专利名称：：一种瑞舒伐他汀阿折地平组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种由有机酸瑞舒伐他汀与有机碱阿折地平形成的有机盐，以及该组合物降血脂和血压的药用作用，具体地说是瑞舒伐他汀阿折地平组合物
背景技术：
：我国心脑肾血管疾病的发病率、病死率逐年上升，而且有逐渐年轻化的趋势。高血压、高血脂是导致动脉粥样硬化、心绞痛、心肌埂死、脑梗塞、肾损害等疾病的主要原因。大量研究资料表明，许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱，血中胆固醇和甘油三酯的含量较正常人显著增高。许多高脂血症也常合并高血压，两者呈因果关系。当人类进入老年阶段，体内低密度脂蛋白(LDL)受体活性下降，机体分解代谢LDL的能力减退。脂肪沉积在血管壁，使血管失去弹性，并在血管内壁形成粥样斑块，血管内腔变得狭窄，血管出现动脉硬化。机体为了扩张血管壁，从而导致血压上升形成高血压。可以说高血压是高血脂的结果之一。另外，血液中脂类物质增多，不仅使血液粘稠度上升，增大了血流的阻力，血压升高，还降低了降压药物敏感度，影响降压药物的疗效。美国波士顿brighamandwomen医院对超过16000位女性长时间随访研究，发现高血脂与高血压的发生有关。与研究开始时血脂水平最低的女性相比，那些血脂水平最高的女性发生高血压的风险提高了12%。LDL水平最高的女性其发生高血压的风险提高了11%，而HDL水平最高的女性发生高血压的风险下降了19%。美国心脏协会2005科学年会上发布的临床研究结果表明，以长效钙拮抗剂氨氯地平降压，并辅以他汀类药物降脂，能显著降低心肌梗死、脑猝中风等严重后果的发生率。阿折地平为二氢吡啶类钙离子拮抗剂，能够特异性抑制血管平滑肌细胞膜电位依赖性L型钙通道，通过抑制钙离子从细胞外流入细胞内，引起血管平滑肌舒张而产生扩张血管作用，从而导致降血压作用。能够平稳地控制血压，增加心脏输出量，对心率的影响甚微，不引起反射性心动过速。因而阿折地平特别适用于有潜在的心脏缺血的高血压患者的长期治疗。阿蹄軒瑞舒伐他汀为新型的HMG—CoA还原酶的抑制剂，能选择性地作用于肝脏细胞，有较高的人体酶亲和力(Ki^O.lnmol'L-1)，能够特异性抑制HMG—CoA还原酶的活性。临床试验结果表明，瑞舒伐他汀降低LDL-C及升高HDL-C的作用优于已上市的其他他汀类药物(如辛伐他汀、普伐他汀、阿伐他汀等)。其安全性和耐受性是该类药物中最好的，比现有他汀类药物降脂作用更强，并且无药物相互作用，副作用更小，是目前最强效的降脂药物之一。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>目前上述两种药物大多是以单方制剂的形式应用于临床，按照医嘱的单方药量配合服用进行降脂降压的治疗。因此药效难以控制，且服用不方便。
发明内容本发明目的是提供一种由有机酸瑞舒伐他汀与有机碱阿折地平形成，具有药用价值的瑞舒伐他汀阿折地平有机盐。本发明的另一目的是提供一种瑞舒伐他汀阿折地平组合物制备方法。本发明的第三个目的是提供一种能够同时降低血压和血脂水平，亦能降低心肌梗死、脑卒中等严重后果发生率的药物组合物。本发明目的是通过以下技术方案实现的一种瑞舒伐他汀阿折地平组合物优选的本发明组合物是由有机酸瑞舒伐他汀和有机碱阿折地平形成的有机盐，其摩尔比为l:1。瑞舒伐他汀阿折地平组合物的制备方法，其中有机酸瑞舒伐他汀和有机碱阿折地平按照摩尔比为l:l的配比，在有机溶媒乙酸乙酯、二氯甲垸、氯仿或丙酮中生成盐。在反应瓶中加入有机溶剂媒如乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或丙酮，搅拌下加入摩尔比为l:1的阿折地平和瑞舒伐他汀，在355(TC搅拌至全部溶解，真空浓縮至干，加入甲醇、乙醇或异丙醇，加热至55n，加入活性碳，热过滤，冷却结晶，过滤得到瑞舒伐他汀阿折地平盐。含有治疗有效量的瑞舒伐他汀阿折地平组合物与药学上可接受的载体制成瑞舒伐他汀阿折地平药用组合物。药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体例如黏合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和/或润湿剂。赋形剂如水等，填充剂如淀粉、蔗糖等；黏合剂如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；润湿剂如甘油；崩解剂如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钙；润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙和镁、和聚乙二醇等。黏合剂优选低取代羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂优选淀粉、甘露醇或乳糖；润滑剂优选硬脂酸镁或滑石粉；崩解剂优选微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或淀粉。将瑞舒伐他汀阿折地平组合物与上述药学上可接受的载体，按照药学领域的常规方法，制备可以口服的固体制剂片剂、胶囊剂或者冲剂等剂型。瑞舒伐他汀阿折地平药用组合物，用于同时降低血压和血脂水平、降低心肌梗死以及脑卒中的治疗。瑞舒伐他汀阿折地平组合物，可以和药学上可接受的载体共同应用于制备上述治疗所用的瑞舒伐他汀阿折地平药用组合物中。瑞舒伐他汀阿折地平盐对自发性高血压大鼠的将血压作用采用2026周龄的SHR雄性大鼠，单剂量口服给药，检测其降压作用。通过股动脉插管按压力转换器在无麻醉下连续测定24h血压。分别为单剂量口服给药口服给药瑞舒伐他汀阿折地平盐(CMC悬浊液)1.Omg/kg、3.Omg/kg和9.Omg/kg三个剂量。结果表明平均血压随剂量依赖性地下降，最大降压出现于给药后45h，降压作用徐缓而持久。瑞舒伐他汀阿折地平盐最高用量9.Omg/kg可反射性增加心率。瑞舒伐他汀阿折地平盐降血脂作用取体重150-180g的SD雄性大鼠，高脂词料喂养16天，然后全部改用普通词料喂养，同时各组每天下午分别灌胃给予瑞舒伐他汀阿折地平盐9mg/kg。连续给药14天之后，禁食16小时，称体重，股动脉取血，取肝称重并制肝匀桨，测定血清TC、TG、亂-C、LDL-C及肝TC、TG。如下表所示表l瑞舒伐他汀阿折地平盐对血清影响(^土S)(n=10)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注*P〈0.05，**P<0.01，各组均与模型对照组比较表2瑞舒伐他汀阿折地平盐对肝组织的影响(f±S)(n二10)。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>注*P<0.05，**P<0.01，各组均与模型对照组比较结果表明9mg/kg瑞舒伐他汀阿折地平盐可显著降低血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白(P<0.01)，显著升高血清高密度脂蛋白(P〈0.05);可显著降低肝组织匀浆甘油三酯、总胆固醇(P<0.01)。本发明是瑞舒伐他汀阿折地平有机盐，其药用组合物可用于同时降低血压和血脂水平、降低心肌梗死以及脑卒中的临床治疗。理化指标稳定，生产质量易于控制，服用方便。具体实施例方式实施例1阿折地平的制备1—二苯甲基一3—氮杂环丁烷基脒基乙酸酯的乙酸盐在2000ml的反应瓶中加入二氯甲垸1500ml，l一二苯甲基一3—氮杂环丁烷基氰基乙酸酯153gC0.5mo1)，无水乙醇35ml(0.6mol)，冰盐浴冷却一5。C下，通入干燥的氯化氢气体(氯化钠140g制备)2h，反应液在一5。C以下搅拌3h，0t:过夜，在一5。C通入氮气2h，在一5。C通入氨气3h,搅拌下加入冷100%氨水1000ml，分出有机层，无水硫酸钠干燥，室温真空浓缩至干，残余物加入乙腈500ml，乙酸铵46gC0.6mo1)，混合物在55。C反应2h，冷却，过滤，母液真空浓縮至干，加入甲苯结晶，过滤，得乙酸盐117g，收率61%。阿折地平的制备在2000ml反应瓶中，加入l一二苯甲基一3—氮杂环丁烷基脒基乙酸酯乙酸盐115gC0.3mo1)，2—(3—硝基亚节基)乙酰乙酸异丙酯83g(0.3mol)，异丙醇1200ml，50X甲醇钠33gC0.3mo1)，加热回流反应4h，反应完毕，冷却，滤去不溶物，滤液减压蒸发浓縮，残余物溶于乙酸乙酯1000ml，用水洗，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯至干，加入甲醇200ml，搅拌冷却结晶，过滤，甲醇洗涤，得阿折地平120g，收率65%。实施例2瑞舒伐他汀的制备F在500ml反应瓶中，加入瑞舒伐他汀钙30g，水150ml，乙醇150ml，搅拌下滴加10X碳酸钠水溶液50ml，加毕，过滤，用50X乙醇水溶液100ml洗涤碳酸钙，合并滤液，用10X盐酸水溶液中和pH5，二氯甲垸300ml提取3次，合并二氯甲烷层，用饱和食盐水洗涤后，回收二氯甲烷得到瑞舒伐他汀24g。实施例3瑞舒伐他汀阿折地平盐的制备:在1000ml反应瓶中加入有机溶剂如二氯甲垸600ml,搅拌下加入阿折地平58.3g,瑞舒伐他汀48.2g,在45'C搅拌至全部溶解，真空浓縮至干，加入甲醇200ml，加热至55'C，加入活性碳2g,热过滤，冷却结晶，过滤得到瑞舒伐他汀阿折地平盐98g，mp76。C，FAB-MS:m/z1087[M+Na]+实施例4瑞舒伐他汀阿折地平盐18g甘露醇30g微晶纤维素40g淀粉20g低取代羟丙纤维素10g交联羧甲基纤维素钠5g吐温-800.5g2%羟丙甲纤维素E^溶液50ml硬脂酸镁l.lg取处方量瑞舒伐他汀阿折地平盐，与甘露醇、微晶纤维素、淀粉等药用辅料混合，过100目筛多次，使混合均匀，以适量含8%聚乙烯吡咯烷酮乙醇液为粘合剂制软材，过24目筛制粒，湿颗粒于6(TC左右干燥后用24目筛整粒，加入1%量的硬脂酸镁混匀，压片得到瑞舒伐他汀阿折地平盐片剂。实施例5瑞舒伐他汀阿折地平盐18g乳糖30g淀粉38g微晶纤维素15g低取代羟丙基纤维素18g硬脂酸镁lg取处方量瑞舒伐他汀阿折地平盐，与微晶纤维素、乳糖、低取代羟丙基纤维素和淀粉等混合，过100目筛多次，使混合均匀，加入1%量的硬脂酸镁混匀，装填于3号胶囊，即瑞舒伐他汀阿折地平盐胶囊剂。权利要求1、一种瑞舒伐他汀阿折地平组合物瑞舒伐他汀阿折地平盐2、根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀阿折地平组合物，该组合物是由有机酸瑞舒伐他汀和有机碱阿折地平形成的有机盐，其摩尔比为l:1。3、根据权利要求1或2所述的瑞舒伐他汀阿折地平组合物，其中含有治疗有效量的瑞舒伐他汀阿折地平组合物和药学上可接受的载体。4、根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀阿折地平组合物，其中药学上可接受的载体为黏合剂、填充剂、润滑剂、崩解剂和/或润湿剂。5、根据权利要求4所述的瑞舒伐他汀阿折地平组合物，黏合剂优选低取代羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯垸酮；填充剂优选淀粉、甘露醇或乳糖；润滑剂优选硬脂酸镁或滑石粉；崩解剂优选微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠或淀粉。6、按照权利要求1所述的瑞舒伐他汀阿折地平组合物的制备方法，其中有机酸瑞舒伐他汀和有机碱阿折地平按照摩尔比为l:l的配比，在有机溶媒乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿或丙酮中生成盐。7、根据权利要求5所^&的瑞舒伐他汀阿折地平组合物的制备方法，采用药学上可接受的载体，通过常规方法，制成可以口服的固体制剂片剂、胶囊剂或者冲剂。8、用于同时降低血压和血脂水平、降低心肌梗死、脑卒中的药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1或2的组合物和药学上可接受的载体。9、权利要求1和2中任意一项的组合物在制备治疗降低血压和血脂水平、降低心肌梗死、脑卒中的药物中的应用。全文摘要一种瑞舒伐他汀阿折地平组合物，该组合物是由有机酸瑞舒伐他汀和有机碱阿折地平形成的有机盐，其摩尔比为1∶1。瑞舒伐他汀阿折地平组合物，可以和药学上可接受的载体共同应用于制备上述治疗所用的瑞舒伐他汀阿折地平药用组合物中。用于同时降低血压和血脂水平、降低心肌梗死以及脑卒中的治疗。本发明理化指标稳定，生产质量易于控制，服用方便。文档编号A61P9/10GK101336921SQ20081013888公开日2009年1月7日申请日期2008年8月8日优先权日2008年8月8日发明者康吴,孙桂荣,良安,王素云,高义才申请人:青岛黄海制药有限责任公司