照人给药剂量的50倍，每天给药1次，连续7天，观察小鼠死亡情况，记录数据，实验结果见表11。
表11小鼠急性毒性实验
上述实验结果表明本发明叶下珠软胶囊制剂与叶下珠片剂比较具有更好的安全性。
五、制备实施例实施例1取叶下珠500g，粉碎成粗粉，加85％乙醇加热回流二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)的清膏，备用；残渣加水煎煮3小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏；加入上述清膏混匀，干燥，得到有效部位，即主药；实施例2取叶下珠1000g，粉碎成粗粉，加95％乙醇加热回流二次，第一次2小时，第二次1小时，滤过，合并滤液，减压回收乙醇并浓缩至相对密度为1.20(50℃)的清膏，备用；残渣加水煎煮3小时，滤过，滤液减压浓缩至相对密度为1.30(50℃)的稠膏；加入上述清膏混匀，干燥，得到有效部位，即主药；实施例3软胶囊内容物处方组分量(毫克/粒)
主药 150大豆油300白蜂蜡20司盘205实施例4软胶囊内容物处方组分量(毫克/粒)主药150液态聚乙二醇350单硬脂酸铝 25吐温-80 6实施例5软胶囊内容物处方组分量(毫克/粒)主药200液体石蜡380乙氧基氢化蓖麻油30司盘20 8实施例6软胶囊内容物处方组分 量(毫克/粒)主药 200花生油400
大豆卵磷脂30吐温805实施例7软胶囊内容物处方组分 量(毫克/粒)主药 250液态聚乙二醇 400乙基纤维素35司盘2010实施例8软胶囊内容物处方组分量(毫克/粒)主药250大豆油 450固态聚乙二醇40吐温80 10以上实施例3、4的囊壳处方为明胶∶甘油∶水为1∶0.4∶0.8以上实施例5、6的囊壳处方为明胶∶山梨醇∶水为1∶0.9∶1.0以上实施例7、8的囊壳处方为阿拉伯胶∶甘油∶水为1∶0.6∶1.2以上实施例制剂的制备工艺为根据制剂处方组成，称取处方量的分散介质，加入助悬剂，将混合物加热至熔融均一，搅匀，加热至50℃～60℃保温，将主药过120目筛，逐步加入到分散介质中，边加边搅拌，全部加入后，搅匀，加入润湿剂，搅匀，过三遍胶体磨研磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得本发明软胶囊制。
权利要求
1.一种叶下珠软胶囊制剂，其特征在于它是由内容物和囊壳两部分组成，其中内容物按重量份计算每粒含有药物有效部位100～300重量份，分散介质100～500重量份，助悬剂20～40重量份，润湿剂2～10份；囊壳处方为明胶∶增塑剂∶水为1∶0.4～0.9∶0.6～1.5。
2.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于其制备方法为取纯化水加热至80℃左右，取少量的纯化水溶解色素，加入遮光剂混匀备用；将增塑剂加入已加热的纯化水中搅匀，十分钟后加入防腐剂搅匀，加入明胶粉，边加边搅拌防止凝结，待熔融后加入色素、遮光剂的混合溶液，搅拌1h左右，抽真空脱气，放入胶桶中70±5℃保存备用；称取处方量的分散介质，加入助悬剂，将混合物加热至熔融均一，搅匀，加热至50℃～60℃保温，将主药过100-120目筛，逐步加入到分散介质中，边加边搅拌，全部加入后，搅匀，加入润湿剂，搅匀，过三遍胶体磨研磨，用软胶囊机压丸，定型，清洗，干燥，即得本发明软胶囊制剂。
3.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于所用分散介质优选大豆油。
4.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于所用助悬剂优选白蜂蜡。
5.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于所用润湿剂优选司盘-20。
6.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于所用增塑剂优选甘油。
7.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于所用主药、分散介质助悬剂、润湿剂的用量比例优选为1∶1～2∶0.1～0.5∶0.01～0.05。
8.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于软胶囊的囊壳处方组成优选为明胶∶增塑剂∶水为1∶0.4～0.6∶1.0～1.2。
9.如权利要求1所述的叶下珠软胶囊制剂，其特征在于主要用于治疗急、慢性肝炎以及由乙型肝炎病毒引起的传染性疾病。
全文摘要
本发明涉及一种叶下珠软胶囊制剂及其制备方法。本发明叶下珠软胶囊制剂由叶下珠提取有效成分与适宜的辅料制备而得，其中每粒软胶囊含有药用有效成分100～300mg，囊壳处方比例组成为明胶∶增塑剂∶水＝1∶0.4～0.9∶1.0～1.2，采用压制法制成。该制剂质量稳定、疗效确切、服用方便、服用量减少、生物利用度高、不良反应小。药理实验结果表明，本发明叶下珠软胶囊具有抗肝细胞纤维化、保肝降酶的功效。
文档编号A61P31/20GK1985872SQ20051013250
公开日2007年6月27日 申请日期2005年12月23日 优先权日2005年12月23日
发明者张树祥, 崔娜娜, 阚迎昕 申请人:北京联合伟华药业有限公司