用于治疗阿尔茨海默病的(4,5,6,7－四氢－1－h－吲哚－7－基)乙酸衍生物的制作方法

专利名称：用于治疗阿尔茨海默病的(4,5,6,7－四氢－1－h－吲哚－7－基)乙酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗人体的方法和物质。具体地说，本发明提供了用于治疗与B-淀粉样肽在脑中沉积有关的疾病，例如阿尔茨海默病，或者预防或延迟与此类疾病有关的痴呆的发生的物质。
阿尔茨海默病(AD)是痴呆的最流行的形式。在美国精神病协会出版的精神障碍的诊断和统计方法第四版(Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，4thed.)(DSM-IV)中描述了该病的诊断。它是一种神经变性疾病，临床特征是记忆和一般认知功有的进行性丧失，病理特征是胞外蛋白斑块在患者脑皮质区和相联区域中的沉积。这些斑块主要含β-淀粉样肽(Aβ)的纤维状聚集体。Aβ是由淀粉样蛋白前体(APP)通过β-分泌酶和γ-分泌酶分别参与的胞内蛋白酶解形成的。由γ-分泌酶介导的蛋白酶解部位的变化产生了不同链长的Aβ，例如Aβ(1-38)、Aβ(1-40)和Aβ(1-42)。在脑中还发现了N-端截短物，例如Aβ(4-42)，这可能是β分泌酶介导的蛋白酶解部位变化的结果。为方便起见，本文中使用的诸如“Aβ(1-40)”和“Aβ(1-42)”等词句包括这种N-端截短的变型。在分泌到胞外介质中之后，Aβ形成普遍被认为是AD中关键神经毒性剂的最初溶解的聚集体(见Gong et al，PNAS，100(2003)，10417-22)，它最终形成不溶性沉积物和作为AD病理特征的致密的神经炎性斑块。
与Aβ在脑中沉积有关的其它痴呆病包括脑淀粉样血管病，遗传性脑出血伴随淀粉样变性，Dutch型(HCHWA-D)，多发性脑梗死性痴呆，拳击手痴呆和唐氏综合症。
曾提出在斑块形成过程中的各种介入疗法作为治疗的方法(例如见，Hardy and Selkoe，Science，297(2002)，353-6)。所提议的一种这类方法是例如通过抑制β-或γ-分泌酶来阻断或减少Aβ的产生。还曾报道过，抑制糖原合激酶-3(GSK-3)，特别是抑制GSK-3α，可以阻断Aβ的产生(见Phiel et al，Nature，423(2003)，435-9)。
提出过的其它治疗方法包括服用阻断Aβ聚集的化合物和服用选择性结合Aβ的一种抗体。
另一种治疗方法是调节γ-分泌酶的作用以便选择性地减少Aβ(1-42)的产生。这造成了Aβ的短链同种型的优先分泌，它们被认为自聚集和形成斑块的倾向较小，因此较易从脑中清除，和/或神经毒性较低。显示这一作用的化合物包括某些非甾体消炎药(NSAID)及其类似物(见WO 01/78721和US 2002/0128319及Weggen et al.Nature，414(2001)212-6；Morihara等，J.Neurochem.，83(2002)，1009-12；以及Takahashi et al，J.Biol.Chem.，278(2003)，18644-70)。还报道过调节PPARα和/或PPARδ的活性的化合物具有降低Aβ(1-42)的作用(WO 02/100836)。曾报道能释放氧化氮的NSAID衍生物在动物模型中显示出抗神经发炎作用提高和脑内Aβ沉积减少(WO02/092072；Jantzen et al.J.Neuroscience，22(2002)，226-54)。
现已发现，某些四氢吲哚链烷酸和相关化合物具有所希望的选择性抑制Aβ(1-42)产生的性质。
根据本发明，提供了式I化合物或其可药用的盐 其中V代表一个键，CH2或CH2CH2；X代表CR1a或N；Y代表CO2H或四唑；Ar代表可任选带有最多3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自有最多6个碳原子的烃基和(CH2)m-Z，其中m是0、1或2，Z代表卤素、N3、CN、CF3、OCF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、四唑、N(R4)2、NHCOR5、NHCON(R4)2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、NHSO2R5、COR5或OCOR5；R1代表H或最多达10个碳原子的非芳族烃基，该烃基可任选地被最多3个卤素取代基或被CN、CF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5取代；
或者R1代表苯基、萘基、苄基或杂芳基，它们均可任选地带有最多达3个选自卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、R5、OR4、CO2R4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5的取代基取代；R1a与R1的定义相同；各R2独立地是H或C1-4烷基；R3是H或含最多达10个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、CF3、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；R4代表H或最多达7个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、CN、CF3、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代；或者连接在同一氮原子上的两个R4可以构成一个5或6元杂环；R5代表除H之外的R4；p是0、1或2；和R6代表C1-6烷基、C2-6烯基或是苯基、苄基或杂芳基，该苯基、苄基或杂芳基可任选地带有选自卤素、CN、CF3、OCF3、OR4、CO2R4、COR4、OCOR5和C1-4烷基的最多3个取代基。
在一项具体的实施方案中，R1代表H或非芳族烃基，该烃基有最多达10个碳原子，并可任选地被最多3个卤素取代基或被CN、CF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5取代；或者R1代表苯基、苄基或杂芳基，它们均可任选地带有选自卤素、CF3、OCF3、CN、R5、OR4、CO2R4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5的最多3个取代基；R1a的定义与R1相同，条件是，当X是CR1a时，R1和R1a中至少有一个是H或C1-4烷基；所有其它的变量均与以上定义的相同。
在某个变量于式I或其取代基中出现不止一次的情形，除非另外指定，该变量的各次出现是彼此无关的。
这里所用的“烃基”一词是指只由碳和氢原子组成的基团。这些基团可包含直链、支链或环形结构，单独地或在任何组合中与所指出的最大碳原子数一致，可以是饱和的或不饱和的，并且当所示的最大碳原子数允许时，除非另外指出，也可以是芳族的。
这里所用的“C1-x烷基”一词中，x是大于1的整数，指的是直链和支链的烷基，其中组成碳原子的数目是在1至x的范围内。具体的烷基是甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。衍生的表达方式如“C2-6烯基”、“羟基C1-6烷基”、“杂芳基C1-6烷基”、“C2-6炔基”和“C1-6烷氧基”以类似的方式构成。这类基团中的碳原子数最好是不超过6。
这里所用的“卤素”一词包括氟、氯、溴和碘，其中优选的是氟和氯。
这里所用的“杂芳基”一词，指的是有最多10个选自C、N、O和S的环原子的环系或多环系，其中至少一个组成环是芳族环，并且该芳族环中至少一个原子是非碳原子。优选不超过3个环原子是非碳原子。杂芳基的实例包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、二唑基、三唑基和噻二唑基及其苯并稠合的类似物。合适的杂芳基环系的其它实例包括1，2，4-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，3，4-四氢喹啉和1，2，3，4-四氢异喹啉。优选单环的5或6元系，尤其是吡啶或噻吩。
为用于医药，式I化合物可以是可药用盐的形式。但是，其它的盐可用于制备式I化合物或其可药用的盐。本发明化合物的合适的可药用盐包括酸加成盐，它可以通过例如将本发明化合物的溶液与一种可药用酸例如盐酸、硫酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的溶液混合来形成。或者是，若本发明化合物带有酸性部分，则可以通过用合适的碱中和该酸性部分形成可药用的盐。这样形成的可药用盐的实例包括碱金属盐，例如钠或钾盐；铵盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与合适的有机碱形成的盐，例如胺盐(包括吡啶盐)和季铵盐。
在本发明化合物有至少一个不对称中心的情形，它们因此可作为对映体存在。若本发明化合物具有两个或更多的不对称中心，则它们可另外存在非对映异构体。应该明白，所有这些异构体及其任何比例的混合物均在本发明的范围之内。
在式I中，V代表一个键、CH2或CH2CH2。在一项优选的实施方案中，V代表CH2。
X代表N或CR1a，优选CR1a。
R3代表H或最多10个碳原子的烃基，该烃基如先前定义地可任选地被取代。对于R3，合适的代表包括H；烷基(尤其是C1-6烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基丙基、正丁基、3-甲基丁基和3，3-二甲基丁基)；取代的烷基(例如甲氧基甲基，甲硫基甲基和3，3，3-三氟丙基)；环烷基(尤其是C3-6环烷基，例如环丙基、环戊基和环己基)；环烷基烷基(例如环丙基甲基)；芳基(例如苯基和4-三氟甲基苯基)和芳基烷基(例如苄基和苯乙基)。在一项具体的实施方案中，R3是任选被取代的2-10个碳原子的烃基，优选是2-6个碳原子，特别是2-6个碳原子的烷基。在一项优选的实施方案中，R3是正丙基、正丁基或3-甲基丁基。
Y代表CO2H或四唑(特别是1，2，3，4-四唑-5-基)，但优选代表CO2H。
Ar代表如前定义的可任选被取代的苯基。Ar代表的苯基可任选地带有如前定义的最多3个取代基。当该取代基包括(CH2)m-Z代表的基团时，m优选为0或1，最优选为0。当Ar代表单取代的苯基时，该取代基适合占据第4位。合适的取代基的实例包括卤素(尤其是Cl和F)，N3、CF3、OCF3、OH、OMe、SMe、NHCOMe、SO2Me、CO2H、CO2Me、C1-4烷基(例如甲基、乙基、正丙基和异丙基)、CON(Me)2、COMe、SO2N(Me)2、NHSO2Me和NHCONHMe。优选的取代基包括Cl、F、N3、OCF3、CF3和OMe。
Ar代表的基团的具体实例包括苯基，4-氯苯基，4-三氟甲基苯基，4-氟苯基，4-叠氮基苯基，4-甲氧基苯基，4-三氟甲氧基苯基，2，4-二(三氟甲基)苯基，3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4，6-三氟苯基和4-碘苯基，其中特别优选4-三氟甲基苯基。
R1优选代表H或最多达6个碳原子的烃基，或是苯基、萘基、苄基或杂芳基，它们均可如前定义地被取代。R1最适合代表任选被取代的苯基或杂芳基(例如噻吩)。优选的取代基包括卤素(尤其是Cl、Br或F)，C1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和2-甲基丙基)，OCF3，甲氧基和CF3。R1代表的基团的具体实例包括H，苯基，4-甲基苯基，4-异丙基苯基，2-氯苯基，2-溴苯基，2-三氟甲基苯基，2，4-二氯苯基，2，5-二氯苯基，2，6-二氯苯基，2，3-二氯苯基，3，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基，4-氯苯基，3-三氟甲基苯基，2-溴-4-氯苯基，2-正丁基-4-氯苯基，4-氯-2-(2-甲基丙基)苯基和5-氯-2-噻吩基。
R1代表的基团的其它具体实例包括4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲基苯基，4-氰基苯基，2，4-二(三氟甲基)苯基，4-三氟甲基苯基，2，4-二甲氧基苯基，4-叔丁基苯基，2，5-二甲基苯基，4-甲基-1-萘基，2-硝基苯基，4-三氟甲氧基苯基，5-氯联苯-2-基，2，4，6-三氯苯基，2，5-二(三氟甲基)苯基，2，4-二氟苯基，4-氯-2-氟苯基和叔丁基。
R1a的定义与R1相同，即，选自同一范围的化学结构，但优选与R1不同，R1a的优选代表包括H，C1-6烷基(例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基)，C3-7环烷基(例如环己基)和如对R1所述的可任选被取代的苯基(特别是三氟甲基苯基和2，4-二氯苯基)。在一项实施方案中，当X是CR1a时，则R1和R1a中至少一个是H或C1-4烷基。在另一实施方案中，R1代表可任选取代的苯基、萘基或杂芳基，R1a代表H、C1-6烷基或C3-7环烷基，优选H或C1-4烷基。
在另一实施方案中，R1代表H，R1a代表C1-6烷基、C3-7环烷基或任选被取代的苯基。
各R2独立地是H或C1-4烷基，如甲基或乙基。优选一个R2是H，而另一个是H或甲基。最好两个R2基团都是H。
如果存在，则R6代表直链或支链的C1-6烷基(优选C1-4烷基)，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基；C2-6烯基，例如乙烯基或烯丙基；或是苯基、杂芳基或苄基，它们可如前定义地任选地被取代。优选的取代基包括卤素(尤其是Cl或F)，OCH3，OCF3，CF3和C1-4烷基(如甲基)。一种优选的杂芳基是吡啶基，尤其是3-吡啶基。R6代表的基团的实例包括甲基、乙基、异丙基、乙烯基、3-吡啶基、苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、3，4-二氟苯基和2，5-二甲基苯基。优选的实例包括4-氟苯基。R6基团可以连接在环的任何可利用的位置上，包括带有-C(R2)2-Y部分的碳原子和在V中包含的任何碳原子。当存在两个R6基团时，它们可以相同或不同，并且可以连接在相同或不同的环位上。当p是2时，优选R6基团中代表任选被取代的苯基、杂芳基或苄基的不超过一个。
式I化合物的一个亚类由式II定义
其中V、Ar、p、R1、R1a、R2、R3和R6与先前的定义和优选代表相同。
符合式II的该化合物的一个亚类包括1-芳基烷基-4，5，6，7-四氢吲哚-7-基乙酸衍生物，其中V是CH2，各R2是H。在此实施方案中，p优选为0或者p是1且R6连接在4位或6位上。Ar最适合为4-三氟甲基苯基，R1最适合选自前面列出的实例，R1a适合选自H或C1-4烷基，R3则宜为正丙基、正丁基或3-甲基丁基。
式I化合物的第二亚类由式III定义 其中V、Ar、p、R1a、R2、R3和R6的定义和优选代表与先前相同。此亚类中的优选化合物包括其中V代表CH2、p为0或者p为1且R6代表6位上的烷基取代基，尤其是乙基的那些化合物。在式III中，Ar优选代表4-三氟甲基苯基，各R2优选为H，R3优选是正丙基、正丁基或3-甲基丁基，R1a优选选自C1-6烷基(尤其是甲基、乙基、异丙基或叔丁基)、C3-7环烷基(尤其是环己基)或任选被取代的苯基(尤其是4-三氟甲基苯基或2，4-二氯苯基)。
式I化合物的第3亚类由式IV定义
其中V、p、Ar、R1、R2、R3和R6的定义和优选代表与前相同。
在所附的实施例中提供了式I化合物的具体实例。
其中X代表CH的式I化合物可通过亚胺(1)与硝基烯(2)反应得到 其中V、Ar、Y、p、R2、R3、R6和R1的意义同前。优选的R1是任选被取代的苯基或杂芳基。此反应在甲苯中进行，例如在回流下或在微波装置中加热进行。
式(1)的亚胺适宜通过胺(3)与式(4)的环己酮反应原位形成 其中V、Ar、R3、Y、p、R2和R6的意义同前。此反应可在甲苯中进行，并共沸除水。
胺(3)可以通过用羟胺处理酮Ar-Co-R3并将所形成的肟于Raney镍上氢化得到。或者是，酮Ar-Co-R3可以与α-甲基苄胺缩合，并将形成的亚胺还原(用NaBH4)生成二(苄胺)ArCH(R3)-NH-CH(CH3)Ph，将其在Pd/C上氢化，得到所要的胺(3)。使用手性的α-甲基苄胺有利于胺(3)以单一对映体的形式分离，能够控制式I的手性中心之一处的立体化学结构。
其中X代表CR1a的式I化合物可通过胺(3)与1，4-二羰基化合物(5)反应得到 该反应在甲苯溶液中于酸性催化剂(例如乙酸)存在下进行，并共沸除水。或者是，该反应可以在二氯甲烷中于三乙胺和TiCl4存在下在-78℃进行。
化合物(5)可通过烯胺(6)与其中Hal是氯或溴的卤代酮R1a-CO-CH(R1)-Hal反应得到 此反应在DMF中于室温下进行，当R1是H或烷基时特别合适。
烯胺(6)由酮(4)和吡咯烷在甲苯中回流中形成，反应中使用酸性催化剂如乙酸，并且共沸除水。
得到二羰基化合物(5)的优选方法包括烯烃(7)的氧化裂解
其中V、Y、p、R1、R1a、R2和R6的意义同前。裂解反应可在甲醇/二氯甲烷中用臭氧分解法进行，或者是用RuCl3和NaIO4处理。当R1a是H时，优选利用臭氧分解。
烯烃(7)可通过用原甲酸三乙酯处理酮(4)，并使形成的酮缩二乙醇与烯丙醇(8)反应来得到 其中R1和R1a的意义同前。此反应可在丙酸存在下于约125℃进行。最初产物是一种烯醇醚，它经过Claisen重排后生成烯烃(7)。
在获得其中X代表C-CH3、R1代表H的式I化合物的另一方法中，可以用炔(9)代替二酮(5) 炔(9)通过烯胺(6)与炔丙基溴在甲苯中于80℃反应形成。
其中X是N的式I化合物可通过二酮(10)与肼(11)反应得到
反应在乙醇中于回流下进行。二酮(10)可由烯胺(6)与R1-COCl反应得到。肼(11)可通过Ar-CH(R3)-Br与水合肼在异丙醇中于70℃反应得到(也见EP 0234708)。
在上述所有化学过程中，优选将Y代表的羧酸基团以甲酯或乙酯形式保护，在最后一步中用例如LiOH在THF或二烷水溶液中水解，重新生成游离酸。
在无市售商品的情形，以上概述的反应方案中使用的起始物可利用已发表的方法或其简单的变型来得到。合适的方法描述在本文的实施例部分中。
因为式I化合物有至少一个不对称中心，因此它们存在对映异构形式。如果需要，可以用常规方法将各个对映体分离成纯形式。例如，外消旋混合物可以用制备型手性HPLC拆解成它的组分对映体，或者利用旋光纯的胺处理，形成非对映异构的可用分级结晶法分离的盐对，由其可再生成旋光纯的酸。类似地，外消旋的酸可以与旋光纯的醇或胺反应，形成非对映异构的酯对或酰胺对，它们可用色谱法或分级结晶法分离，水解产生对映体纯的酸。这些拆解方法可同样良好地用于式I化合物的合成前体，所形成的旋光纯的中间体用来制备旋光纯形式的式I化合物。
本发明还提供了含有式I化合物或其可药用盐及可药用载体的药物组合物。
优选这些组合物是单位剂型，例如，片剂、丸剂、胶囊、粉剂、粒剂、无菌的胃肠外溶液或悬浮液、定量剂量气溶胶或液体喷雾剂、滴剂、安瓿剂、透皮贴剂、自动注射器装置或栓剂；用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药，或用于吸入或喷入给药。主要的活性成分通常与一种药物载体混合，例如与常规的压片成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁和磷酸二钙，或与树胶，分散剂，悬浮剂或表面活性剂(例如失水山梨醇单油酸酯和聚乙二醇)及其它的药物稀释剂如水混合，形成含有本发明化合物或其可药用盐的均匀的预配组合物。当提到这些预配组合物是均匀的时，意味着活性成分在整个组合物中均匀分布，因此该组合物容易再分成效力相同的单位剂型，例如药片、药丸和胶囊。然后将这种预配的组合物再分成上述类型的单位剂型，其中含有0.1至约500mg本发明的活性成分。典型的单位剂型含有1-100mg，例如1、2、5、10、25、50或100mg活性成分。组合物的片剂或丸剂可以包衣或复合，以便形成具有长效作用的优点的剂型。例如，药片和药丸可以包含一个内部剂量组分和一个外部剂量组分，后者是包住前者的被膜形式。该两组分可以用一个肠溶层分开，该层起着阻止在胃中崩解和使内部组分得以完整通过进入十二指肠或延迟释放的作用。许多种材料可作为这种肠溶层或包衣使用，这类材料包括多种聚合物酸及聚合物酸与诸如虫胶、十六醇及乙酸纤维素的混合物。
其中可掺入适用于本发明的组合物以便口服或注射给药的液体形式，包括水溶液，充液或充凝胶的胶囊，适当增香的糖浆，水基或油基悬浮液，含食用油如棉子油、芝麻油、郴子油或花生油的增香乳液，以及酏剂和类似的药物载体。适合于水基悬浮液的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的胶类，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)或明胶。
本发明还提供了用于治疗，特别是用于治疗或预防与Aβ在脑中沉积有关的疾病的式I化合物或其可药用的盐。
本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制造用于治疗或预防与Aβ在脑中沉积有关的疾病的药物中的应用。
与Aβ在脑中的沉积有关的疾病通常是阿尔茨海默病(AD)，脑淀粉样血管病，多发性脑梗死性痴呆，拳击手痴呆或唐氏综合症，优选AD。
在另一方面，本发明提供了如上定义的式I化合物或其可药用盐在制造药物中的应用，该药物用于治疗、预防或延迟与阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合症有关的痴呆的发作。
本发明还提供了一种治疗或预防与Aβ在脑中沉积有关的疾病的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的如上定义的式I化合物或其可药用的盐。
在又一方面，本发明提供了一种治疗、预防或延迟与阿尔茨海默病、脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合症有关的痴呆发作的方法，包括对有需要的患者施用治疗有效量的如上定义的式I化合物或其可药用的盐。
式I化合物调节γ-分泌酶的作用，从而选择性地减少Aβ的(1-42)同种型的产生，而不会明显降低短键同种型如Aβ(1-40)的产生。这造成了自聚集和形成不溶性沉积物的倾向较小的Aβ的分泌，它较易从脑中被清除，并且/或者神经毒性较小。因此，本发明的另一方面提供了一种延缓、抑制或阻止Aβ在脑中积累的方法，包括对有需要的对象施用治疗有效量如上定义的式I化合物或其可药用盐。
因为式I化合物是调节γ-分泌酶的活性，和抑制其活性不同，所以认为上述的治疗效果所伴随的副作用危险，例如，由于其它也受γ-分泌酶控制的信号转导途径(例如Notch信号通道)受破坏可能引起的危险，将会减小。
在本发明的一项实施方案中，对患有AD、脑淀粉样血管病、HCHWA-D、多发性脑梗死性痴呆、拳击手痴呆或唐氏综合症，优选AD，的患者施用式I化合物。
在本发明的另一实施方案中，对患有轻度认知损害或与年龄有关的认知衰退的患者施用式I化合物。这种治疗的一个有益后果是防止或延迟了AD的发作。与年龄有关的认知衰退和轻度认知损害(MCI)是存在记忆缺陷的症状，但关于痴呆的其它诊断标准尚不存在(Santacruzand Swagerty，American Family Physician，63(2001)，703-13)。(还参见“The ICD-10 Classification of Mental and Behavioural Disoders[精神和行为障碍的ICD-10分类]”，日内瓦，世界卫生组织，1992，64-5)。这里所说的“与年龄有关的认知衰退”暗示在以下至少一方面的至少6个月期间的衰退记忆和学习，注意和集中，思考，语言，和视觉空间功能，而且不止一项的标准偏差的得分低于标准化的神经心理学试验例如MMSE的标准。特别是，可以是一种进行性的记忆衰退。在更严重的MCI情况下，记忆损害程度超出考虑到患者年龄的正常范围，但不存在AD。Petersen等在Arch.Neurol.56(1999)，303-8中描述了MCI和轻度AD的鉴别诊断。Knopman et al，Mayo ClinicProceedings，78(2003)，1290-1308提供了关于MCI的鉴别诊断的进一步信息。在一项对老年对象的研究中，Tuokko等(Arch，Neurol.60(2003)577-82)发现，开始显示出MCI的患者在5年内发展成痴呆的危险要增加3倍。
Grudman等(J.Mol.Neurosci.，19(2002)，23-28)报道，MCI患者中的较小的基线海马体积是继发AD的预后性指示。类似地，Andreasen等(Acta Neurol.Scand，107(2003)47-51)报道，脑脊液(CSF)中总tau蛋白浓度高，磷酸化tau蛋白浓度高和Aβ42浓度低，全都与从MCI进展到AD的危险增加有关。
在这一实施方案中，对于患有记忆功能受损、但没有痴呆症状的患者有利地施用式I化合物。这样的记忆功能损害通常不是由于全身性或脑部的疾病，例如中风或垂体功能不良引起的代谢障碍。这类患者特别可以是55岁或以上，尤其是60岁或更老，优选65岁或更老。这些患者可以有对于他们的年龄是正常的生长激素分泌型式及水平。然而，这些患者可具有一种或多种发展成阿尔茨海默病的另外的危险因子。这些因子包括该疾病的家族史，对该疾病的遗传素因，血清胆固醇升高，和成年型糖尿病。
在本发明的一项具体的实施方案中，对于患有和年龄有关的认知衰退或MCI并另外有发展AD的一项或多项危险因子的患者，施用式I化合物，上述危险因子是选自该疾病的家族史，该疾病的遗传素因，血清胆固醇升高，成年型糖尿病，基线海马体积增大，CSF总tau蛋白水平升高，CSF磷酸化tau蛋白水平升高，和CSF中Aβ(1-42)水平下降。
遗传素因(尤其是朝向AD的更早发作)可以由许多基因中的一个或多个，包括APP、早老蛋白-1基因和早老蛋白-2基因，发生点突变引起。另外，对于载脂蛋白E基因的ε4同种型是纯合的那些患者，发展成AD的危险较大。
患者的认知衰退或损伤的程度最好是在按照本发明治疗之前、之中和/或之后定期地进行评价，以便可以检测其中的变化，例如认知衰退的减退或停止。本领域已知有各式各样用于此目的的神经心理试验，例如简易精神状态检查(MMSE)，其标准随年龄和教育程度变化(Folstein et al.，J.Psych.Res.，12(1975)，196-198，Anthony et al.，Psychological Med.，12(1982)，397-408；Cockrell et al，Psychophar-macology，24(1988)，689-692；Grum et al.，J.Am.Med.Assoc’n.18(1993)，2386-2391)。MMSE是对成年人认知状态的简要的定量量度。它可用来筛选认知衰退或损害，估计在指定时刻的认知衰退和损害的严重程度，跟踪个体的认知随时间变化的过程，以及记录个体对治疗的响应。另一个合适的试验是阿尔茨海默病评估量表(ADAS)，特别是其认知部分(ADAS-Cog)(见Rosen et al.，Am.J.Psychiatry，141(1984)，1356-64)。
为治疗或预防阿尔茨海默病，合适的剂量水平是每天约0.01-250mg/kg，优选每天约0.01-100mg/kg，更优选每天每kg体重约0.05-50mg活性化合物。化合物可以按每天1-4次的方案施用。但在某些情形，可以采用这些限制之外的剂量。
式I化合物可任选地与已知适用于治疗或预防AD或其症状的一种或多种另外的化合物联合施用。这些另外的化合物包括认知增强药物，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐和加兰他敏)，NMDA拮抗剂(例如美金刚)或PDE 4抑制剂(例如ArifloTM和WO03/018579、WO 01/46151、WO 02/074726和WO 02/098878中公开的各类化合物)。这些另外的化合物还包括降胆固醇药物，例如他汀类药物，如辛伐他汀。这些另外的药物同样包括已知能调节Aβ在脑中的生产或加工的化合物(“淀粉样蛋白调节剂”)，例如抑制Aβ的分泌的化合物(包括γ-分泌酶抑制剂，β-分泌酶抑制剂和GSK-3α抑制剂)，抑制Aβ的聚集的化合物和选择性地与Aβ结合的抗体。
在本发明的这一实施方案中，淀粉样蛋白调节剂可以是抑制Aβ的分泌的化合物，例如γ-分泌酶抑制剂(如WO 01/53255，WO 01/66564，WO01/70677，WO 01/90084，WO 01/77144，WO 02/30912，WO 02/36555，WO02/081435，WO 02/081433，WO 03/018543，WO 03/013506，WO 03/013527和WO03/014075中公开的那些化合物)，或β-分泌酶抑制剂(如WO 03/037325，WO03/030886，WO 03/006013，WO 03/006021，WO 03/006423，WO 03/006453，WO02/002122，WO 01/70672，WO 02/02505，WO 02/02506，WO 02/02512，WO02/02520，WO 02/098849和WO 02/100820中公开的化合物)，或抑制Aβ的形成或释放的任何其它化合物，包括在WO 98/28268，WO02/47671，WO 99/67221，WO 01/34639，WO 01/34571，WO 00/07995，WO00/38618，WO 01/92235，WO 01/77086，WO 01/74784，WO 01/74796，WO01/74783，WO 01/60826，WO 01/19797，WO 01/27108，WO 01/27091，WO00/50391，WO 02/057252，US 2002/0025955和US2002/0022621中公开的化合物，还包括GSK-3抑制剂，特别是GSK-3α抑制剂，例如Phiel et al.，Nature，423(2003)，435-9中公开的锂。
在该实施方案内，淀粉样蛋白调节剂适合为γ-分泌酶抑制剂，其优选实例包括式XI化合物或其可药用的盐 其中m是0或1；Z代表卤素，CN，NO2，N3，CF3，OR2a，N(R2a)2，CO2R2a，OCOR2a，COR2a，CON(R2a)2，OCON(R2a)2，CONR2a(OR2a)，CON(R2a)N(R2a)2，CONHC(＝NOH)R2a，杂环基，苯基或杂芳基，该杂环基、苯基或杂芳基带有选自卤素、CN、NO2、CF3、OR2a、N(R2a)2、CO2R2a、COR2a、CON(R2a)2和C1-4烷基的0-3个取代基；R1b代表氢，C1-4烷基或OH；
R1c代表H或C1-4烷基；条件是，当m是1时，R1b和R1c不都代表C1-4烷基；Ar1代表C6-10芳基或杂芳基，它们均带有0-3个取代基，该取代基独立地选自卤素、CN、NO2、CF3、OH、OCF3、C1-4烷氧基或者任选带有选自卤素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的一个取代基的C1-4烷基；Ar2代表C6-10芳基或杂芳基，它们均带有0-3个取代基，该取代基独立地选自卤素、CN、NO2、CF3、OH、OCF3、C1-4烷氧基或者任选带有选自卤素、CN、NO2、CF3、OH和C1-4烷氧基的一个取代基的C1-4烷基；R2a代表H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，它们均可任选地带有选自卤素、CN、NO2、CF3、OR2b、CO2R2b、N(R2b)2、CON(R2b)2、Ar和COAr的一个取代基；或者R2a代表Ar；或者两个R2a基团与它们相互连接的氮原子一起可以构成一个N-杂环基团，该基团带有独立选自＝O、＝S、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr的0-4个取代基；R2b代表H，C1-6烷基，C3-6环烷基，C3-6环烷基C1-6烷基，C2-6烯基，它们均可任选地带有选自卤素、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨基甲酰基、Ar和COAr的一个取代基；或者R2b代表Ar；或者两个R2b基团与它们相互连接的氮原子一起构成一个N-杂环基团，该基团带有独立选自＝O、＝S、卤素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、CO2H、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、Ar和COAr的0-4个取代基；Ar代表带有0-3个选自卤素、C1-4烷基、CN、NO2、CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基羰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、氨甲酰基、C1-4烷基氨甲酰基和二(C1-4烷基)氨甲酰基的取代基的苯基或杂芳基；“杂环基”在其每次出现时均指有最多10个选自C、N、O和S的环原子的环系或多环系，其中没有一个组成环是芳族环，并且至少有一个环原子不是碳；
“杂芳基”在其每次出现时均指有最多10个选自C、N、O和S的环原子的环系或多环系，其中至少一个组成环是芳族环，并且该芳族环中至少一个环原子不是碳。
这类化合物可以如WO 03/018543中所述地制备。优选的实例包括式XIa定义的化合物及其可药用的盐 其中m是0或1，X是Cl或CF3，Y是OH、OC1-6烷基、NH2或NH C1-6烷基。具体实例包括其中m是1和Y是OH的化合物(或其钠盐)，以及其中m为0和Y是NH2或NH C1-6烷基的化合物。
用于本发明此实施方案中的另一类优选的γ-分泌酶抑制剂是式XII定义的化合物或其可药用的盐 其中X是一个二价的吡唑、咪唑、三唑、唑、异唑、噻唑、异噻唑、噻二唑或1，3，4-二唑残基，它们可任选地带有一个含1-5个碳原子并可任选地被最多3个卤原子取代的烃取代基；R是选自(1)CF3或最多10个碳原子的非芳族烃基，它可任选地被卤素、CF3、CHF2、CN、OH、CO2H、C2-6酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧基羰基取代；(2)含最多达7个环原子的非芳族杂环基团，环原子中最多3个是选自N、O和S，其余为碳，带有0-3个独立选自氧、卤素、CN、C1-6烷基、OH、CF3、CHF2、CH2F、C2-6酰基、CO2H、C1-4烷氧基和C1-4烷氧基羰基的取代基；(3)苯基或6元杂芳基，它们均带有0-3个独立选自卤素、CF3、CHF2、CH2F、NO2、CN、OCF3、C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基；和(4)N(Ra)2，其中各Ra独立地代表H或是可任选被卤素、CF3、CHF2、CN、OH、CO2H、C2-6酰基、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代的C1-6烷基。
X适宜为5-取代的噻唑-2-基，5-取代的-4-甲基噻唑-2-基，5-取代的-1-甲基吡唑-3-基，1-取代的咪唑-4-基或1-取代的-1，2，4-三唑-3-基。优选R代表任选被取代的苯基或杂芳基，例如苯基、一卤苯基、二卤苯基、三卤苯基、氰基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、三氟甲氧基苯基、吡啶基、一卤吡啶基和三氟甲基吡啶基，其中“卤”是指氟或氯。R-X-的特别优选的代表包括5-(4-氟苯基)-1-甲基吡唑-3-基，5-(4-氯苯基)-1-甲基吡唑-3-基和1-(4-氟苯基)咪唑-4-基。这些化合物可以按照WO 03/093252中公开的方法制备。
或者，该淀粉样蛋白调节剂可以是一种抑制Aβ聚集的化合物。合适的实例包括螯合剂，例如氯碘羟喹(Gouras and Beal，Neuron，30(2001)，641-2)和WO 99/16741中公开的化合物，特别是称作DP-109的化合物(Kalendarev et al.，J.Pharm.Biomed.Anal.，24(2001)，967-75)。其它适合用于本发明的Aβ聚集抑制剂包括在WO 96/28471、WO 98/08868和WO 00/052048中公开的化合物，包括称作ApanTM的化合物(Praecis)；WO 00/064420、WO 03/017994、WO 99/59571和称作AlzhemedTM(Neurochem)的化合物；WO 00/149281和称作PTI-777和PTI-00703(Proteo Tech)的组合物；WO 96/39834、WO01/83425、WO 01/55093、WO 00/76988、WO 00/76987、WO 00/76969、WO 00/76489、WO 97/26919、WO 97/16194和WO 97/16191。
或者，该淀粉样蛋白调节剂可以是与Aβ选择性结合的一种抗体。该抗体可以是单克隆或多克隆的，但优选是单克隆的，并且最好是人类的或人源化的。优选该抗体能螯合生物流体中的可溶性Aβ，如WO03/016466、WO 03/016467、WO 03/015691和WO 01/62801中所述。合适的抗体包括人源化抗体266(描述于WO 01/62801)及WO03/016466中描述的它的改进型式。合适的抗体还包括如WO2004/031400中公开的对Aβ-衍生的可扩散配体(ADDLS)有特异性的抗体。
这里所用的“联合”一词，要求对患者既施用式I化合物，又施用另外的化合物，但对于做到这一点的方式没有施加限制。因此，该两物质可以合并在单一剂型中用于对患者同时给药，也可以提供在分离的剂型中用于对患者同时或顺序给药。顺序给药可以时间相隔很近或很远，例如，早晨服用一种，而另一种在晚上服用。分开的物种可以按相同的频率或不同的频率服用，例如，一种每天一次，而另一种每天2次或更多。分开的物种可以经相同的或不同的途径服用，例如一种口服，而另一种肠道外给药，不过在可能的情形下优选两种都口服用药。当另外的化合物是一种抗体时，它一般在肠道外给药并与式I化合物分开服用。
在另一方面，本发明提供了式I化合物或其可药用盐与式XI(a)化合物或其可药用盐联合用于治疗或预防与β-淀粉样蛋白在脑中沉积有关的疾病。该应用涉及向需要这种治疗或预防的患者同时或分别施用各化合物。
在又一方面，本发明提供了一种药物组合物，其中在可药用的载体中含有一种式I化合物或其可药用盐及一种式XI(a)化合物或其可药用盐。该药物组合物优选是适合口服的单位剂型，例如片剂或胶囊。
用以下测定方法确定式I化合物选择性抑制Aβ(1-42)的生产的能力基于细胞的γ-分泌酶测定超量表达直接γ-分泌酶底物SPA4CT的人SH-SY5Y成神经细胞瘤细胞用丁酸钠(10mM)诱导4小时，然后平板接种。细胞按35,000细胞/孔/100μl在96孔板中接种在无酚红的MEM/10％FBS、50mMHEPES、1％谷氨酰胺内，在37℃和5％CO2下培养2小时。
将试验化合物用Me2SO稀释，得到10个点的剂量-响应曲线。通常取这些化合物在Me2SO中的10μl稀释液，进一步稀释至182μl稀释缓冲液(无酚红的MEM/10％FBS，50mM HEPES，1％谷氨酰胺)中，取10μl的各稀释液加到在96孔板中的细胞内(最终的Me2SO浓度为0.5％)。使用合适的载体和抑制剂对照样以确定测定窗口。
在37℃和5％CO2下培养过夜后，将10μl和50μl培养基分别转移至新鲜的Costar圆底96孔板中用来检测Aβ(40)和Aβ(42)肽。向Aβ(40)孔中加入40μl Origen缓冲液(PBS，2％BSA，0.2％Tween-20)，随后向孔中加入25μl各个抗体预混物Aβ(40)预混液1μg/ml的钌化G2-10抗体，4μg/ml生物素化4G8抗体，稀释在Origen缓冲液中Aβ(42)预混液0.5μg/ml的钌化G2-11抗体，4μg/ml生物素化4G8抗体，稀释在Origen缓冲液中(生物素化4G8抗体由Signet Pathology Ltd是到；G2-10和G2-11抗体由Chemicon得到)测定板在4℃下于摇床上培养过夜后，按照制造商的说明对OrigenM8分析仪(Igen Inc.)进行校正。向测定板中加入25μl链霉抗生物素蛋白磁珠(Dynal)预混物(400μg/ml链霉抗生物素蛋白珠，在Origen缓冲液中)，在摇床上培养15分钟。向各孔中加入150μl Origen缓冲液，按照制造商的说明在Origen M8分析仪上读出板的数据。
在去除用于Aβ测定的培养基之后，按照制造商的说明，利用MTS(Owen试剂)对甲的生物还原作用，通过比色细胞增殖试验(CellTiter 96TMAQ试验，Promega)测定相应细胞的细胞生存力。简言之，向剩余的50μl培养基中加入5μl 10×MTS/PES，然后送回培养箱。约4小时后读出495nm处的光密度。
利用合适的软件(例如Excel拟合)，通过非线性回归拟合分析，计算对Aβ(40)和Aβ(42)的抑制作用的LD50和IC50。由相应的Me2SO和抑制剂对照样确定总信号和本底。
本发明化合物对Aβ(1-42)抑制作用的IC50值比对于Aβ(1-40)抑制的相应的IC50值至少低2倍，通常至少低5倍，在优选的情形至少低50倍。
实施例中间体1 (R/S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-1-胺
向1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-1-酮(6g，27.8mmol)在乙醇(60ml)中的溶液中加入盐酸羟胺(5.79g，83.3mmol)，将反应混合物加热回流并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残余物置于乙酸乙酯中，用水洗2次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。粗制的肟随后溶在乙醇中(100ml)，加入Raney镍(约1g)。将反应混合物在氢气氛下搅拌72小时，然后经硅藻土过滤(用乙醇洗)，减压浓缩，吸附在硅胶上，用急骤色谱柱纯化(50-80％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(5g，83％)，为无色晶体。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)758(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，3.97(1H，t，J＝6.9Hz)，1.68-1.60(2H，m)，1.50(2H，s)，1.36-1.21(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
中间体2 (2-吡咯烷-1-基环己-2-烯-1-基)乙酸乙酯 将2-环己酮乙酸乙酯(1g，5.43mmol)溶于甲苯(20ml)中，加入吡咯烷(0.90ml，10.8mmol，2当量)和乙酸(0.4ml)。在烧瓶上装上Deau Stark装置，将反应混合物回流16小时，然后减压浓缩，得到黄色油状物(1.4g)。1H NMR显示，向标题化合物的转化率＞90％。
中间体3 3-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-胺 向3-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(Journal of the AmericanChemical Society，1994，116(6)，2312-17，2.8g，0.01mol)在乙醇(30ml)中的溶液加入盐酸羟胺(2.1g，0.03mol)。半溶液加热回流18小时。冷却至室温后，减压蒸发溶剂，残余物用EtOAc(30ml)稀释。有机相用水(3×20ml)洗，用Na2SO4干燥，浓缩。将粗产物溶于乙醇(20ml)中，加入Raney镍(5匙)。将反应混合物在氮气氛下搅拌2天，然后经硅藻土垫过滤。将滤液浓缩，在硅胶上用色谱法纯化，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物(0.8g，28％)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3，360MHz)7.64(2H，d，J＝7.7Hz)，7.47(2H，d，J＝7.7Hz)，7.32(2H，m)，7.22-7.19(3H，m)，4.00(1H，t，J＝6.7Hz)，2.73-2.57(2H，m)，2.07-2.00(2H，m).
中间体4 N-[(1E，2E)-4，4-二甲基戊-2-烯-1-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺 向2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(3.08g，0.025mol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液依次加入CuSO4(5.42g，0.034mol)和(2E)-4，4-二甲基戊-2-烯醛(Journal of Organic Chemistry，1993，58(9)2517-22，1.9g，0.017mol)在二氯甲烷(60ml)中的溶液。将反应混合物于室温和氮气下搅拌过夜，然后经硅藻土垫过滤。将滤液减压蒸发，在硅胶上用色谱法纯化，用10％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到2.1g(58％)标题化合物；1H NMRδ(ppm)(CDCl3，400MHz)8.19(1H，d，J＝9.2Hz)，6.53(1H，d，J＝15.7Hz)，6.36(1H，dd，J＝9.2，15.7Hz)，1.21(9H，s)，1.12(9H，s).
中间体5 4，4-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-1-胺
步骤1将溴[4-(三氟甲基)苯基]镁(0.46M乙醚溶液，20ml，9.3mmol)在-60℃和氮气下逐滴加到中间体4(1.0g，4.65mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液里。将该混合物缓慢地温热至RT(3小时内)，随后用NH4Cl饱和溶液(20ml)猝灭反应。产物用二氯甲烷(20ml)萃取，用Na2SO4干燥，浓缩。在硅胶上用色谱法纯化，用30％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到N-{(2E)-4，4-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-2-烯-1-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.2g，71％)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3，400MHz)7.61(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(2H，d，J＝8.1Hz)，5.83(1H，dd，J＝0.7，15.6Hz)，5.38(1H，dd，J＝7.9，15.6Hz)，4.97(1H，dd，J＝2.8，7.9Hz)，3.42(1H，bd)，1.23(9H，s)，1.01(9H，s).
步骤2向上一步中的亚磺酰胺(1.2g，3.3mmol)在0℃的无水甲醇(20ml)中的溶液加入HCl(4.0N二烷溶液，4.1ml，0.017mol)，将反应混合物在该温度下搅拌3小时。减压蒸发溶剂后，残余物溶在二氯甲烷(20ml)中，用NaHCO3饱和溶液(20ml)、盐水(20ml)洗，用Na2SO4干燥，浓缩。在硅胶上用色谱法纯化，用梯度10-25％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(2E)-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-2-烯-1-胺(0.62g，73％)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3，360MHz)7.5g(2H，d，J＝8.2Hz)，7.47(2H，d，J＝8.2Hz)，5.70(1H，dd，J＝1.0，15.5Hz)，5.47(1H，dd，J＝6.8，15.5Hz)，4.54(1H，d，J＝6.8Hz)，1.01(9H，s).
步骤3将上一步骤的烯烃(0.1g，0.39mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入Pd/C 10％w(4mg)。将反应混合物在一台Parr装置中于40psi下搅拌12小时，混合物经硅藻土垫过滤，将滤液减压浓缩。在硅胶上用色谱法纯化，用梯度20-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的4，4-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-1-胺(90mg，89％)，为无色的油状物；1HNMRδ(ppm)(CDCl3，360MHz)7.60(2H，d，J＝8.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.1Hz)，3.91(1H，t，J＝6.8Hz)，1.67-1.62(4H，m)，0.87(9H，s).
中间体6 1-[2，4-二(三氟甲基)苯基]丁-1-酰胺 步骤1将2，4-二(三氟甲基)苯甲醛(10.0g，41.3mmol)、叔丁基亚磺酰胺(4.5g，37.2mmol)和无水CuSO4(13.1g，82.6mmol)在DCM(100ml)中的混合物于室温下搅拌过夜。用水稀释该细小的悬浮液，用DCM萃取。萃取液用水萃取，干燥(MgSO4)，减压蒸发，得到所要的N-{(1E)-[2，4-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为灰白色固体(7.62g，53％)，不作进一步纯化。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.99(1H，d，J＝1.9Hz)，8.35(1H，d，J＝8.2Hz)，8.02(1H，s)，7.92(1H，d，J＝8.2Hz)，1.28(9H，d，J＝4.6Hz)；m/z(ES+)346(MH+).
步骤2N-{(1E)-[2，4-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(7.62g，22.0mmol)在DCM(50ml)中于-78℃下用氯化正丙基镁(2M DCM溶液，16.5ml，33.1mmol)处理。将形成的混合物于16小时内温热至室温。加入NH4Cl溶液(饱和，80ml)，该溶液用DCM萃取。萃取液用盐水洗，干燥(Na2SO4)，减压蒸发成黄色油状物(3.9g)。将该油溶在冷却至0℃的无水甲醇(200ml)中，用HCl(4N二烷溶液，10.0ml，40.1mmol)处理。将溶液在0℃搅拌90分钟，然后减压蒸发溶剂。残余物用NaHCO3(饱和)处理呈碱性，有DCM萃取。将萃取液干燥(MgSO4)，减压蒸发成黄色油状物，将其用色谱法纯化(硅胶，10-50％乙酸乙酯/异己烷)，得到浅色的油(1.75g，28％)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.87(1H，s)，7.88(1H，d，J＝9.6Hz)，7.81(1H，d，J＝9.6Hz)，4.42-4.39(1H，m)，1.55(2H，br)，1.68(2H，d，J＝7.9Hz)，1.30-1.16(2H，m)，0.95-0.89(3H，m)；m/z(ES+)286(MH+).
中间体7 1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁-1-胺 步骤12，5-二(三氟甲基)苯甲醛(21.5g，88.8mmol)、叔丁基亚磺酰胺(16.1g，133mmol)和无水CuSO4(16.5g，103mmol)在DCM(94ml)中的混合物于室温下搅拌16小时，再回流3天。用水稀释该细小的悬浮液，用DCM萃取。萃取液用水洗，干燥(MgSO4)，减压蒸发成灰白色固体，将其用色谱法纯化(硅胶，4-10％乙酸乙酯/异己烷)，得到所要的N-{(1E)-[2，5-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺，为白色晶状固体(14.8g，91％)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.98(1H，d，J＝1.8Hz)，8.46(1H，s)，7.92-7.85(2H，m)，1.29(9H，s)；m/z(ES+)346(MH+).
步骤2采用中间体6步骤2的程序，将N-{(1E)-[2，5-二(三氟甲基)苯基]亚甲基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(6.7g，19.4mmol)在DCM(50ml)中的溶液于-78℃用氯化正丙基镁(2M DCM溶液，15ml，29mmol)处理，得到所要的胺，为浅色油状物(5.1g，94％)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.02(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.2Hz)，7.59(1H，d，J＝8.3Hz)，4.43-4.41(1H，m)，1.72(2H，br)，1.68(2H，d，J＝7.9Hz)，1.30-1.16(2H，m)，0.95-0.89(3H，m)；m/z(ES+)286(MH+).
中间体8 (1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}胺 步骤1将镁(17g)在氮气下搅拌10分钟，然后加入四氢呋喃(400ml)。加入一份5ml的溴甲基丁烷，将混合物搅拌5分钟，直到引发反应(放热)，加入剩余的溴甲基丁烷(100g，0.672mol)，保持温度低于35℃(水浴)。将混合物在室温下搅拌1小时，保持温度为25℃，逐滴加入4-三氟甲基苄腈(100g，0.584mol)在含一些CuBr的甲苯(1L)中的溶液。将该溶液搅拌1小时，小心地用15％H2SO4猝灭反应(放热)。倒出有机层，用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。得到的油状物用柱色谱法在硅胶上纯化，用异己烷作为洗脱剂，得到4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-1-酮(126g)，它在放置时固化。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，2.99(2H，app.t，J＝7.4Hz)，1.68-1.60(3H，m)，0.96(6H，d，J＝6.3Hz).
步骤2室温下向4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊-1-酮(70g，0.312mol)在甲苯(500ml)中的溶液加入S-苯基乙胺(44.5g，0.374mol)和氯化锌(2g，15.61mmol)，连接上Dean Stark装置，将反应混合物回流16小时。冷却后用1N NaOH(800ml)洗，用饱和氯化铵溶液洗3次，用硫酸镁干燥后蒸发，得到4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基}[(1S)-1-苯基乙基]胺(87g)，为3∶1的异构体混合物，该油状物直接用于步骤3。
步骤3在-20℃下向4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]亚戊基}[(1S)-1-苯基乙基]胺(87g，0.25mol)的甲醇(0.5L)溶液分批加入硼氢化钠(10g，0.263mol)。将溶液在0℃搅拌半小时，小心地用1N HCl猝灭反应，用4N NaOH碱化，用乙酸乙酯萃取。倒出有机层，干燥(MgSO4)，蒸发得到85g 4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}[(1S)-1-苯基乙基]胺，用NMR确定为3∶1的非对映体混合物。将其溶在甲醇(250ml)中，加入邻苯二甲酸(40g)。将溶液在室温下搅拌，其时它开始结晶。室温下搅拌该混合物2小时，滤出固体，得到单一的非对映体{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}[(1S)-1-苯基乙基]胺，为邻苯二甲酸盐(70.5g)。将一小份邻苯二甲酸盐分配在CDCl3和K2CO3水溶液中，形成游离碱，测定1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(5H，dd，J＝7.6，9.8Hz)，7.16(2H，d，J＝6.9Hz)，3.40(1H，q，J＝6.7Hz)，3.32(1H，t，J＝6.9Hz)，1.66-1.48(2H，m)，1.46-1.32(1H，m)，1.26(3H，d，J＝6.7Hz)，1.19-1.09(1H，m)，0.95-0.85(1H，m)，0.79(3H，d，J＝3.6Hz)，0.77(3H，d，J＝3.5Hz).
步骤4将{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}[(1S)-1-苯基乙基]胺邻苯二甲酸盐(70g，0.13mol)和10％钯/碳(900mg)在EtOH(300ml)中的悬浮液在57℃和40psi下氢化3.5小时。滤出催化剂，将溶液浓缩至一半体积。该有机物用乙酸乙酯稀释，用4N NaOH洗3次，然后用盐水洗，干燥(MgSO4)，蒸发，得到标题化合物液体(60g)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.58(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.0Hz)，3.93(1H，t，J＝6.8Hz)，1.69-1.59(2H，m)，1.57-1.49(1H，m)，1.28-1.18(1H，m)，1.11-1.01(1H，m)，0.87(3H，d，J＝1.8Hz)，0.85(3H，d，J＝1.8Hz)；m/z(ES+)246(M+H+).αD20＝-9.0(c＝1，CHCl3).
对映体(+)-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}胺按照与中间体8相似的方式制备，但是在步骤2中用R-苯基乙胺代替S-苯基乙胺。
中间体9 {(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}胺 {(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}胺按照与中间体8相似的方式，在步骤1中使用正丙基溴制得；1HNMRδ(ppm)(CDCl3)7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，3.97(1H，t，J＝6.9Hz)，1.68-1.60(2H，m)，1.50(2H，s)，1.36-1.21(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
中间体10 {(1R)-4-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}胺 {(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}胺按照与中间体9相似的方式制备，在步骤2中用R-苯基乙胺代替S-苯基乙胺；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，3.97(1H，t，J＝6.9Hz)，1.68-1.60(2H，m)，1.50(2H，s)，1.36-1.21(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.3Hz).
中间体11 {(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}胺 {(R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}胺按照与中间体8相似的方式制备，在步骤1中用正丁基溴，在步骤2中用R-苯基乙胺代替S-苯基乙胺；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.55(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，3.95(1H，t，J＝6.9Hz)，1.71-1.67(2H，m)，1.37-1.13(4H，m)，0.87(3H，t，J＝7.1Hz).
中间体12 (2R，3S)-2-烯丙基-3-乙基环己酮 按照Chem.Comm.，2001，735-736制备。
中间体13 [(1R，2S)-2-乙基-6-氧代环己基]乙酸 向中间体12(1.09g，6.57mmol)和高碘酸钠(5.76g，26.93mmol)在四氯化碳(13ml)、乙腈(13ml)和水(19.5ml)的两相溶液中加入三氯化钌-水合物(32mg，8.14mmol)。室温下搅拌所形成的多相溶液16小时。将反应混合物用二氯甲烷(100ml)稀释，经hyflo supercel(一种硅藻土)过滤。滤液分配在二氯甲烷和水之中。水层进一步用二氯甲烷(5×50ml)萃取。合并的有机萃取液用盐水洗，用MgSO4干燥，减压浓缩，得到油状的标题化合物(1.0g，83％)；1H NMRδ(ppm)(400MHz，CDCl3)9.84-9.79(s，1H)，2.87-2.74(m，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.46-2.32(m，3H)，2.14-2.04(m，1H)，1.99-1.97(m，1H)，1.67-1.41(m，4H)，1.38-1.23(m，1H)，0.94-0.90(m，3H).
中间体14 [(1R，2S)-2-乙基-6-氧代环己基]乙酸乙酯
向中间体13(1.0g，5.43mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入催化数量的浓盐酸。形成的溶液在回流下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，残留的油状物用急骤色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到[(1R，2S)-2-乙基-6-氧代环己基]乙酸乙酯，为无色油状物(911mg，80％)。
1H NMRδ(ppm)(400MHz，CDCl3)4.16-4.09(2H，m)，2.70-2.61(2H，m)，2.44-2.32(m，3H)，2.13-2.07(m，1H)，1.97-1.91(m，1H)，1.65-1.34(m，3H)，1.33-1.21(m，5H)，0.93(t J 7.4Hz，3H)中间体15 (2E)-4，4-二甲基戊-2-烯-1-醇 按照J.Org.Chem.2003，68(8)，3130-3138制备。
1H NMRδ(ppm)(400MHz，CDCl3)1H NMRδ(ppm)(CDCl3)5.71(1H，d，J＝15.9Hz)，5.54(1H，dt，J＝15.9，6.0Hz)，4.10(2H，d，J＝6.0Hz)，1.02(9H，s).
中间体16 2-异丙基丙-2-烯-1-醇 按照J.Organomet.Chem.1979，168(1)，1-11中所述的步骤制备。
1H NMRδ(ppm)(400MHz，CDCl3)1H NMRδ(ppm)(CDCl3)5.00(1H，d，J＝1.2Hz)，4.90(1H，t，J＝1.0Hz)，4.13(2H，s)，2.36-2.28(1H，m)，1.43(1H，s)，1.07(6H，d，J＝6.9Hz).
中间体17 2-环己基丙-2-烯-1-醇 按照J.Organomet.Chem.1979，168(1)，1-11中所述的步骤制备。
1H NMRδ(ppm)(400MHz，CDCl3)5.00(1H，s)，4.87(1H，s)，4.11(2H，s)，1.95(1H，t，J＝11.2Hz)，1.74-0.90(10H，m).
中间体18 2-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-醇 按照J.Organomet.Chem.1979，168(1)，1-11中所述的步骤制备。
1H NMRδ(ppm)(400MHz，CDCl3)7.58(4H，q，J＝8.6Hz)，5.55(1H，s)，5.46(1H，s)，4.53(2H，dd，J＝0.0，5.9Hz)，1.77(1H，t，J＝6.0Hz).
中间体19 (2E)-3-(2，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-醇 步骤1在搅拌下向(2E)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸(10g，46mmol)在乙醇(60ml)中的溶液加入浓H2SO4(2.5ml)。将混合物加热回流48小时后冷却，减压浓缩，溶在乙酸乙酯中，用4N NaOH洗3次，用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到(2E)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸乙酯(10.7g)，为浅棕色晶体。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)8.00(1H，d，J＝16.1Hz)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.44(1H，d，J＝1.9Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，6.41(1H，d，J＝16.1Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz).
步骤2在搅拌下向(2E)-3-(2，4-二氯苯基)丙烯酸乙酯(11.3g，46mmol)在四氢呋喃中的-10℃溶液滴加氢化二异丁基铝(1.0M甲苯溶液，100ml，0.11mol)。加完后，将反应混合物冷却至-78℃，逐滴加入甲醇(40ml)。然后加入氯化铵(饱和水溶液，70ml)，将反应混合物温热至0℃。在0℃下15分钟后，将反应混合物温热至室温并搅拌1小时。混合物经hyflo supercel(一种硅藻土)垫过滤，用乙酸乙酯充分洗，由其浓缩液得到标题化合物(7.8g)，为浅黄色晶体。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，6.93(1H，d，J＝15.8Hz)，6.36-6.28(1H，m)，4.35(2H，d，J＝5.4Hz)，1.84(1H，s).
中间体20 (2E)-3-(4-氯苯基)-2-异丙基丙-2-烯-1-醇 按照PCT国际申请(2002)，34页，WO 2002002487中所述步骤制备。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.30(2H，d，J＝8.4Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，6.49(1H，s)，4.30(2H，s)，3.07-2.99(1H，m)，1.09(6H，d，J＝7.0Hz).
中间体21 (2-乙氧基环己-2-烯-1-基)乙酸乙酯和(2，2-二乙氧基环己基)乙酸乙酯的混合物 向(2-氧代环己基)乙酸乙酯(40.2ml，0.228mol)的乙醇(66ml)溶液于搅拌下加入对甲苯磺酸(422mg，2.28mmol)和原甲酸三乙酯(113ml，0.684mol)。将反应混合物加热至95℃并搅拌16小时。将该混合物在60℃减压浓缩2.5小时以除去原甲酸三乙酯。该混合物以粗品形式用于后继的反应。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3)4.60(1H，t，J＝3.9Hz)，4.17-4.09(4H，m)，3.76-3.58(4H，m)，3.47-3.41(3H，m)，3.11(1H，s)，2.71-2.63(2H，m)，2.58-2.40(1H，m)，2.37-2.09(4H，m)，2.07-1.97(4H，m)，1.91-1.33(8H，m)，1.31-1.16(14H，m).
中间体22 (1R)-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-1-胺 (1R)-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁-1-胺按照与中间体8相似的方式制备，在步骤1中使用叔丁基溴并在步骤2中用R-苯基乙胺代替S-苯基乙胺；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.58(2H，d，J＝8.1Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，4.03(1H，t，J＝6.8Hz)，1.34-1.22(3H，m)，0.93(3H，d，J＝6.3Hz)，0.91(3H，d，J＝6.3Hz).
中间体23 {1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}肼 将一水合肼(8.9g)溶于异丙醇(25ml)中，加入1-(1-溴丁基)-4-(三氟甲基)苯(按WO 2005 013985制备，2.0g，7.12mmol)。将混合物加热至70℃，搅拌16小时。随后除去溶剂，残余物置于乙酸乙酯中，用水洗3次。合并的有机物用硫酸钠干燥，浓缩后得到产物混合物，为悬浮在透明油中的白色固体。该混合物用乙醚研制，得到白色固体；
1H NMRδ(ppm)(DMSO)9.20(1H，s)，7.76(2H，d，J＝8.1Hz)，7.64(2H，s)，4.16(1H，s)，1.85(1H，s)，1.59(1H，s)，1.20-0.96(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例1 (3-苯基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 步骤1向在装有Dean-Stark装置的烧瓶内的中间体1(418mg，1.92mmol)的甲苯(10ml)溶液加入2-环己酮乙酸乙酯(0.34ml，1.92mmol)。将反应混合物在N2下加热回流16小时，然后冷却至室温。形成的[(2E)-2-({1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}亚氨基)环己基]乙酸乙酯在甲苯中的溶液直接用于下一步骤。
步骤2向该反应混合物中加入反-β-硝基苯乙烯(286mg，1.92mmol)，Dean-Stark分水器换成回流冷凝器，将反应混合物加热回流40小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠饱和溶液洗，用水洗两次，然后用硫酸钠干燥，减压浓缩。产物用质谱引导的HPLC纯化，得到无色油状物(3-苯基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸乙酯(107mg，11％)，为1∶1的非对映体混合物。
步骤3在搅拌下向(3-苯基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸乙酯(107mg，2.2mmol)在二烷(5ml)和水(0.5ml)中的溶液加入氢氧化锂(900mg，22.0mmol)，将反应混合物加热回流16小时。冷却后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用2N HCl酸化。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。将产物用质谱引导的HPLC纯化，得到(3-苯基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸(55.1mg，55％)，为无色泡沫体，是非对映体A和B的1∶1混合物。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.59(2H，d，J＝8.2Hz，A/B)，7.53(2H，d，J＝8.1Hz，A/B)，7.47(2H，d，J＝8.1Hz，A/B)，7.35(4H，t，J＝7.3Hz A+B)，7.21-7.13(4H，m，A+B)，7.06(1H，s，A)，6.95(1H，s，B)，5.19-5.11(2H，m，A+B)，3.39(1H，d，J＝9.0Hz，B)，3.06(1H，s，A)，2.79-2.65(5H，m，A+B)，2.37-2.19(2H，m，A+B)，2.14-2.08(4H，m，A+B)，2.00(1H，s，A/B)，1.90-1.78(6H，t，J＝13.5Hz，A+B)，1.74-1.70(4H，m，A+B)，1.42(1H，t，J＝6.1Hz，A/B)，1.38-1.30(1H，m A/B)，1.03(3H，t，J＝7.3Hz，A/B)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz，A/B)；m/z(ES-)454(M-H+).
实施例2 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 按照实施例1所述制备，在步骤2中使用2，4-二氯-β-硝基苯乙烯并在微波装置中于200℃加热；m/z(ES-)522(M-H+)。用超临界流体色谱法可以将对映体和非对映体分离。使用CHIRALPAK AD-H柱250×10mm(5μ)柱温40℃，流动相85/15 CO2/MeOH，流速10mL/min，出口压力100巴，在5.50分洗脱出纯的实施例2a((7S)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸，1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.55(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，5.14(1H，dd，J＝6.3，9.0Hz)，3.04(1H，s)，2.66(2H，d，J＝6.7Hz)，2.42(2H，t，J＝3.7Hz)，2.24-2.16(1H，m)，2.11-2.04(1H，m)，1.81-1.66(5H，m)，1.42(1H，dd，J＝0.0，6.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)，
在6.25分洗脱出实施例2b((7S)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸和实施例2c((7R)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸的混合物，最后在7.35分洗脱出纯的实施例2d((7R)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸，1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.55(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.29(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝2.1，8.3Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，5.14(1H，dd，J＝6.3，9.0Hz)，3.04(1H，s)，2.66(2H，d，J＝6.7Hz)，2.42(2H，t，J＝3.7Hz)，2.24-2.16(1H，m)，2.11-2.04(1H，m)，1.81-1.66(5H，m)，1.42(1H，dd，J＝0.0，6.6Hz)，1.21(3H，d，J＝6.1Hz)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例2b和2c的混合物进一步用SFC纯化法分离，使用CHIRALCELOJ-H柱250×10mm(5μ)，柱温40℃，流动相80/20 CO2/MeOH，流速10mL/min，出口压力100巴，在3.04分洗脱出实施例2b((7R)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸，1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(1H，s)，5.18(1H，t，J＝7.6Hz)，3.38(1H，d，J＝8.5Hz)，2.48-2.43(2H，m)，2.29(1H，dd，J＝11.0，15.6Hz)，2.12-2.06(2H，m)，2.03(1H，d，J＝15.6Hz)，1.88-1.76(3H，m)，1.68(1H，m)，1.38-1.30(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)，在4.13分洗脱出实施例2c((7S)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸，1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.59(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30(1H，d，J＝8.3Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，6.96(1H，s)，5.18(1H，t，J＝7.6Hz)，3.38(1H，d，J＝8.5Hz)，2.48-2.43(2H，m)，2.29(1H，dd，J＝11.0，15.6Hz)，2.12-2.06(2H，m)，2.03(1H，d，J＝15.6Hz)，1.88-1.76(3H，m)，1.68(1H，m)，1.38-1.30(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz).
实施例3-16
按照实施例1和2的步骤，在步骤2中使用合适的硝基烯，制备以下化合物
若无市售商品，则用已发表的方法制备硝基烯，例如R1CHO与硝基甲烷的碱催化缩合。
实施例17 (3-(2-丁基-4-氯苯基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
将(3-(2-溴-4-氯苯基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸乙酯(按照实施例1步骤1和2的程序制备，在步骤1使用2-溴-4-氯-1-[(E)-2-硝基乙烯基]苯代替[(E)-2-硝基乙烯基]苯)(41mg，0.068mmol)溶在甲苯(2ml)和水(1ml)中，加入正丁基硼酸(9mg，0.088mmol)，K3PO4(51mg，0.24mmol)、三环己基膦(2mg，0.007mmol)和乙酸钯(2mg，0.007mmol)。将该混合物脱气5分钟，然后加热至100℃并搅拌2.5小时。随后将反应混合物冷却，用水稀释，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层用盐水洗，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱色谱法纯化(1-10％乙酸乙酯/己烷)，得到所要的酯(12mg)，为无色的油状物。
将该酯按照实施例1步骤3的程序水解，得到所要的酸；m/z(ES-)544(M-H+)。
实施例18 (3-(2-(2-甲基丙基)-4-氯苯基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 与实施例17类似地制备，使用2-甲基丙基硼酸代替正丁基硼酸；m/z(ES-)544(M-H+)。
实施例19 (2-苯基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
步骤1 [2-氧代-3-(2-氧代-2-苯基乙基)环乙基]乙酸乙酯将中间体2(667mg，2.81mmol)溶在二甲基甲酰胺(14ml)中，加入2-溴-1-苯基乙酮(560mg，2.81mmol)，室温下搅拌反应混合物24小时。加水(5ml)，再搅拌24小时，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水洗。用乙酸乙酯将含水级分再萃取3次，合并的有机级分用水洗3次，然后用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物，为浅黄色油状物(428mg，50％)。
步骤2将步骤1产物(274mg，0.907mmol)、中间体1(195mg，0.907mmol)、乙酸(0.1ml)和甲苯(10ml)在Dean Stark装置中回流16小时。将反应混合物冷却至室温，减压浓缩，吸附在硅胶上，然后用急骤色谱法(10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状物(35mg，8％)。此产物用实施例1步骤3的方法水解，并用柱色谱法(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(18.3mg，55％)，是非对映体的2∶1混合物(分别称为异构体A和B)。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.56(3H，d，J＝8.3Hz，A+B)，7.49(1H，d，J＝8.2HzA/B)，7.32-6.98(14H，m)，5.96(1H，s，B)，5.93(1H，s，A)，5.32-5.22(2H，m)，3.22(1H，d，J＝10.9Hz A)，3.10-2.96(1H，m，B)，2.69-2.49(4H，m，A+B)，2.40-2.26(2H，m，A+B)，2.22-2.08(2H，m，A+B)，2.03-1.89(2H，m，A+B)，1.86-1.71(7H，m，A+B)1.6-1.1(7H，A+B)0.97-0.78(6H，m，A+B)；m/z(ES-)454(M-H+).
实施例20 (2-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
与实施例19类似，在步骤1中使用2-溴-1-(2，4-二氯苯基)乙酮，制得所要的产物；m/z(ES-)522(M-H+)。
实施例21实施例21a ((7R)-2-叔丁基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸和实施例21b ((7S)-2-叔丁基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 步骤1 [3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代环己基]乙酸乙酯使用实施例19步骤1的方法，用1-溴-3，3-二甲基丁-2-酮制备。
步骤2在搅拌下将[3-(3，3-二甲基-2-氧代丁基)-2-氧代环己基]乙酸乙酯(415mg，1.47mmol)和{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}胺(432mg，1.76mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液冷却至-78℃，依次逐滴加入三乙胺(1.2ml，8.82mmol)和四氯化钛(0.32ml，2.94mmol)。反应混合物在加入四氯化钛时立即变成深棕色。将其慢慢温热至室温，然后搅拌16小时。用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥，在硅胶上用色谱法纯化，用1-5％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到不纯的(2-叔丁基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸乙酯(251mg)，它不作进一步纯化，直接用于下一步骤；m/z(ES+)492(M+H+)。
步骤3将上一步骤的产物溶于甲醇(3ml)和水(1ml)，加入KOH(500mg)，将反应混合物加热回流，搅拌16小时。冷却后，反应用2N HCl猝灭，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥，减压浓缩，在硅胶上用色谱法纯化，用20％的乙酸乙酯/己烷洗脱。未水解的原料酯(150mg)也被回收。该产物随后用Agilent质谱引导的HPLC进一步纯化，这也分离开非对映体。
((7R)-2-叔丁基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.55(2H，d，J＝8.2Hz)，7.34(2H，d，J＝8.2Hz)，5.80(1H，s)，5.62(1H，t，J＝7.4Hz)，3.11(1H，d，J＝10.8Hz)，2.57-2.45(3H，m)，2.10-2.02(1H，m)，1.95(1H，dd，J＝11.5，17.0Hz)，1.71-1.62(3H，m)，1.40(9H，s)，1.34-1.24(3H，m)，1.16-1.04(2H，s)，0.98-0.82(6H，m)；m/z(ES-)462(M-H+).
((7S)-2-叔丁基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，6.82(2H，d，J＝8.2Hz)，5.80(1H，s)，5.53(1H，s)，2.64-2.52(3H，m)，2.25-2.13(1H，m)，2.02-1.98(1H，m)，1.74-1.54(6H，t，J＝6.2Hz)，1.41-1.38(1H，m)，1.34(9H，s)，1.21-1.13(1H，m)，1.16(1H，d，J＝7.2Hz)，1.00(3H，d，J＝6.3Hz)，0.96(3H，d，J＝6.3Hz)；m/z(ES-)462(M-H+).
实施例22 (2-甲基-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 步骤1 (2-氧-3-丙-2-炔-基环己基)乙酸乙酯中间体2(1.4g，6mmol)溶于甲苯(7ml)中，加入炔丙基溴(80％wt甲苯溶液，7ml)。将反应混合物热至80℃，在该温度搅拌16小时，然后加水(5ml)，再回流2小时。冷却后加入2N HCl，混合物用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱色谱法纯化(2.55-10％乙酸乙酯/己烷)。得到标题化合物与2-环己酮乙酸乙酯的不可分离的1∶1混合物(550mg)。
步骤2将步骤1的产物(250mg)溶于甲苯(15ml)中，加入中间体I(300mg)和乙酸(1滴)。装上Dean stark装置，将反应混合物加热回流16小时。冷却后减压浓缩，用柱色谱法纯化，得到无色油状物(13mg)。此产物用实施例1步骤3的方法水解，用柱色谱法(10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到无色油状的标题化合物，为1.8∶1的非地映体混合物。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.54(4H，m，A+B)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz，A)，7.03(2H，d，J＝7.9Hz，B)，5.72(1H，s，A)，5.69(1H，s，B)，5.30-5.15(2H，m，A+B)，3.26(2H，m，A+B)，2.55-2.40(4H，m)，2.38-2.28(2H，m)，2.26-2.20(2H，m)，2.16-2.06(2H，m)，2.02(3H，s，B)，1.86(3H，s，B)，1.84-1.74(4H，m)，1.58-1.52(2H，m)1.40-0.80(14H，m).
实施例23 (2-乙基-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 步骤1 {3-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-2-氧代环己基}乙酸乙酯 中间体2(6.4g，27mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，加入巴豆基溴(12g，90mmol)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。加水(24ml)，再搅拌5天。然后加100ml水，用乙酸乙酯萃取该混合物3次，合并的有机相用水洗3次，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用柱色谱法(5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化。得到无色油状的标题化合物(1.3g)，为非对映体的混合物。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)5.49-5.33(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，2.92-2.74(2H，m)，2.48-2.32(2H，m)，2.21-2.11(3H，m)，1.92-1.70(3H，m)，1.67-1.58(3H，m)，1.41-1.23(5H，m).
步骤2 (2-乙基-7a-羟基八氢-1-苯并呋喃-7-基)乙酸乙酯 在搅拌下向{3-[(2E)-丁-2-烯-1-基]-2-氧代环己基}乙酸乙酯(565mg，2.37mmol)在四氢呋喃(20ml)中的0℃溶液加入硼烷四氢呋喃络合物(1M四氢呋喃溶液，3.56ml，3.56mmol)，将反应混合物在0℃搅拌35分钟。加入氢氧化钠(4N，5.6ml)和过氧化氢(5.6ml)，将反应混合物在室温搅拌1小时。用盐水稀释，然后用二氯甲烷萃取。合并的有机液用盐水洗2次，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱色谱法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化。得到无色油状的标题化合物(345mg)，为非对映体的混合物。
步骤3 [2-氧代-3-(2-氧代丁基)环己基]乙酸乙酯 在搅拌下向(2-乙基-7a-羟基八氢-1-苯并呋喃-7-基)乙酸乙酯(345mg，1.34mmol)在二氯甲烷(12ml)中的溶液加入吡啶(0.5ml)和Dess-Martine高碘化物(85.7mg，2.02mmol)。4小时后，用NaHCO3(饱和水溶液)和Na2S2O3(1M水溶液)的1∶1混合物猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥，减压浓缩，用柱色谱法(10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化。得到无色油状的所要的标题化合物(211mg)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)3.63(2H，q，J＝7.1Hz)，2.59-2.39(3H，m)，2.25(1H，dd，J＝6.6，16.5Hz)，2.10-1.86(2H，m)，1.71-1.67(3H，m)，1.39-1.29(2H，m)，1.14(1H，t，J＝10.2Hz)，0.96-0.82(2H，m)，0.78-0.68(3H，m)，0.56(3H，t，J＝7.3Hz).
步骤4 (2-乙基-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸使用前面步骤的二酮和实施例22步骤2的方法(用中间体10)，随后使用实施例1步骤3的方法，得到标题化合物(9.6mg)，为非对映体混合物，1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.56-7.51(2H，m)，7.14(1H，d，J＝8.0Hz)，7.04(1H，s)，5.81(1H，s)，5.76(1H，s)，5.20(1H，d，J＝7.5Hz)，3.19(1H，d，J＝11.8Hz)，2.53-2.30(5H，m)，2.30-2.08(3H，m)，1.83(1H，s)，1.76(3H，s)，1.43-1.29(3H，m)，1.20-0.96(8H，m)，0.90-0.82(6H，m).
实施例24 [3-(2，4-二氯苯基)-4-(4-氟苯基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基]乙酸 在20分钟内将2-环己烯-1-酮(20g，0.208mmol)在四氢呋喃(250ml)中的溶液加到预先形成的二异丙基氨基化锂溶液中(由二异丙基胺(31ml)和正丁基锂(140ml，1.6M溶液)在-70℃制备)，再搅拌20分钟。逐滴加入溴乙酸乙酯(25ml，0.228mmol)，将反应混合物搅拌1小时并温热至室温。用6N HCl(200ml)猝灭反应，将产物萃取到乙醚(3×300ml)中。合并的有机相用饱和氯化钠洗，用硫酸镁干燥，蒸发至干。粗制的油状物用硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物(10-20％)洗脱，得到(2-氧代环己-3-烯基)乙酸乙酯，为无色油状物，11.8g。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)6.98-6.94(1H，m)，6.03-6.00(1H，m)，4.19-4.11(2H，m)，2.92-2.82(2H，m)，2.49-2.41(2H，m)，2.30-2.23(1H，m)，2.16-2.11(1H，m)，1.87-1.77(1H，m)和1.28-1.24(3H，m).
将该酯(4g，0.022mmol)、溴化铜-二甲基硫醚络合物(4.88g，0.023mmol)在二甲基硫醚(20ml)和四氢呋喃(120ml)中于氮气下冷却至-40℃，并逐滴加入溴化4-氟苯基镁(1M THF溶液，43.9ml)进行处理，使得温度不升至-40℃以上。搅拌该反应混合物20分钟，然后用1N HCl(300ml)猝灭反应，用乙醚(3×300ml)产物。合并的有机相用氯化钠饱和溶液洗，用硫酸镁干燥，蒸发至干。粗制的油状物用硅胶色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯混合物(10-20％)洗脱，得到无色油状的[4-(4-氟苯基)-2-氧代环己基]乙酸乙酯2.8g。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.26-7.11(2H，m)，7.04-6.94(2H，m)，4.18-4.11(2H，m)，3.55-3.44(1H，m)，3.00-2.90(1H，m)，2.80-2.73(2H，m)，2.69-2.55(1H，m)，2.28-2.17(2H，m)，2.10-1.88(2H，m)，1.61-1.42(1H，m)和1.31-1.25(3H，m).
使用实施例1步骤1-3的方法，在步骤1中用上述的酯代替环己酮乙酸乙酯，将上一步骤中的酯转化成所要的产物。利用急骤色谱法(30％乙酸乙酯/己烷)进行最后的纯化，得到标题化合物，为非对映体的混合物。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3)7.67-6.64(24H，m)，5.26-5.16(2H，m)，4.05-3.88(2H，m)，3.51-3.43(1H，m)，3.13-3.05(1H，m)2.78-2.73(4H，m)，2.43-0.82(28H，m).
实施例25实施例25a ((7R)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸和实施例25b ((7S)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
步骤1向中间体21(0.228mol)中加入中间体19(30g，0.148mmol)和丙酸(1.65ml，22.2mmol)。将该混合物在125℃加热16小时。用乙酸乙酯稀释该混合物，用2N HCl洗两次，用水洗1次，然后用硫酸钠干燥，蒸发至干。粗制的油状物用硅胶色谱法纯化，用(1-5％的乙酸乙酯/己烷)洗脱，得到所要的无色油状{3-[1-(2，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2-氧代环己基}乙酸乙酯(33g)，为非对映体A和B的1.75∶1混合物。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.43-7.13(6H，m A+B)，6.09-5.99(1H，m，A)，5.82-5.72(1H，m，B)，5.08-4.96(4H，m，A+B)，4.47-4.33(2H，m，A+B)，4.14-3.99(4H，m，A+B)，3.13-3.01(2H，m，A+B)，2.87-2.73(2H，m，A+B)，2.58-2.33(2H，m，A+B)，2.22-1.88(6H，m，A+B)，1.77-1.35(6H，m，A+B)，1.28-1.20(8H，m，A+B).
另外还得到了30g被(2-氧代环己基)乙酸乙酯污染的产物。
步骤2{3-[1-(2，4-二氯苯基)丙-2-烯-1-基]-2-氧代环己基}乙酸乙酯(3.5g，9.48mmol)溶于甲醇(40ml)和二氯甲烷(80ml)中，冷却至-78℃。向反应混合物中依次鼓入氮和氧各5分钟。然后向反应混合物中鼓入臭氧，直到反应混合物变成蓝色(1.5小时)，再向反应混合物中鼓入氮气5分钟，加入二甲基硫醚(7ml，94.8mmol)。将其温热至室温并搅拌16小时，随后减压浓缩。用乙酸乙酯稀释后，将该混合物用水洗2次，用硫酸钠干燥，减压浓缩。该含有所要的二酮和醛的混合物不经进一步纯化，直接用于下一步骤。
步骤3将上一步的混合物的一半(4.74mmol)溶于甲苯(70ml)中，加入中间体8(1.39g，5.69mmol)、乙酸(0.5ml)和高氯酸锂(504mg，4.74mmol)。接上Dean-Stark装置，将混合物回流72小时。冷却后，用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应，经CeliteTM(硅藻土)过滤。水层用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用硫酸钠干燥，减压浓缩。残余物用柱色谱法纯化，得到浅黄色油状标题化合物(1.01g)，为非对映体A和B的1∶1混合物。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.60-7.52(4H，m，A+B)，7.46(2H，d，J＝2.0Hz，A+B)，7.34-7.28(4H，m，A+B)，7.24-7.20(2H，m，A+B)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz A/B)，7.05(1H，s，A)，6.94(1H，s，B)，5.18-5.08(2H，m，A+B)，4.23-4.07(4H，m)，3.41-3.34(1H，m，B)，3.04-2.98(1H，m，A)，2.59(2H，d，J＝8.7Hz A+B)，2.46-2.38(4H，m，A+B)，2.27-2.19(2H，m，A+B)，2.12-2.04(6H，m，A+B)，1.93(1H，d，J＝15.6Hz，A/B)，1.80-1.58(10H，m A+B)，1.43(1H，d，J＝6.6Hz，A/B)，1.34-1.20(6H，m，A+B)，0.94-0.86(12H，m，A+B)；m/z(ES+)581(MH+).
步骤4用实施例1步骤3的方法进行水解。残余物用柱色谱法纯化，得到无色泡沫状的((7RS)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸(830mg)，为非对映体A和B的1∶1混合物。
1HNMRδ(ppm)(CDCl3)7.59(2H，d，J＝8.2Hz B)，7.55(2H，d，J＝8.2Hz，A)，7.47(2H，s，A+B)，7.35-7.28(4H，m，A+B)，7.24-7.21(2H，m，A+B)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，s)，6.96(1H，s)，5.14-5.07(2H，m)，3.40-3.36(1H，m，B)，3.06-3.01(1H，m，A)，2.71-2.63(2H，m，A)，2.50-2.34(4H，m，A+B)，2.29(1H，dd，J＝11.0，15.6Hz，B)，2.24-2.02(5H，m，A+B)，1.88-1.53(10H，m，A+B)，1.51-1.41(1H，d，J＝4.6Hz，A)，1.34-1.12(3H，m，A+B)，0.93-0.83(12H，m，A+B)；m/z(ES+)550(M-H+).
非对映体可以用超临界流体色谱法分离(CHIRALCELOJ-H 250×10mm(5μ)柱)。柱温40℃，流动相85/15 CO2/MeOH，流速10mL/min，出口压力100巴。
实施例25a ((7R)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸在3.56分被洗脱；
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.59(2H，d，J＝8.2Hz)，7.46(1H，d，J＝2.1Hz)，7.34-7.29(3H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.1，2.2Hz)，6.95(1H，s)，5.12(1H，t，J＝7.7Hz)，3.40-3.35(1H，m)，2.48-2.44(2H，m)，2.29(1H，dd，J＝11.0，15.8Hz)，2.14-2.08(2H，m)，2.05-1.99(1H，m)，1.88-1.80(3H，m)，1.70-1.50(2H，s)，1.25-1.15(2H，m)，0.88-0.86(6H，m).
实施例25b ((7S)-3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸在4.41分被洗脱；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.55(2H，d，J＝8.1Hz)，7.46(1H，d，J＝2.1Hz)，7.29(1H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.13(2H，d，J＝8.1Hz)，7.05(1H，s)，5.09(1H，dd，J＝5.6，9.6Hz)，3.07-3.01(1H，m)，2.71-2.63(2H，m)，2.45-2.42(2H，m)，2.25-2.17(1H，m)，2.11-2.04(1H，m)，1.82-1.77(2H，m)，1.73-1.66(3H，m)，1.43-1.41(1H，m)，1.34-1.24(1H，m)，0.93(3H，d，J＝3.3Hz)，0.92(3H，d，J＝3.3Hz).
实施例26 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{3-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 将中间体3(0.2g，0.54mmol)和实施例25步骤2的产物(0.18g，0.65mmol)溶于甲苯(15ml)。加入高氯酸锂(57mg，0.54mmol)和乙酸(3μl，0.05mmol)，混合物在Dean-Stark装置中回流2天，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释，用NaHCO3饱和溶液(20ml)洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。在硅胶上用色谱法纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到30mg不纯的(3-(2，4-二氯苯基)-1-{3-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸乙酯，直接用于下一步骤；m/z(ES+)614(MH+)。
将上一步骤的酯(0.03g，0.05mmol)溶在二烷(7ml)/水(2ml)混合物中，加入LiOH(12mg，0.5mmol)，将溶液在60℃加热14小时。然后用乙酸乙酯(20ml)稀释反应混合物，用2.0N HCl(200ml)、盐水(20ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，随后用HPLC(梯度60-80％CH3CN/0.1％TFA-H2O)纯化，得到1.2mg标题化合物；m/z(ES+)586(MH+)；m/z(ES-)584(M-H+)。
实施例27 (1-{4，4-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 将[3-(3-甲基-2-氧丁基)-2-氧代环己基]乙酸乙酯(0.25g，0.93mmol)(利用实施例25步骤1的方法[用中间体16代替中间体19]，随后按制备中间体13中使用的步骤制备)和中间体5(0.29g，1.1mmol)溶于甲苯(25ml)。加入高氯酸锂(99mg，0.93mmol)和乙酸(5μl，0.09mmol)，将混合物在Dean-Stark装置中回流12小时。然后用乙酸乙酯(20ml)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20ml)洗，用MgSO4干燥，减压浓缩。在硅胶上用色谱法纯化，用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到40mg不纯的(1-{4，4-二甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸乙酯，直接用于下一步骤；m/z(ES+)492(MH+)。
将上一步的不纯的酯(40mg，0.08mmol)溶在THF(5ml)/水(1ml)混合物中，然后加入LiOH(20mg，0.8mmol)，将溶液在60℃加热14小时，然后用乙酸乙酯(20ml)稀释，用2-0 N HCl(20ml)、盐水(20ml)洗，用Na2SO4干燥，减压浓缩。残余物在硅胶上用色谱法纯化，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到14mg标题化合物，为非对映体的1∶1.4混合物；m/z(ES+)464(MH+)；m/z(ES-)462(MH-)。
实施例28 (2-异丙基-1-{3-苯基-1-[4-(三氟甲基)苯基]丙基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 按照与实施例27类似的方法，用中间体3代替中间体5制备；m/z(ES+)484(MH+)；m/z(ES-)482(M-H+)。
实施例29 (2-异丙基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 按照与实施例27类似的方法，用中间体8代替中间体5制备；m/z(ES-)448(M-H+)。非对映体按照与实施例25类似的方法用SFC分离。
实施例30 2-异丙基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-7-(1H-四唑-5-基甲基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚 将实施例29的产物(0.35g，0.78mmol)溶于二烷(10ml)中。加入0.5M的NH3/二烷溶液(1.87ml，0.93mmol)，随后加入HOBT(158mg，1.2mmol)、EDC·HCl(224mg，1.2mmol)和DIEA(0.35ml，1.95mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。然后用二氯甲烷(30ml)稀释，用水(20ml)、盐水(20ml)洗，减压浓缩。在硅胶上用色谱法纯化，用梯度20-25％的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的酰胺(350mg，定量产率)，为无色固体(m/z(ES+)449(MH+))。将其溶在二氯甲烷(10ml)中，加入Burgess试剂(0.37g，1.5mmol)。将该混合物在室温下搅拌14小时，减压蒸发溶剂后，残余物在硅胶上用色谱法纯化，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的腈(250mg，74％)，为无色油状物(m/z(ES+)431(MH+))，将其溶在DMF(10ml)中，加入NaN3(378mg，0.58mmol)和NH4Cl(310mg，0.58mmol)，将混合物在125℃加热14小时。然后用乙酸乙酯(30ml)稀释，用0.1N HCl(10ml)和盐水(10ml)洗，用MgSO4干燥后浓缩。在硅胶上用色谱法纯化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到所要的四唑，为非对映体的1∶1混合物(7mg，3％)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3，360MHz)7.54-7.49(4H，m，A+B)，7.26-7.22(2H，m，A+B)，7.14-7.12(2H，m，A+B)，5.87(1H，s，A/B)，5.84(1H，s，A/B)，5.38-5.36(1H，m，A/B)，5.32-5.28(1H，m，A/B)，3.42-3.30(2H，m，A+B)，3.21-2.92(4H，m，A+B)，2.58-2.45(4H，m，A+B)，1.74-1.49(6H，m，A+B)，1.46-1.33(2H，m，A+B)，1.24-1.20(6H，m A+B)，1.15-1.09(6H，m，A+B)，0.95-0.86(12H，m，A+B)；m/z(ES+)474(MH+)；m/z(ES-)472(M-H+).
实施例31 (1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-异丙基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 与实施例27类似，用4-(三氟甲基)苄胺代替中间体5制备；m/z(ES-)378(M-H+)。
实施例32 (1-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-叔丁基-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
与实施例19类似地制备，在步骤1中用1-溴-3，3-二甲基己-2-酮代替2-溴-1-苯基乙酮，在步骤2中用4-(三氟甲基)苄胺代替中间体1；m/z(ES-)392(M-H+)。
实施例33 2-异丙基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-6-基)乙酸 利用制备中间体2使用的步骤，由2-环戊酮乙酸酯制备(2-吡咯烷-1-基环戊-2-烯-1-基)乙酸乙酯制备中间体2，并用实施例19步骤1的方法，使用异戊二烯基溴将其烷基化，得到[3-(3-甲基丁-2-烯-1-基)-2-氧代环戊基]乙酸乙酯，为非对映体的混合物；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)5.10-5.04(1H，m)，4.17-4.07(2H，m)，2.84-2.51(2H，m)，2.48-2.14(4H，m)，2.12-2.06(1H，m)，2.02-1.88(1H，m)，1.73-1.61(7H，m)，1.55-1.45(1H，m)，1.28-1.22(3H，m).
将该混合物(4.0g，15.87mmol)溶在二氯甲烷(50ml)中，冷却至0℃。小心地加入m-CPBA(70％，4.28g，17.46mmol)，然后搅拌该混合物1小时。用1N NaOH猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，然后用1N NaOH和盐水洗合并的有机相。有机相用硫酸钠干燥，浓缩，粗制的{3-[(3，3-二甲基环氧乙烷-2-基)甲基]-2-氧代环戊基}乙酸乙酯用很快的硅胶塞柱纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，直接用于下一步骤。
将以上的产物(4.28g，15.87mmol)溶于甲苯(70ml)，加入高氯酸锂(1.68g，15.87mmol)。将反应混合物加热回流，搅拌2小时。冷却后用碳酸氢钠饱和水溶液猝灭反应，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥后浓缩。粗产物用柱色谱法(5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所要的无色油状[3-(3-甲基-2-氧代丁基)-2-氧代环戊基]乙酸乙酯(3.6g)；1H NMRδ(ppm)(CDCl3)4.16-4.10(2H，m)，3.08-2.82(2H，m)，2.77-2.71(1H，m)，2.69-2.59(1H，m)，2.55-2.37(1H，m)，2.25-2.07(2H，m)，2.01-1.71(2H，m)，1.43-1.31(1H，m)，1.28-1.22(2H，m)，1.19(2H，d.J＝9.6Hz)，1.13-1.09(6H，m).
利用实施例25步骤3和4的方法，将此[3-(3-甲基-2-氧代丁基)-2-氧代环戊基]乙酸乙酯转化成所要的2-异丙基-1-(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-6-基)乙酸；m/z(ES-)434(M-H+)。
实施例34 (2-[4-(三氟甲基)苯基]-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤1中用中间体18代替中间体19；m/z(ES-)550(M-H+)。非对映体与实施例25相似地用SFC分离。
实施例35 (2-甲基-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 用实施例22的方法制备，在步骤2中用中间体10代替中间体1；m/z(ES-)392(M-H+)。
实施例36 (2-异丙基-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤1中用中间体16代替中间体19，并用制备中间体13中使用的步骤代替实施例25步骤2。在步骤3中，用ent-中间体8代替中间体8；m/z(ES-)448(M-H+)。非对映体与实施例25类似地用SFC分离。
实施例37 (2-异丙基-1-{(1S)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤1中用中间体16代替中间体19，用制备中间体13中使用的步骤代替实施例25步骤2。在步骤3中，用中间体9代替中间体8；m/z(ES-)420(M-H+)。非对映体与实施例25类似地用SFC分离。
实施例38 (6-乙基-2-异丙基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
使用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤1中用中间体16代替中间体19，用制备中间体13中使用的步骤代替实施例25步骤2。另外在步骤1中，用[(1R，6S)-2-乙氧基-6-乙基环己-2-烯-1-基]乙酸乙酯和[(1R，6S)-2，2-二乙氧基-6-乙基环己基]乙酸乙酯的混合物(由中间体14和制备中间体21所用的步骤制备)代替中间体21；m/z(ES-)476(M-H+)。与实施例25相似地用SFC分离非对映体。
实施例39 (2-异丙基-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 使用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤1中用中间体16代替中间体19，用制备中间体13所用的方法代替实施例25步骤2。在步骤3中，用中间体10代替中间体8；m/z(ES-)420(M-H+)。
实施例40 (2-环己基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 利用实施例25步骤1-4的步骤(在步骤1中用中间体17代替中间体19)制备；m/z(ES-)488(M-H+)。非对映体与实施例25相似地用SFC分离。
实施例41 (2-异丙基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
利用实施例25步骤1和2的方法(在步骤1中用中间体20代替中间体19)，随后用实施例21的步骤2，最后按实施例1步骤3的方法制备；m/z(ES-)558(M-H+)。非对映体与实施例25相似地用质谱引导的HPLC(Agilent系统)分离。
实施例42 (2-异丙基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 用实施例步骤1-4的方法制备，在步骤1中用(2E)-3-(2，4-二氯苯基)-2-异丙基丙-2-烯-1-醇[制备方法与中间体40相似]代替中间体19，并在步骤3中用4-(三氟甲基)苄胺代替中间体8；m/z(ES-)522(M-H+)。
实施例43 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 利用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤3中用ent-中间体8代替中间体8；m/z(ES-)550(M-H+)。非对映体与实施例25相似地用SFC分离。
实施例44 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 使用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤3中用中间体11代替中间体8；m/z(ES-)536(M-H+)。非对映体与实施例25相似地用SFC分离。
实施例45 3-苯基-1-{(1S)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 使用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤1中用肉桂醇代替中间体19；m/z(ES-)482(M-H+)。非对映体与实施例25相似地用SFC法测定。
实施例46 {3-(2，4-二氯苯基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-4，5，6，7-四氢-吲哚-7-基}乙酸 使用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤3中用4-(三氟甲基)苄胺代替中间体8；m/z(ES-)480(M-H+)。
实施例47 {3-(2-甲基-2-与会基)-1-[4-(三氟甲基)苄基]-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基}乙酸 使用实施例25步骤1-4的方法制备，在步骤1中用中间体15代替中间体19，在步骤3中用4-(三氟甲基)苄胺代替中间体8；m/z(ES-)392(M-H+)。
实施便48 (3-(2-甲基-2-丙基)-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 使用实施例25步骤1和2的方法(在步骤1中用中间体15代替中间体19)，随后用实施例21步骤2的方法(用ent-中间体8代替中间体8)，最后用实施例1步骤3的方法制备；m/z(ES-)462(M-H+)。非对映体与实施例25相似地用SFC分离。
实施例49-66 实施例49-66按照实施例1或2的步骤制备。在步骤1中，合适时使用中间体9、10、22或ent-中间体8。在步骤2中，使用合适的硝基烯，在无商业产品时，硝基烯用已发表的方法制备，例如R1-CHO与硝基甲烷的碱催化缩合。产物通常以两种非对映体的混合物的形式被分离，该混合物可以与先前所述类似地用SFC或质谱引导的HPLC分离。
实施例67 (3-[2-甲基-4-氯苯基]-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
与实施例17类似地，用甲基硼酸代替正丁基硼酸制备；m/z(ES-)502(M-H+)。
实施例68 (3-[2-苯基-4-氯苯基]-1-{1-(三氟甲基)苯基}丁基)-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 与实施例17类似地，用苯基硼酸代替正丁替硼酸制备；m/z(ES-)564(M-H+)。
实施例69 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[b]吡咯-6-基)乙酸 按照实施例2的步骤制备，在步骤1中用2-环戊酮乙酸酯代替环己酮乙酸酯。m/z(ES-)508(M-H+)。
实施例70 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-1，4，5，6，7，8-六氢环庚三烯并[b]吡咯-8-基)乙酸 按照实施例2的步骤制备。在步骤1中用2-环庚酮乙酸酯代替环己酮乙酸酯，并用中间体10代替中间体1。m/z(ES-)536(M-H+)。
实施例71 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{1-[2，5-二(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 按照实施例2的步骤制备。在步骤1中用中间体7代替中间体1。m/z(ES-)590(M-H+)。
实施例72 (3-(2，4-二氯苯基)-1-{1-[2，4-二(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 按照实施例2的步骤制备。在步骤1中，用中间体6代替中间体1。m/z(ES-)590(M-H+)。
实施例73 ((6S)-3-(2，4-二氯苯基)-6-乙基-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 按照实施例2的步骤制备。在步骤1中用中间体14代替2-环己酮乙酸酯，用中间体10代替中间体1。m/z(ES-)550(M-H+)。
实施例74 ((6S)-3-(4-氯苯基)-6-乙基-1-{(1R)-1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸
按照实施例2的步骤制备。在步骤1中用中间体14代替2-环己酮乙酸酯，用中间体10代替中间体1。在步骤2中，用2-(4-氯苯基)-1-硝基乙烯代替2-(2，4-二氯苯基)-1-硝基乙烯。m/z(ES-)516(M-H+)。
实施例75 ((6S)-3(2，4-二氯苯基)-6-乙基-1-{(1R)-4-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]戊基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲哚-7-基)乙酸 按照实施例2的步骤制备。在步骤1中，用中间体14代替2-环己酮乙酸酯，并用ent-中间体8代替中间体1。m/z(ES-)578(M-H+)。
实施例76 [3-(2，4-二氯苯基)-1-{1-[4-(三氟甲基)苯基]丁基}-4，5，6，7-四氢-1H-吲唑-7-基)乙酸 中间体2(2g，8.44mmol)溶于二烷(50ml)中，加入三乙胺(1.18ml，8.44mmol)和2，4-二氯苯甲酰氯(1.76g，8.44mmol)。将反应混合物在回流下搅拌16小时，然后冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗，随后用盐水洗。有机相用硫酸钠干燥，用柱色谱法纯化，得到所要的[3-(2，4-二氯苯甲酰)-2-氧代环己基]乙酸乙酯(220mg)，为无色的油状物。
1H NMRδ(ppm)(CDCl3)7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.23，(1H，dd，J＝8.3，2.0Hz)，7.12(1H，d，J＝8.3Hz)，4.13-4.07(2H，m)，2.93-2.84(1H，m)，2.78(1H，dd，J＝16.1，5.9Hz)，2.45(1H，dd，J＝16.1，8.3Hz)，2.11-1.84(4H，m)，1.70-1.62(1H，m)，1.51-1.40(2H，m)，1.20(3H，t，J＝7.0Hz).
将上一步骤得到的二酮(50mg，0.14mmol)和中间体23的盐酸盐(200mg)溶在NMP中，在Smith微波反应器中于220℃加热50分钟。然后用乙酸乙酯和水稀释该混合物。分离两层，水层再用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并浓缩，然后置于乙醚中。加入1N的HCl/乙醚，将反应混合物过滤。将滤液浓缩，溶于DMSO中，用质谱引导的HPLC纯化，得到所要的吡唑；m/z(ES+)533(M+H+)，将其用实施例1步骤3的方法水解，得到所要的产物；m/z(ES-)523(M-H+)。
权利要求
1.一种式I化合物或其可药用的盐 其中V代表一个键，CH2或CH2CH2；X代表CR1a或N；Y代表CO2H或四唑；Ar代表可任选带有最多3个取代基的苯基，所述取代基独立地选自有最多6个碳原子的烃基和(CH2)m-Z，其中m是0、1或2，Z代表卤素、N3、CN、CF3、OCF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、四唑、N(R4)2、NHCOR5、NHCON(R4)2、CON(R4)2、SO2N(R4)2、NHSO2R5、COR5或OCOR5；R1代表H或最多达10个碳原子的非芳族烃基，该烃基可任选地被最多3个卤素取代基或被CN、CF3、OR4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CO2R4、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5取代；或者R1代表苯基、萘基、苄基或杂芳基，它们均可任选地带有最多达3个选自卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、R5、OR4、CO2R4、S(O)tR4(其中t是0、1或2)、CON(R4)2、SO2N(R4)2、COR4、OCOR5或NR4COR5的取代基取代；R1a与R1的定义相同；各R2独立地是H或C1-4烷基；R3是H或含最多达10个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、CF3、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基取代；R4代表H或最多达7个碳原子的烃基，该烃基可任选地被卤素、CN、CF3、OH、C1-4烷氧基或C1-4烷氧羰基取代；或者连接在同一氮原子上的两个R4可以构成一个5或6元杂环；R5代表除H之外的R4；p是0、1或2；和R6代表C1-6烷基、C2-6烯基或是苯基、苄基或杂芳基，该苯基、苄基或杂芳基可任选地带有选自卤素、CN、CF3、OCF3、OR4、CO2R4、COR4、OCOR5和C1-4烷基的最多3个取代基。
2.根据权利要求1的式II化合物 或其可药用的盐，其中V、Ar、p、R1、R1a、R2、R3和R6的定义与权利要求1中相同。
3.根据权利要求1的式III化合物 或其可药用的盐，其中V、Ar、p、R1a、R2、R3和R6的定义与权利要求1中相同。
4.根据权利要求2的化合物，其中R1是选自H，最多达6个碳原子的烃基，和任选带有最多3个选自卤素、C1-6烷基、OCF3、甲氧基和CF3的取代基的苯基。
5.根据权利要求3的化合物，其中R1a是选自C1-6烷基、C3-7环烷基和任选带有最多3个选自卤素、C1-6烷基、OCF3、甲氧基和CF3的取代基的苯基。
6.根据前述任一项权利要求的化合物，其中V代表CH2，各R2是H。
7.根据前述任一项权利要求的化合物，其中R3是2-6个碳原子的烷基。
8.根据前述任一项权利要求的化合物，其中Ar是4-三氟甲基苯基。
9.一种药物组合物，其中含有根据前述任一项权利要求的化合物和一种可药用的载体。
10.根据权利要求1-8中任一项的化合物用于治疗。
11.根据权利要求1-8中任一项的化合物在制造用于治疗或预防与Aβ在脑中沉积有关的疾病的药物中的应用。
12.一种治疗或预防与Aβ在脑中沉积有关的疾病的方法，包括向有需析患者施用治疗有效量的根据权利要求1-8中任一项的化合物。
13.一种制备权利要求1中定义的其中X代表CR1a的式I化合物的方法，其中包括下式的胺 与下式的1，4-二羰基化合物反应 随后进行水解，其中R代表甲基或乙基，所有其它的变量均与权利要求1中的定义相同。
全文摘要
公开了式(I)化合物。该化合物可用于治疗或预防与Aβ在脑中沉积有关的疾病。
文档编号A61P25/28GK1950337SQ200580014586
公开日2007年4月18日 申请日期2005年5月6日 优先权日2004年5月7日
发明者M·贝塔蒂, I·楚尔彻尔, V·A·杜蒂, T·哈里森, E·尼兹, A·史密斯 申请人:默沙东有限公司