专利名称：：一种注射用盐酸头孢替安制剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属药物制剂，涉及一种头孢替安的新制剂，特别涉及一种注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂及其制备方法。
背景技术：
：头孢替安系为半合成的第二代头孢菌素。头孢替安对革兰阳性菌的作用与头孢唑啉相接近，而对革兰阴性菌，如嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、奇异变形杆菌等作用比较优良，对肠杆菌、枸橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。头孢替安在肠道中不吸收，内脏器官中药物浓度以肺中为较高，在其他内脏和肌肉组织中也有一定浓度。本品不易进入脑脊液中。临床上应用本品治疗敏感菌所致的感染如肺炎、支气管炎、胆道感染、腹膜炎、原路感染，以及手术后或外伤引起的感染和败血症等。头孢替安半衰期短，静注头孢替安0.5g后，当时的血药浓度为65吗/ml，半小时后为20吗/ml，tl/2约为0.5小时。目前国内头孢替安均为注射用粉针制剂，使用量较大，根据头孢替安的使用说明书，成人轻度感染日使用量为l-2g。注射用头孢替安溶解后应立即应用，否则药液色泽会变深，影响产品质量。
发明内容本发明主要针对头孢替安临床使用目前存在的问题，提供一种注射用盐酸头孢替安制剂，主要涉及注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂，制剂主要成份包括注射用蛋磷脂、胆固醇、头孢替安与冻干支持剂，其中支持剂可选用海藻糖、山梨醇或吐温-80。注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂中各组份的比例为蛋磷脂胆固醇为3-1:1，注射用蛋磷脂冻干支持剂为6-2:1，头孢替安注射用蛋磷脂为h10-30。其中最佳比例为注射用蛋磷脂胆固醇为2:1，注射用蛋磷脂冻干支持剂为4:1，头孢替安注射用蛋磷脂为h20。本发明还提供注射用盐酸头孢替安脂质体前体制剂的制备方法，具体通过以下步骤实现(1)称取蛋磷脂、胆固醇，加适量无水乙醇溶解，经旋转蒸发及减压干3燥除去乙醇后，加入一定量的缓冲液，充分水化后通过0.8)im微孔滤膜两遍，制得空白脂质体，其中缓冲液可采用磷酸盐缓冲液、碳酸氢钠缓冲液等；(2)在空白脂质体中加入处方量头孢替与冻干支持剂，与一定量的NaHC03溶液，在振摇下混匀，加入一定量的注射用水，于70。C水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂；(3)将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22pm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装，在-2(TC条件下冻干，即得注射用头孢替安制剂。根据本发明制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂经实验结果证实，其具有缓释功能，能显著延长头孢替安的半衰期，同时其加注射用水溶解后，短时间内不会变色，提高了产品的质量，增强了医生的使用信心。同时可延长头孢替安的半衰期，同时也解决了头孢替安溶解后药液变色问题，提高了药品的质图1为高效液相色谱仪测定SFN的血药浓度。具体实施例方式本发明结合附图和实施例作进一步的说明。实施例1制剂组成-头孢替安100g蛋磷脂2000g胆固醇1000g吐温-80500g磷酸氢二钠适量按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8pm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。在空白脂质体中加入处方量头孢替安与吐温-80，加一定量的NaHC03溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于7(TC水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂。将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22pm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，在-2(TC条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安O.lg。4实施例2制剂组成:头孢替安蛋磷脂胆固醇海藻糖磷酸氢二钠100g2800g1200g800g适量按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8pm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。在空白脂质体中加入处方量头孢替安与海藻糖，加一定量的NaHC(V溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于7(TC水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂。将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22pm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，在-2(TC条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安0.1g。按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8pm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。在空白脂质体中加入处方量头孢替安与山梨醇，加一定量的NaHC03溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于7(TC水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温,得头孢替安脂质体制剂。将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径Q.22)im的滤膜进行灭菌，然后在无实施例3制剂组成:头孢替安蛋磷脂胆固醇山梨醇100g訓0glOOOg200g适量磷酸氢二钠菌状况下进行罐装成1000支，在-20。C条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安0.1g。实施例4制剂组成头孢替安100g蛋磷脂2000g胆固醇1400g山梨醇600g磷酸氢二钠适量按处方量比例称取蛋磷脂和胆固醇，加适量无水乙醇溶解，加热挥发去乙醇，加入适量的磷酸氢二钠缓冲液，调节PH值至6.5-7.5，充分水化后通过0.8pm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体。在空白脂质体中加入处方量头孢替安与山梨醇，加一定量的NaHC03溶液，调节PH值至6.5-7.5，在振摇下混匀，加入适量注射用水，于7(TC水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂。将上述头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22pm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装成1000支，在-20'C条件下冻干，即得注射用头孢替安脂质体前体制剂，其中每支含头孢替安0.1g。实施例5取上述实施例l-4任一制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂，加适量水溶解，用微柱离心法测脂质体的包封率，其中凝胶柱选S印hadexG-50。测得上述4个实施例中脂质体包封率见表1:表l<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>实施例6溶于水后颜色变化试验对比将实施例1制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂与常规的注射用头孢替安(购自哈药集团制药总厂，规格为0.5g/支)进行溶解后的颜色变化对比见表2。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>注射用头孢替安脂质体前体制剂溶解于水后8小时颜色均末明显变化，说明产品稳定性较常规的注射用头孢替安有明显提高。实施例7半衰期试验将16只Wistar大鼠分成两组，每组8只，其中一组腹腔注射头孢替安脂质体前体制剂0.5g，另一组腹腔注射常规头孢替安0.5g。分别于0.25h、0.50h、l.Oh、2.0h、4.0h、8.0h和16h从尾静脉采静脉血样400pL，采用Surveyor高效液相色谱仪测定SFN的血药浓度，结果参见图1，单位吗/ml。半衰期试验表明，注射用头孢替安脂质体前体制剂可有效延长头孢替安的半衰期，使得产品作用时间变长，增加了使用的方便性。权利要求1.一种注射用盐酸头孢替安制剂，其特征在于制剂主要成份有注射用蛋磷脂、胆固醇、头孢替安与冻干支持剂，其中冻干支持剂选用海藻糖、山梨醇或吐温-80。2.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢替安制剂，其特征在于所述制剂中各组份的比例为注射用蛋磷脂胆固醇为3-l:1，注射用蛋磷脂冻干支持剂为6-2:1，头孢替安注射用蛋磷脂为l:10-30。3.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢替安制剂，其特征在于所述制剂中各组份的比例为蛋磷脂胆固醇为2:1，蛋磷脂冻干支持剂为4:1，头孢替安注射用蛋磷脂为l:20。4.根据权利要求1或2所述的注射用盐酸头孢替安制剂的制备方法，其特征在于通过以下步骤实现(1)称取蛋磷脂、胆固醇，加无水乙醇溶解，经旋转蒸发及减压干燥除去乙醇后，加入缓冲液，充分水化后通过0.8(im微孔滤膜两遍，制得空白脂质体，其中缓冲液选用磷酸盐缓冲液或碳酸氢钠缓冲液；(2)在空白脂质体中加入头孢替与冻干支持剂，与的NaHC03溶液，在振摇下混匀，加入注射用水，于70'C水浴中保温20分钟，随后立即用冷水降温，得头孢替安脂质体制剂；(3)将步骤(2)获得的头孢替安脂质体制剂通过孔径0.22pm的滤膜进行灭菌，然后在无菌状况下进行罐装，在-2(TC条件下冻干，即得注射用盐酸头孢替安制剂。全文摘要本发明提供一种注射用头孢替安脂质体前体制剂，主要成份包括注射用蛋磷脂、胆固醇、头孢替安与冻干支持剂。通过称取蛋磷脂、胆固醇，加无水乙醇溶解，干燥除去乙醇后加入缓冲液，充分水化后通过0.8μm微孔滤膜两遍，制得空白脂质体；在空白脂质体中加入头孢替安与冻干支持剂以及NaHCO<sub>3</sub>溶液，混匀，加入注射用水，水浴中保温后立即用冷水降温，得目的制剂。本发明制备的注射用头孢替安脂质体前体制剂经实验结果证实，其具有缓释功能，能显著延长头孢替安的半衰期，同时其加注射用水溶解后，短时间内不会变色，提高了产品的质量，延长头孢替安的半衰期，也解决了头孢替安溶解后药液变色问题，提高了药品的质量。文档编号A61K31/546GK101461813SQ20081016410公开日2009年6月24日申请日期2008年12月25日优先权日2008年12月25日发明者陶灵萍申请人:海南瑞基药物研究有限公司