大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：：大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂的制作方法大环类丙型肝炎蛋白酶抑制剂与相关申请的交叉引用本申请要求2007年1月8日提交的美国序列号60/883,946的优先权，其以参考方式整体并入本文。
背景技术：
：丙型肝炎病毒("HCV")是丙型肝炎的病原体，丙型肝炎是以黄疸、疲劳、腹痛、食欲不振、恶心和尿色变暗为特征的慢性感染。HCV(属于黄病毒科(F/flv,V,'i7'fle)丙型肝炎病毒属(/i^m"V/n))是有包膜的含有单链有义RNA的病毒。丙型肝炎感染的长程影响包括(以受感染者的百分比计)慢性感染(55-85%)、慢性肝病(70%)和死亡(1-5%)。此外，HCV是需要肝移植的首要适应症。在慢性感染中，经常出现进行性恶化的肝部炎症，其往往导致更严重的疾病状况，例如肝硬化和肝细胞癌。HCV基因组(Choo等，Sc&Mce1989，2"，359-362;Simmonds等，及epflM/05j1995，27,570-583)是高度可变的序列，以GenBank登录号NC一004102的9646个碱基的单链RNA序列为例，其在括号所示位置处￡含下列组分5'NTR(即非转录区)(l-341位)；核心蛋白(即涉及包括病毒形态发生或调控宿主基因表达在内的多种过程的病毒衣壳蛋白)(342-914位)；El蛋白(即病毒包膜)(915-1490位)；E2蛋白(即病毒包膜)(1491-2579位)；p7蛋白(2580-2768位)；NS2蛋白质(即非结构蛋白2)(2769-3419位)；NS3蛋白酶(3420-5312位)；NS4a蛋白(5313-5474位)；NS4b蛋白(5475-6257位)；NS5a蛋白(6258-7601位)；NS5bRNA依赖性RNA聚合酶(7602-9372位)；和3'NTR(9375-9646位)。另外，17kD-2/+1移码蛋白即"蛋白F"(包含342-369位与371-828位的连接)可提供原属于核心蛋白的功能。HCV的NS3蛋白(即非结构蛋白3)表现丝氨酸蛋白酶活性，其N端是由NS2-NS3金属依赖性蛋白酶的作用产生的，而其C端是由自身蛋白质水解产生的。HCVNS3丝氨酸蛋白酶及其相关辅因子NS4a加工HCV的所有其他非结构性病毒蛋白。因此，HCVNS3蛋白酶对病毒复制至关重要。若千化合物已经显示出抑制丙型肝炎丝氨酸蛋白酶，但是它们都在效力、稳定性、选择性、毒性和/或药代动力学特性方面具有局限性。此类化合物已经被公开，例如在已公开的美国专利申请号2004/0266731、2002/0032175、2005/0137139、2005/0119189和2004/9977600A1中，以及已乂>开的PCT专利申请WO2005/037214和WO2005/035525中。发明简述本发明提供适于抑制丙型肝炎病毒(HCV)的病毒蛋白酶NS3的式X的大环化合物。式X的化合物适于与HCV编码的蛋白酶结合并因而阻断其作用，该蛋白酶是病毒需要的，用于从病毒RNA翻译而来的病毒多聚蛋白质(polyprotein)产生完整的成熟功能性病毒蛋白，因而用于形成感染性颗粒，并最终用于病毒复制。相信本发明的化合物可作为该病毒蛋白酶切割其天然底物病毒多聚蛋白质之底物位点的N端紧邻结构域的才莫拟体或类似物。本发明化合物的一些实施方案是包含肽(酰胺)键的肽类似物等，其中大环将分子的各部分连接起来，并且其中与肽的C端类似的基团是酰胺或其类似物，其为未取代的或以一系列取代基取代的。因此，本发明的一些实施方案包括式X的化合物及其立体异构体、溶剂化物、互变异构体、前药、盐、可药用盐，及其混合物z其中Ra和Rb在各种情况下独立地为H、OR3、NR4R5、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以被J取代；或者Ra和Rb和与它们连接的氮原子共同形成3-8元杂环，该环可以是未取代的或是被1-3个J取代的，其中所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的1-3个另外的杂原子，其中所述3-8元杂环可与取代的或未取代的环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；R1、Rla、W和Rh独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；R3、W和R5独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者R"和RS和与它们连接的氮原子共同形成3-8元杂环，该环可以是未取代的或是以l-3个J取代的，其中所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的1-3个另外的杂原子，其中所述3-8元杂环可与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；D是CH2、CH或N;当D是CH2时，则W、V、K和T不存在；当D是CH时，贝'JW是C(R6)2、O、S或NR7，而V、K和T定义如下；当D是N时，则W、V和K是键，所述键共同形成单键，T定义如下，从而使T直接键合至D;其中W在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者其中两个W基团和与它们连接的碳原子共同形成3-8元环烷基，该环烷基可以是未取代的或是被l-3个J取代的，其中所述3-8元环烷基可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的l-3个另外的杂原子，其中所述3-8元环烷基可与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；W在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J或芳烷酰基、杂芳烷酰基、C(O)R8、S02R8或羧酰胺基进行取代，其中任何芳烷酰基或杂芳烷酰基以0-3个J基团取代；Rs是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；m是1、2、3或4;n是0、1、2、3或4;p是l、2、3或4;21M是O、S、S(O)、S(0)2、C(R6)2或N(R7);J是卣素、R'、OR'、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚曱二氧基、亚乙二氧基、(CH2)0_2舉')2、(CH2)02SR'、(CH2)0-2S(O)R'、(CH2)。.2S(0)2R'、(CH2V2S(0)2N(R')2、(CH2)02SO3R'、(CH2)0—2C(O)R'、(CH2V2C(0)C(0)R，、(CH2)o.2C(0)CH2C(0)R，、(CH2)o_2C(S)R，、(CH2V2C(0)OR，、(CH2)fl2OC(0)R'、(CH2)Q2C(0)N(R')2、(CH2V2OC(0)N(R')2、(CH2)0.2C(S)N(R')2、(CH2)0.2NH-C(O)R'、(CH2)o.2N(R')N(R')C(0)R'、(CH2)。2N(R')N(R')C(0)OR'、(CH2)0-2N(R')N(R，)CON(R，)2、(CH2)0-2N(R')SO2R，、(CH2V2N(R')S02N(R，)2、(CH2)o.2N(R，)C(0)OR'、(CH2)o.2N(R，)C(0)R'、(CH2)。.2N(R')C(S)R'、(CH2)Q.2N(R')C(0)N(R')2、(CH2)o.2N(R，)C(S)N(R')2、(CH2)o.2N(COR')COR'、(CH2V2N(OR，)R'、(CH2)o.2C(=NH)N(R')2、(CH2)o.2C(0)N(OR')R'或(CH2)o2C^NOR')R';其中，每个R，在各种情况下独立地为氢、(d-Ci2)烷基、(CVd2)烯基、(Crd2)炔基、(Cs-d。)环烷基、(Cs-d。)环烯基、[(C3-d。)环烷基或(CVdo)环烯基H(CrCu)烷基或(C2-d2)烯基或(C2-d2)炔基、(CVd。)芳基、(C6-do)芳基-[(d-d2)烷基或(C2-d2)烯基或(Crd2)炔基、(CVd。)杂环基、(C3-do)杂环基-[(d-d2)烷基或(C2-d2)烯基或(C2-d2)炔基]、(C5-C10)杂芳基或(C5-d。)杂芳基-[(d-d2)烷基或(C2-d2)烯基或(C2-Cu)炔基，其中R，以独立地选自J的0-3个取代基进行取代；或者，当两个R'与氮原子或两个相邻氮原子连接时，所述两个R'基团可以和与它们连接的所述一个或两个氮原子共同形成3到8元的单环杂环或者8到20元的双环或三环杂环体系，其中任何环或环体系还可以包含选自N、NR7、O、S、S(O)和S(0)2的1-3个另外的杂原子，其中每个环以独立地选自J的0-3个取代基进行取代。其中，在任何双环或三环环体系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的，其中每个环是芳香的或非芳香的，其中每个环可以与(CVdo)芳基、(Q-d。)杂芳基、(C3-C一环烷基或(C3-d。)杂环基稠合；L是O、S、C2、(:2112或(:2114;22V是键、C(R1Q)2、C(O)、S(O)或S(OV，K是键、O、S、C(O)、S(O)、S(0)2、S(0)(NR7)或N(R7);如果V和K都是键，它们共同形成单键；R"在各种情况下独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者两个R1G基团和与它们连接的碳原子共同形成3-8元的环烷基，该环烷基可以是未取代的或以l-3个J取代的，其中所述3-8元的环烷基可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的1-3个杂原子，其中所述3-8元的环烷基可以与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或者其任意组合相稠合；T是R11、烷基-R11、烯基-R11、炔基國R11、OR11、N(RU)2、C(O)R11或C(=NO烷基)R11;Rn各种情况下独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烯基环烷基或环烯基H烷基或烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中除氢之外的任何R"以0-3个J基团取代，或者一个R11和另一个R"和与它们连接的氮原子共同形成以0-3个J基团取代的单环或双环体系，所述系统可包含选自O、NR7、S、S(0)和S(0)2的1-3个另外的杂原子；并且当W是C(R6)2、键或不存在时；X是鍵、O、S、CH(R6)或N(R7);Y是键、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(0)2或S(0)(NR7);其前提为如果X和Y都是键，则它们共同形成单键；Z是a)氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、0!^或N(R9)2，其中任何碳原子是未取代的或者以J进行取代，而其中R"在各种情况下独立地为氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、[环烷基或环烯基H烷基或烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂环芳基或杂芳基烷基，或者两个W基团可以和与它们连接的氮原子共同形成5-11元的单环或双环杂环体系，所述杂环体系以0-3个J基团取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的0-3个另外的杂原子;或者b)取代的芳基或杂芳基基团；其中任何芳基或杂芳基以1-3个J基团取代；或者c)下式的基团其中R12、R13、R14、R15、R"和R"独立地为氬、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R12和R13或者R14和R15或者R18和R19和与它们连接的碳原子共同形成C3_6环烷基基团；R"和R"独立地为氢、氟或者取代的或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R"和R"和与它们连接的原子共同形成稠合的取代的或未取^的芳基或杂芳基基团；g是0至l;且24h是0至2;或者d)下式的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R"和R"在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R"和R"或者R"和R"和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团；R20、R21、R22、R"独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、0(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、0(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、0(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(0)R24、0(CH2)qC(0)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(0)OR24、0(CH2)qC(0)OR24、NR"C(0)R24、(CH2)qNR27C(0)R24、0(CH2)qNR27C(0)R24、C(0)NR25R26、(CH2)qC(0)NR25R26、0(CH2)qC(0)NR25R26、NR27C(0)NR25R26、(CH2)qNR27C(0)NR25R26、0(CH2)qNR27C(0)NR25R26、OC(0)NR25R26、(CH2)qOC(0)NR25R26、0(CH2)qOC(0)NR25R26、NR27C(0)OR24、(CH2)qNR27C(0)OR24、0(CH2)qNR27C(0)OR24、NR27S02R24、(CH2)qNR27S02R24、0(CH2)qNR27S02R24、S02NR25R26、(CH2)qS02NR25R26或0(CH2)qS02NR"R"或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基l-[烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团，q是l、2、3、4、5或6;而每个R24、R25、R"和R"独立地为氢或者取代的或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基H烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R"和R"和与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环，所述杂环以0-3个J基团取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子;或者e)下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R14、R15、R21、R"和R23如(d)中定义;或者f)下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R14、R15、R20、1122和1^23如((1)中定义；并且其中波浪线指示结合位点；并且，当W是NR7、O或S时X是O、CH2或NR7;Y是C(R"2或不存在；并且Z是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基;克基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基或杂芳基烷基；其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基-危基、芳基-危基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基或杂芳基烷基以1-3个J基团取代，其前提为如果K和V都是键，则共同形成单键，从而使T直接键合至W，T不是C(O)R";或者X是O;Y是C(O);27z是aa)下式的基团<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R"和R"在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基H烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂芳基烯基基团；或者R"和R"或者R"和R"和与它们连接的碳原子共同形成(:3.6环烷基基团；R20、R21、R22、R"独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、0(CH2)qOR24、NR2SR26、(CH2)qNR25R26、0(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、0(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(0)R24、0(CH2)qC(0)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(0)OR24、0(CH2)qC(0)OR24、NR27C(0)R24、(CH2)qNR27C(0)R24、0(CH2)qNR27C(0)R24、C(0)NR25R26、(CH2)qC(0)NR25R26、0(CH2)qC(0)NR25R26、NR27C(0)NR25R26、(CH2)qNR27C(0)NR25R26、0(CH2)qNR27C(0)NR25R26、OC(0)NR25R26、(CH2)qOC(0)NR25R26、0(CH2)qOC(0)NR25R26、NR"C(O)OR24、(CH2)qNR27C(0)OR24、0(CH2)qNR27C(0)OR24、NR27S02R24、(CH2)qNR27S02R24、0(CH2)qNR27S02R24、S02NR25R26、(CH2)qS02NR25R26或、环烯基、[环烷基或环烯基-[烷基或烯基I、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团，q是l、2、3、4、5或6;而每个RM、R"、R"和R"独立地为氢或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基H烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R"和R"和与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环，该杂环以0-3个J基团取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(0)2的0-3个另外的杂原子；或者bb)下式的基团其中g是0至2;且h是0至2;R12、R13、R14、R15、R20、1122和1123如(^)中定义;或者cc)下式的基团R22其中g是0至2;且h是O至2;R12、R13、R14、R15、R20、1122和议23如(。中定义；其中波浪线指示连接位点。本发明还提供合成式X化合物的方法。本发明还提供包括式X化合物与合适赋形剂的药物组合物。本发明还提供包括治疗有效量的式x化合物与治疗有效量的第二药物的药物组合。本发明的药物组合可以配制成本发明的药物组合物。本发明还提供在需要治疗HCV感染的患者或在抑制HCV病毒蛋白酶在医学上适用的患者中治疗HCV感染的方法，其包括对该患者施用治疗有效量的式I化合物或药物组合。发明详述定义术语"HCVNS3丝氨酸蛋白酶"、"HCVNS3蛋白酶"、"NS3丝氨酸蛋白酶，，和"NS3蛋白酶"表示由丙型肝炎病毒NS3区域编码的丝氨酸蛋白酶的所有活性形式，包括其与其他蛋白质以共价或非共价方式结合的所有组合。例如，在此上下文中的其他蛋白质包括但不限于由丙型肝炎病毒的NS4a区域编码的蛋白质。因此，术语"NS3/4a"和"NS3/4a30蛋白酶，，表示NS3蛋白酶与HCVNS4a蛋白的组合。本文使用的术语"其他类型的治疗剂"是指(除本发明HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂以外的)一种或多种抗病毒剂。本文使用的"受试者"包括哺乳动物，例如人、非人灵长类动物、大鼠、小鼠、狗、猫、马、牛和猪。术语"治疗"定义为以对抗疾病、病况或病症为目的而对患者进行的处置和护理，包括施用本发明的化合物以阻止症状或并发症的出现，或者减轻症状或并发症，或者消除疾病、病况或病症。本发明上下文中的"治疗"意为减轻与病症或疾病相关的症状，或者阻止这些症状的进一步发展或恶化，或者防止或预防所迷疾病或病症。因此，治疗丙型肝炎病毒感染包括减緩、停止或逆转病毒生长和/或控制、减轻或防止感染的症状。类似地，本文使用的本发明化合物的"有效量"或"治疗有效量"是指这样的化合物量，其完全或部分緩解与病症或状况相关的症状，或者停止或减緩这些症状进一步发展或恶化，或者防止或预防病症或症状。具体来说，"治疗有效量"是指以必要的剂量并在必要的时间内有效地通过抑制HCVNS3丝氨酸蛋白酶活性而达到期望治疗结果的量。治疗有效量也是本发明化合物的治疗有益效果超过任何毒性或有害影响的量。例如，在治疗HCV感染的上下文中，本发明HCVNS3丝氨酸蛋白酶抑制剂的治疗有效量是足以控制HCV病毒感染的量。除非特别指明了特定的立体化学或异构体形式，否则结构的所有手性、非对映、消旋形式均考虑在内。在描述中很明显的是，本发明所用化合物包括对任何或所有不对称原子进行富集或拆分的旋光异构体。可以分离或合成消旋和非对映的混合物以及单个的旋光异构体，从而基本上消除其对映或非对映的对应物，它们都在本发明的范围之内。本文使用的术语"氨基保护基"或"N保护的"是指这样的基团，其在合成步骤中保护氨基不参与不希望的反应，并且随后可以将其除去以恢复胺。通常使用的氨基保护基乂>开于ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,Greene,T.W.;Wuts,P.G.M.,JohnWiley&Sons,NewYork,NY，(3rdEdition,1999)。氨基保护基包括酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯氧乙酰基、(x-氯丁酰基、苯曱酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基等；磺酰基，例如苯磺酰基、对甲苯磺酰基等；烷氧基羰基或芳氧基羰基(与受保护的胺形成尿烷)，例如千氧羰基(Cbz)、对氯千氧羰基、对曱氧基千氧羰基、对硝基千氧羰基、2-硝基节氧羰基、对溴千氧羰基、3，4-二甲氧基千氧羰基、3,5-二甲氧基节氧羰基、2，4-二甲氧基千氧羰基、4-曱氧基苄氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基千氧羰基、3，4,5-三甲氧基节氧羰基、l-(对联苯基)-l-甲氧基苄氧羰基、ot，oi-二曱基-3,5-二曱氧基爷氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基(Boe)、二异丙基曱氧羰基、异丙氧羰基、乙氧羰基、曱氧羰基、烯丙氧羰基(Alloc)、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-三曱基甲硅烷基乙氧羰基(Teoc)、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧羰基(Fmoc)、环戊基氧羰基、金刚烷基氧羰基、环己基氧羰基、苯硫基羰基等；芳基烷基，例如苯曱基、三苯甲基、千氧基甲基等；以及曱硅烷基，例如三曱基甲硅烷基等。胺保护基还包括环状氨基保护基，例如将氨基氮原子引入杂环中的邻苯二曱酰基和二硫代琥珀酰亚胺基。一般而言，氨基保护基包括甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、新戊酰基、叔丁基乙酰基、苯磺酰基、Alloc、Teoc、苯基、Fmoc、Boc和Cbz。为其合成4壬务选择将使用合适的氨基保护基在普通技术人员的技能范围之内。一般而言，"取代"是指在本文定义的有机基团，其中包含的一个或多个与氢原子所成的键被与非氬或非碳原子所成的键代替，所述非氬或非碳原子例如但不限于卣素(即F、Cl、Br和I);氧原子，例如下列基团中的羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基；硫原子，例如下列基团中的巯基、烷基和芳基硫化物基团、亚砜基、砜基、磺酰基和磺酰胺基；氮原子，例如下列基团中的胺、羟胺、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺；以及其他多种基团中的其他杂原子。取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基基团以及其他发生取代的基团还包括其中与碳或氢原子所成的一个或多个键被一个或多个与杂原子所成的键(包括双键或三键)代替的基团，所述杂原子例如但不限于羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、酰亚胺、尿烷和脲基团中的氧原子；和亚胺、羟亚胺、將、腙、脒、胍和腈中的氮原子。32当将基团定义为发生了取代时，应当理解，取代是"化学上可行的"，即，该取代可在不违反本领域技术人员公知的任何化学成键规则的情况下进行。例如，如果特定的化学基团取代将导致所在结构中出现五价碳原子，则可以理解，该特定的化学基团取代将不会考虑在内。当取代基以组合形式表达时(如在权利要求中)，例如"[环烷基或环烯基-[烷基或烯基"，其意为第一备选项中选项与第二备选项中选项的所有可能组合；因此上面的实例包括环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基烷基和环烯基烯基。本文使用的术语"杂原子"是指非碳与非氢的原子，其他方面无限制。常见的杂原子是N、o和s。当提到硫(s)时，应当理解，除非指明了氧化态，否则硫可以是其所见的任何氧化态，因此包括亚砜(R-S(O)-R，)和砜(R-S(0)2-R，)；因此，术语"砜"仅包含砜形式的硫；术语"硫化物"仅包含硫化物(R-S-R')形式的硫。当使用短语，例如"选自O、NH、NR'和S的杂原子"或"[变量l是O、S…"时，它们应理解为包括所有减/f匕物、亚砜和砜氧化态的石克。取代的环基团，例如取代的芳基、杂环基和杂芳基还包括环和稠环体系，其中与氢原子所成的键被与碳原子所成的键代替。因此，取代的芳基、杂环基和杂芳基也可以以本文定义的烷基、烯基和炔基进行取代。烷基包括直链和支链烷基和环烷基，具有1到约20个碳原子，通常1到12个碳，或者在一些实施方案中，l到8个碳原子。直链烷基的实例包括具有1到8个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2，2-二甲基丙基。代表性的取代烷基可以被任何以上所列的基团取代一次或多次，例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、巯基、烷氧基和卣素基团。环烷基是环状的烷基，例如但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基具有3到8个环成员，而在另一些实施方案中，环上碳原子的数目为3到5、6或7个。环烷基还包括多环的环烷基，例如但不限于降冰片基(norbornyl)、金刚烷基、水片基(bornyl)、莰烯基(camphenyl)、异莰烯基(isocamphenyl)和罾烯基(carenyl)，以及稠环，例如但不限于十氢萘酚基(decalinyl)等。环烷基还包括以上文定义的直链或支链烷基进行取代的环。代表性的取代环烷基可以是单取代或多取代的，例如但不限于2,2-、2,3-、2，4-、2，5-或2,6-二取代环己基或单、二、三取代的降冰片基或环庚基，其可被例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫基、烷氧基和卤素基团取代。单独或组合的术语"环烯基"表示环状的烯基。术语"碳环的"和"碳环，，表示环结构，其中所述环上的原子是碳。在一些实施方案中，碳环具有3到8个环成员，而在另一些实施方案中，环上碳原子的数目是4、5、6或7。除非特别指出为相反情况，否则碳环可被多至N-1个取代基取代，其中N是带有例如氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、巯基、烷氧基和卣素基团的碳环的大小。本文使用的"大环"分子或"大环"是指环状的有机结构，其中的环具有多于约7个的成员。因此，大环可以具有8、9、10、11、12、13、14或更多个成员。组成此环的原子可以是碳，也可包括例如O、N和S(其为不同氧化态，即s、SO或S02)的杂原子。因此，大环可以在其大环上包括碳链和肽(酰胺)键，以及其他部分，例如醚、^L化物、亚砜、砜、胺、肼等。(环烷基)烷基(也表示为环烷基烷基)是上文定义的烷基，其中该烷基中的氢或碳键被如上定义的与环烷基所成的键代替。烯基包括以上定义的直链的、支链的和环状的烷基，只是存在至少一个两碳原子之间的双键。因此，烯基具有2到约20个碳原子，通常2到12个碳，或者在一些实施方案中具有2到8个碳原子。实例包括但不限于乙烯基、CH=CH(CH3)、CH=C(CH3)2、C(CH3)=CH2、C(CH3)=CH(CH3)、C(CH2CH3)=CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。环烯基包括具有至少一个2碳之间双键的环烷基。因此，例如，环烯基包括但不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。(环烯基)烷基是以上定义的烷基，其中该烷基中的氢或碳键被以上定义的与环烯基所成的键代替。34炔基包括直链和支链烷基，只是存在至少一个两碳原子之间的三键。因此，炔基基团具有2到约20个碳原子，而通常是2到12个碳，或者在一些实施方案中具有2到8个碳原子。实例包括但不限于-OCH、-OC(CH3)、-OC(CH2CH3)、CH2OCH、-CH2OC(CH3)和-CH20C(CH2CH3)等。芳基是不含有杂原子的环状芳香烃。因此，芳基包括但不限于苯基、奧基Uzulenyl)、庚搭烯基(heptalenyl)、联苯基、二环戊二烯并苯基(indacenyl)、芴基、菲基、苯并菲基、芘基、萘并萘基、蒽基、亚联苯基、蒽基(anthracenyl)和萘基。在一些实施方案中，芳基在该基团的环部分中包含6-14个碳。虽然短语"芳基"包括含有稠合环的基团，例如稠合的芳香-脂肪环体系(如茚满基、四氢萘基等)，但它不包括含有与环成员之一成键的其他基团(如烷基或卣素)的芳基。而是将诸如甲苯基的基团称为取代芳基。代表性的取代芳基可以是单取代或者多取代的，例如但不限于2、3、4、5或6取代的苯基或萘基，其可被例如以上所列的那些基团取代。芳基烷基是以上定义的烷基基团，其中烷基中的氢或碳键被与以上定义的芳基所成的键代替。代表性的芳基烷基包括节基、苯乙基和稠合的(环烷基芳基)烷基，例如4-乙基-茚满基。芳基烯基是以上定义的烯基基团，其中烯基的氢或碳键被与以上定义的芳基所成的键代替。杂环基包括芳香和非芳香的环化合物，其包括3个或多个环成员，其中一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。在一些实施方案中，杂环基包括3到20个环成员，而另一些此类基团具有3到15个环成员。短语"杂环基"包括稠合环类型，包括含有稠合的芳香和非芳香基团的那些。该短语也包括含有杂原子的多环体系，例如但不限于奎宁环基(quinuclidyl)。然而，该短语不包括具有与环成员之一成键的其他基团(烷基或卣素)的杂环基。而是将它们称为"取代的杂环基"。杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌咬基、p底，秦基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、瘗唑基、吡啶基、瘗吩基、苯并噢吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲味基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噍唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡咬基、异。恶唑并吡咬基、苯并噻吩基(thianaphthalenyl)、噤呤基、黄嘌呤基、腺噤呤基、鸟噤呤基、会啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹口屋啉基和喹唑啉基基团。代表性的取代杂环基可以是单取代或多取代的，例如但不限于以例如以上所列的那些基团2、3、4、5或6取代或双取代的哌咬基或喹啉基。杂芳基是芳香环化合物，其包含5个或更多的环成员，其中一个或多个是杂原子，例如但不限于N、O和S。杂芳基包括但不限于以下基团，例如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、。恶唑基、异。恶唑基、瘗唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂巧l咮基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并塞唑基、苯并蓉二哇基、咪喳并p比咬基、异。恶哇并p比咬基、苯并塞汾基、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氩会啉基、会。屋啉基和喹唑啉基。虽然短语"杂芳基"包括稠合的环化合物，例如-引哚基和2,3-二氬p引哚基，但该短语不包括具有与环成员之一成键的其他基团(例如烷基)的杂芳基。而是将具有此类取代的杂芳基称为"取代的杂芳基"。代表性的取代杂芳基可以被例如那些以上所列的基团取代一次或多次。芳基和杂芳基的更多实例包括但不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(l-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑、蒽基(l-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-吹喃基)、巧l咮基、。恶二唑基、异。恶唑基、喹唑啉基、药基、帖吨基、异茚满基、二苯甲基、吖咬基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(l-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑基-1-基、1,2，3-三唑基-2-基、1,2，3-三哇基-4-基、1，2,4-三唑基-3-基)、。恶唑基(2-。恶唑基、4-,唑基、5-。恶唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噢唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡咬基)、嘧啶基(2-嘧咬基、4-嘧咬基、5-嘧咬基、6-嘧啶基)、吡噪基、哒噪基(3-峻溱基、4-哒溱基、5-歧溱基)、喹啉基(2-会啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(l-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b呋喃基、3-苯并[b呋喃基、4-苯并[b吹喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b呋喃基、;苯并bl呋喃基)、2,3_二氢-苯并[1)呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并1)呋喃36基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、6-(2，3-二氢-苯并[b呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b呋喃基)、苯并[b噻吩基(2-苯并[b噻吩基、3-苯并[b]瘗吩基、4-苯并[b瘗吩基、5-苯并b]痿吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b噻吩基、(2-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、3-(2，3-二氢-苯并[b噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b噻吩基)、5-(2,3-二氢-苯并[b噻吩基)、6-(2，3-二氢-苯并[b噻吩基)、7-(2，3-二氢-苯并b]噻吩基)、吲哚基(l-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲咮基、5-吲哚基、6-丐l味基、7-丐l咮基)、吲唑基(l-吲咮基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲咮基、6-吲咮基、7-吲哚基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并噁唑基(l-苯并。恶唑基、2-苯并噁唑基)、苯并噻唑基(1-苯并噻唑基、2-苯并蓉唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并蓉唑基、6-苯并蓉唑基、7-苯并噻唑基)、^唑基(l-呻唑基、2-呼哇基、3-呻哇基、4-^"唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂萆(5H-二苯并[b,f]氮杂萆-l-基、5H-二苯并[b,f]氮杂萆-2-基、5H-二苯并[b，fJ氮杂革-3-基、5H-二苯并[b，f]氮杂萆-4-基、5H-二苯并[b，f]氮杂萆-5-基)、10，11-二氢-5H-二苯并[b,fl氮杂萆(10,11-二氢-5H-二苯并[b，f]氮杂萆國l-基、10,11-二氢-5H國二苯并[b,f]氮杂萆-2-基、10,11國二氢國5H誦二苯并[b，f]氮杂革-3-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂萆-4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂萆-5-基)等。杂环基烷基是以上定义的烷基，其中的氢或碳键被与以上定义的杂环基所成的键代替。代表性的杂环基烷基包括但不限于呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和丐l咮-2-基丙基。杂芳基烷基是以上定义的烷基，其中的氢或碳键被与以上定义的杂芳基基团所成的键代替。术语"烷氧基"是指与以上定义的烷基连接的氧原子。直链烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链烷氧基的实例包括但不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环状烷氧基的实例包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。术语"芳氧基"和"芳基烷氧基"分别指与氧原子成键的芳基和在37烷基上与氧原子成键的芳基烷基。实例包括但不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。术语"胺，，(或"氨基")包括例如具有式-NR2的伯胺、仲胺和叔胺。胺包括但不限于-NH2、烷基胺、二烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺、二芳基胺、芳基烷基胺、杂环基胺等。术语"酰胺"(或"酰氨基")包括C-和N-酰胺基，即分别为-C(0)NR2和-NRC(O)R基团。因此，酰胺基包括但不限于氨基曱酰基(-C(0)NH2)和甲酰胺基(-NHC(O)H)。术语"尿烷"(或"氨基曱酰")包括N-和O-尿烷基，即分别为誦NRC(O)OR和-OC(0)NR2基团。术语"磺酰胺"(或"磺酰氨基")包括S-和N-磺酰胺基，即分别为-S02NR2和-NRS02R基团。因此，磺酰胺基包括但不限于氨磺酰基(-S02NH2)。以式-S(O)(NR)-代表的有机疏(organosulfur)结构应理解为指砜亚胺(sulfoximine)，其中氧和氮原子均与硫原子成键，该硫原子还与两个碳原子成键。术语"脒"或"脒基"包括式-C(NR)NR2的基团。通常，脒基是—C(NH)NH2。术语"胍"或"胍基"包括式-NRC(NR)NR2的基团。通常，胍基是-NHC(NH)NH2。此外，在以马库什组的方式描述本发明的特征或方面时，本领域技术人员会认识到，本发明也由此就该马库什组中任何单个成员或成员亚组进行了描述。因此，如果A被描述为选自溴、氯和碘，则完全地描述了A为溴的权利要求以及A为溴和氯的权利要求。此外，在以马库什组的方式，，本发明的特征或-方面时、，，领域技术人员会认识到，_本发述。因此，例如，如果A被描述为选自溴、氯和碘，而B被描述为选自甲基、乙基和丙基，则完全地描述了A是溴和B是甲基的权利要求。不希望限于理论地，本文将使用关于标识丝氨酸蛋白酶的多肽底物中残基的Schechter&Berger标准命名法(丑"c/^附.及dCo附附.，1967,27,157-162)，除非特别提供了其他的标识i兌明。在Schechter&Berger的命名法中，底物的残基在从N端到C端的方向上被标记为(Pi，…，P3，P2，Pl，Pl，，P2',Pr，…，Pj),其中催化在Pl与Pl，之间的切割。在该命名法的上下文中，式X的化合物可以被认为至少是三肽P3-Pro-Pl的模拟物，其中作为大环结构一部分的Pl模拟物是其中Ra、Rb、L和p定义如下，其中两个波浪线分别指示了两个连接位点，并且其中所述两个连接位点通过大环最终彼此相连。本发明的化合物包括位于Pl类似物羧基端的未取代或取代的羧酰胺部分或其类似物。本发明提供式X的化合物及其立体异构体、溶剂化物、互变异构体、前药、盐、可药用盐及混合物\X其中Ra、Rb、R1、Rla、R2、R2a、R3、R4、R5、D、R6、R7、R8、R'、39J、L、M、W、V、K、T、X、Y、Z、p、m和n,以及那些基团的定义中所包含的定义都如本文所定义。连接到分子的C端类似部分的基团，即其中由与环烷基环相连的C(0)NRaRb基团所定义的羧酰胺或其类似物包括多种实施方案。例如，Ra和Rb每个都可以是氢，在这种情况下所述酰胺是简单的C(0)NH2基团。在多种其他实施方案中，Ra和Rb之一是氢，而另一个是与碳连接的基团，例如芳基烷基，如提供N-苯乙基酰胺，C(0)NHCH2CHH苯基)的苯乙基，其中的苯环可以是未取代的或以J基团取代。更具体地来说，所述苯乙基可以是4-甲基苯乙基、3，4-二甲基苯乙基、3-氯苯乙基、4-氯苯乙基、3-氟苯乙基、4-氟苯乙基、2，4-二氯苯乙基、2，6-二氯苯乙基、2,4-二氟苯乙基或2,6-二氟苯乙基。或者，所述与碳连接的基团可以是杂芳基烷基，例如4-吡啶乙基。在多种实施方案中，提供了如本文描述的单取代和双取代的羧酰胺。在多种其他实施方案中，Ra和Rb之一可以是氢，而另外一个可以是与氧连接的基团，例如N-节氧基。应当理解，这一一般类型的基团C(O)NHO(烷基)是O-烷基羟將酸酯，因此N-千氧基甲酰胺等同于N-节基羟肟酸酯。其他实施方案包括羟肟酸(C(O)NHOH)，还有多种实施方案中的O-环烷基、O-杂环基、O-芳基、O-杂芳基和O-酰基的羟肟酸。在多种其他实施方案中，Ra和Rb之一可以是氢，而另一个可以是与氮连接的基团，例如二烷基胺基。应当理解，这一一般类型的基团C(0)NHN(烷基)2是酰阱基，因而本发明化合物的实施方案中包括多种酰阱基。40在多种其他的实施方案中，Ra、Rb和与它们成键的N共同形成环，该环可以包含其他杂原子，可以被本文描述的取代基取代，或者可以与另一个环稠合。例如Ra、Rb和与它们成键的N可共同形成六氢4匕氮杂萆，因而C(O)NRaRb基团是其N-酰基酰胺。羧酰胺与环烷环上所含的碳原子成键，该环烷的环本身构成了大环的一部分，所述大环还包括-(CH2)m-M-CH2(CH2)n-CH2-L-基团，其通过L基团与环烷的环成键，并与D原子的另一端成键而形成大环。环烷的环可以在不直接与L基团或C(O)NRaRb羧酰胺基团成键的碳原子上带有独立选取的W基团。环烷的环具有p+2个环成员，包括多个实施方案中的3、4、5和6元环。例如，各个W可以是氢，从而在多个实施方案中提供环丙基、环丁基、环戊基和环己基环，其带有L基团、羧酰胺C(0)NRaRb基团以及与和脯氨酸类似的吡咯烷环中的羧基形成酰胺的氮原子。在另一些实施方案中，一个W可以是烷基，而其他都是氢，其提供了例如甲基环丙基(当p-l时)。本发明的一个实施方案提供式I的化合物，其中D是CH2而W-K-V-T不存在。在多个实施方案中，本发明的化合物缺少W-V-K-T"N端"尾，而大环在那个位置是未取代的。在另一个实施方案中，D是N而V-K是键，因而T直接与D成键。T可以是R11、烷基國R11、烯基-R11、炔基-R11、OR11、N(RU)2、C(O)R11或C(=NO烷基)R11;其中各个R"独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基、杂环基、杂环基坑基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何R11(除氢之外)都以0-3个J基团取代，或者第一个R11、第二个R"和与它们连接的氮原子形成单环或双环的环体系。在多个实施方案中，T是C(O)Rll，提供包含氮原子的大环的酰胺、氨基甲酸酯(当R"是烷氧基时)和脲(当R"是氨基、烷基氨基或二烷基氨基时)衍生物。在另一个实施方案中，D是CH,而W-V-K-T如本文定义。当D是CH时W可以是C(R6)2、0或NR7。在多个实施方案中，W是C(R6)2，例如W是CHz。在W是C(R、的实施方案中，X、Y和Z的定义与W是键(当D是N时)或不存在(当D是CH2时)的实施方案中相同。41200880007634.2例如，在多个实施方案中，X可以是键、O、S、CH(R6)或N(R7)，Y是键、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(0)2或S(0)(NR7)，只要在X和Y都是键则它们共同形成单键即可，而Z可以是氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、OW或N(R9)2，其中任何碳原子都可以是未取代的或以J取代，且其中各个W独立地为氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、-烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；或者R"和R"或者R14和R"可以和与它们连接的碳原子共同形成C3—6环烷基，而R"、R21、R22、R23如上定义。更具体地来说，Z可以是未取代的异-引咮啉(isoindolidine)基团，或者可以是在苯环上(例如在R"位置)带有氟原子的其他位置未取代的异吲哚啉基团。在多个其他的实施方案中，Z是以上刚刚提到的异吲哚啉基团的类似物，其中苯环碳原子之一(例如带有R"的环碳原子或带有R"的环上碳原子)被没有取代基的氮原子代替。当W是NR7、O或S时，X、Y和Z的其他定义是适用的。例如，X可以是O、CH2或NR7，Y可以是C(R6)2或不存在；而Z可以是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基或杂芳基烷基；其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷胺基、芳基氨基、杂芳基氨基或杂芳基垸基以1-3个J基团取代，其前提为如果K和V都是键，则它们共同形成单键，以使T直接与W成键，T不是C(O)R11。在多个其他实施方案中，当W是NR7、O或S时，X可以是O，Y可以是C(O)，而Z可以是下式的基团R22其中g是0-2，h是0-2，各个R12、R13、R"和R"可以独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基；或者R"和R"或者R"和1115和与它们连接的碳原子可以共同形成<:3.6环烷基，而R2、R21、R22、R"可以是如上定义的。更具体地来讲，Z可以是未取代的异丐l咮啉基团，或者可以是在苯环上(例如在R"位置)带有氟原子的其他位置未取代的异吲哚啉基团，如多个实施方案还提供式X的化合物，其中L是C2H2，其可以是Z或E取代的(即顺式或反式)。其中L是C2H2的式X化合物可以通过以下述烯烃复分解环化的方法制备。可将烯烃基用本领域>5^知的方法氢化以提供式X的化合物，其中L是C2H4，或者可以脱氢以提供式X的化合物，其中L是C2。在另一些实施方案中，L可以是O或S。此类化合物可以通过本领域公知的方法制备，例如形成O或S阴离子，然后在O或S所连接的链上替换离去基团。44本发明的多个实施方案还提供式X的化合物，其中p是1,即含有(CH2)p部分的环是环丙烷环。特别地，当p是l时，L和该环可以共同形成乙烯基环丙烷部分。例如，当L和该环形成乙烯基环丙烷部分时，M可以是CH2，m=l,而11=1，其中5个碳的连接链形成了大环，将丙烷远端的乙烯基和与脯氨酸类似的环中N端氨基酸的a-碳连接。尽管发明的化合物包括式X的所有立体异构体，但在一个优选的实施方案中，组成脯氨酸类似物的吡咯烷环被脯氨酸羧基取代，并且4-取代基(X-Y-Z)在脯氨酸环上排列成反式构象，因此，是式XI的化合物\方法/用途在一个方面中，本发明提供抑制HCVNS3蛋白酶的方法。所述方法包括将丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶与本文所述的化合物接触。在另一个实施方案中，抑制HCVNS3蛋白酶的方法包括对感染丙型肝炎病毒的受试者施用本文所述的化合物。在另一个方面中，本发明提供治疗丙型肝炎病毒感染的方法。所述方法包括对需要该治疗的受试者施用有效量的本文所述本发明化合物。本文使用的"化合物"可以指单个化合物或多种化合物。在一些实施方案中，治疗丙型肝炎病毒感染的方法包括对需要该治疗的受试者施用有效量的药物组合物，其含有本发明化合物和可药用载体。在另一个实施方案中，本发明提供治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其包括对需要该治疗的受试者施用有效量的本发明化合物与另一种抗病毒剂。本文使用的术语"抗病毒剂"是指干扰病毒生命周期的任何阶段以减緩或阻止HCV复制的化合物。代表性的抗病毒剂包括但不限于NS3蛋白酶抑制剂、INTRON-A(千扰素a-2b，ScheringCorporation,Kenilworth,N.J.可提供)、PEG-INTRON(聚乙二醇干扰素a-2b,ScheringCorporation,Kenilworth,N.J.可提供)、ROFERON-A(重组干扰素a-2a，Hoffmann-LaRoche,Nutley,N.J.可提供)、PEGASYS(peg干扰素a-2a，Hoffmann國LaRoche,Nutley,N.J.可提供)、INFERGENA(ScheringPlough,干扰素-a2B+利巴韦林)、WELLFERON(干扰素a-nl)、核苷类似物、IRES抑制剂、NS5b抑制剂、El抑制剂、E2抑制剂、IMPDH抑制剂、NS5聚合酶抑制剂和/或核苷三磷酸酶/解旋酶抑制剂。在某些实施方案中，治疗HCV感染的方法包括为需要该治疗的受试者施用有效量的本发明化合物和另一种NS3蛋白酶抑制剂。可以与本发明的化合物一同施用的其他NS3蛋白酶抑制剂的实例包括但不限于VX950和BILN2061(LinC，LinK，LuongY，RaoBG，WeiYY，Bre廳nDL，FulghumJR,HsiaoHM，MaS,MaxwellJP，CottrellKM,PerniRB，GatesCA,KwongAD,"InVitroResistanceStudiesofHepatitisCVirusSerineProteaseInhibitorsVX950andBIL簡61",/5"/.C/ie附.，2004,279，17508-514)。还可以与本发明化合物一同使用以治疗HCV感染的其他抗病毒剂包括但不限于利巴韦林(l-p-D-呋喃核糖-lH-l,2,-4-三唑-;3-酰胺，ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa,Calif.可提供；MerckIndex中描述,条目8365,第十二版)；REBETROL.RTM.(ScheringCorporation,Kenilworth,N.J.)、COPEGASUS.RTM.(Hoffmann-LaRoche,Nutley,N.J.);BEREFOR.RTM.(干扰素a2，BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.,Ridgefield,Conn.可提供)；SUMIFERON.RTM.(提纯的天然a干扰素的掺和物，例如Sumitomo,Japan可提供的Sumiferon);ALFERON.RTM.(由InterferonSciences生产的天然a干扰素的混合物，PurdueFrederickCo.，CT可提供)；a-干扰素；天然a干扰素2a;天然a干扰素2b;PEG化的a干扰素2a或2b;共有a干扰素(Amgen，Inc.,NewburyPark,Calif.);VIRAFERON.RTM.;INFERGEN.RTM.;REBETRON.RTM.(ScheringPlough,干扰素-a2B+46利巴韦林)；聚乙二醇干扰素(x(Reddy,K.R.等"EfficacyandSafetyofPegylated(40-kd)Interferonalpha-2aComparedwithInterferonalpha國2ainNoncirrhoticPatientswithChronicHepatitisC(Hepatology，33,pp.433-438(2001);共有干扰素(Kao,J.H.等，"EfficacyofConsensusInterferonintheTreatmentofChronicHepatitis"J.Gastroenterol.H印atol.15,1418-1423页(2000);类淋巴母细胞或"天然的"干扰素；干扰素T(Clayette,P.等，"IFN-tau,ANewInterferonTypeIwithAntiretroviralactivity"Pathol.Biol.(Paris)47,553-559页(1999);白细胞介素2(Davis,G*L.等，"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC."SeminarsinLiverDisease,19,pp.103-112(1999);白细胞介素6(Davis等"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC."SeminarsinUverDisease19,103-112页(1999);白细胞介素12(Davis,G.L.等，"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC."SeminarsinLiverDisease,19,103-112页(1999);和增强1型辅助T细胞应答的化合物(Davis等，"FutureOptionsfortheManagementofhepatitisC."SeminarsinUverDisease,19，103-112页(1999))。还包括刺激细胞中干扰素合成的化合物(Tazulakhova.E.B.等,"RussianExperienceinScreening,analysis,andClinicalApplicationofNovelInterferonInducers"J.InterferonCytokineRes.,21pp.65-73)，其包括但不限于双链RNA(单独或与妥布拉霉素组合)，和咪会莫特(3MPharmaceuticals;Sauder,D.N."ImmunomodulatoryandPharmacologicPropertiesofImiquimod"J.Am.Acad.Dermatol.，43S6-11页(2000)。在另一个实施方案中，本发明提供治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其包括为需要该治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物和抗增殖剂。本文使用的"抗增殖剂"是指抑制细胞增殖的化合物。细胞增殖可以发生在例如但不限于癌发生、转移和免疫应答期间。代表性的抗增殖剂包括但不限于5-氟尿嘧啶、柔红霉素、丝裂霉素、博来霉素、地塞米松、氨甲喋呤、阿糖胞苷、巯嘌呤。在另一个实施方案中，本发明提供治疗丙型肝炎病毒感染的方法，其包括为需要该治疗的受试者施用有效量的本发明的化合物和免疫调节剂。本文使用的术语"免疫调节剂"是指改变免疫系统功能的任何47方面的化合物或包含多种化合物的药物组合物。在此上下文中，免疫调节剂包括但不限于抗炎剂和免疫抑制剂。代表性的免疫调节剂包括但不限于类固醇、非固醇抗炎剂、COX2抑制剂、抗TNF化合物、抗IL-1化合物、氨曱喋呤、来氟米特、环孢菌素、FK506及其任意两种或多种的组合。在此上下文中，代表性的非类固醇包括但不限于泼尼松、泼尼松龙和地塞米松。在此上下文中，代表性的非固醇抗炎剂包括但不限于布洛芬、萘普生、双氯芬酸和吲哚美辛。在此上下文中，代表性的COX2抑制剂包括但不限于罗非考昔和罗非考昔。在此上下文中，代表性的抗TNF化合物包括但不限于enbrel、英夫利昔单抗和阿达木单抗。在此上下文中，代表性的抗IL-1化合物包括但不限于阿那白滞素。代表性的免疫抑制剂包括但不限于环孢菌素和FK506。本发明的化合物包括立体异构体的混合物，例如非对映异构体和/或对映异构体混合物。在一些实施方案中，化合物(例如式X的化合物)是卯重量百分比(wt%)或更多的单一非对应异构体或对映异构体。在另一些实施方案中，该化合物是92、94、96、98或甚至99wt%或更多的单一非对应异构体或单一对映异构体。根据上述治疗受试者的不同方法，本发明化合物的多种用途是可能的。本发明方法的示例性用途包括但不限于将本发明化合物用于药物中或者用于生产药物，所述药物用于治疗通过抑制HCVNS3丝氨酸蛋白酶来控制病症或恢复正常的病症。生物化学方法焚光共振能转详多(Fluorescenceresonanceenergytransfer,FRET;参见如Heim等，(1996)CW.5"/.6:178-182;Mitra等，(1996)(7,173:13國17;和Selvin等，(1995)Af"Zi.五"矽附o/.246:300-345)是检测两个荧光探针之间能量转移的极为灵敏的方法。如本领域公知的，根据表征探针的吸收与发射光镨的最大值的相对位置，将此类探针命名为"供体"和"受体"。如果受体的发射光谱与供体的吸收光i普重叠，则可以发生能量转移。由于能量转移与荧光团间距离的已知且高度非线性的关系(大致与距离的负六次方成正比)，因此FRET测定与距离相关。例如，当荧光团接近(例如当将探针附着于肽底物的N端和C端)，在分光荧光计中照射该样品时，则共振能可以从一个被激发的探针转移到另一个，产生可观测的信号。当切断连接探针的肽时，探针之间的平均距离增加，从而观察不到供体和受体探针之间的能量转移。因此，可以测定肽底物的水解程度和蛋白酶催化肽底物水解的活性水平。因此，使用化学、生物化学动力学和平衡领域公知的方法可以定量测定抑制剂对蛋白酶活性的影响。组合物与组合治疗A.组合物。本发明的另一个方面提供本发明化合物单独或与其他NS3蛋白酶抑制剂或其他型抗病毒剂和/或其他治疗剂组合的组合物。如前所述，本发明化合物包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、可药用盐和混合物。包含本发明化合物的组合物可通过常规技术制备，例如在Remington:TAe5Wewce頭rfiV""/ce</尸Aflr附a(y;,第十九版，1995中描述的。所述组合物可以常规形式出现，例如胶嚢剂、片剂、气雾剂、溶液剂、混悬剂或局部施用剂。典型的组合物包含抑制HCVNS3蛋白酶酶活性的本发明化合物以及可以是载体或稀释剂的可药用赋形剂。例如，活性化合物通常与载体混合，或被载体稀释，或包封在以安瓿、胶嚢、小袋、纸片或其他容器的形式出现的载体中。当活性化合物与载体混合或者当载体作为稀释剂时，它可以是作为活性化合物的运载体、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。活性化合物可以吸附在颗粒状固体载体上，例如包装在小袋中。一些合适的载体的实例是水、盐溶液、乙醇、聚乙二醇、多羟基乙氧基化的蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石骨、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸或纤维素低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸甘油一酯和甘油二酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。相似地，所述载体或稀释剂可以包含本领域公知的任何持续释放材料，例如硬脂酸甘油一酯或硬脂酸甘油二酯，其单独使用或与蜡混合。所述制剂可以和不与活性化合物产生有害反应的辅助剂混合。此类添加剂可以包括润湿剂、乳化剂和助悬剂、影响渗透压的盐、緩冲液49和/或显色剂防腐剂、甜味剂或调味剂。如果需要，药物组合物也可以是无菌的。给药途径可以是将抑制HCVNS3蛋白酶酶活性的本发明活性化合物有效地运送至合适或期望的作用位点的任何途径，例如经口、经鼻、经肺、含服、皮下、皮内、经皮或肠胃外，如直肠、药库(d印ot)、皮下、静脉内、尿道内、肌内、鼻内、眼药水或软膏，经口途径是优选的。如果使用固体载体进行口服施用，则制剂可以是片剂、以粉末或小丸形式置于硬质明胶胶嚢中，或者它可以是片剂或锭剂的形式。如果使用液体载体，则制剂可以是糖浆剂、乳剂、软明胶胶嚢或者无菌注射液形式，例如含水或无水的液体悬液或溶液。注射剂型通常包括含水悬液或油悬液，可以用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来制备。注射剂型可以是用溶剂或稀释剂制备的溶液相或悬液形式。可接受的溶剂或运载体包括无菌水、林格液或等渗盐溶液。或者可使用无菌的油作为溶剂或助悬剂。优选地，所述油或脂肪酸不挥发，包括天然或合成的油、脂肪酸、甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯。对于注射，所述制剂可以是适于以如上描述的合适溶液重建的粉末。它们的实例包括但不限于冻干、旋转干燥或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、颗粒、沉淀物或孩t粒。对于注射，所述制剂可以可选地含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用率调节剂及其组合。所述化合物可以配制成通过注射进行肠胃外施用，例如通过推注或连续输注。用于注射的单位剂型可以在安瓿或多剂量容器中。本发明的制剂可以通过使用本领域公知的步骤设计成在施用后为患者提供快速、持续或延迟的活性成分释放。因此，所述制剂可以配制成进行控制释放或緩慢释放。本发明所考虑的组合物可以包含例如胶束或脂质体或一些其他包封形式，或者可以以延长释放的形式施用以提供延长的储存和/或运送效果。因此，所述制剂可以压制成小丸或圆柱体并且肌内或皮下植入，作为药库或植入物(例如支架)。此类植入物可以使用公知的惰性材料，比如硅酮和可生物降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。50对于经鼻施用，所述制剂可以包含抑制HCVNS3蛋白酶酶活性的本发明化合物，其溶于或悬浮于液体载体(优选水载体)中以用于气雾剂施用。所述载体可以包含添加剂，例如增溶剂(如丙二醇)、表面活性剂、吸收促进剂(例如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精)或防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)。对于肠胃外施用，特别合适的是注射液或悬液，优选活性化合物溶于多羟基化蓖麻油的水溶液。具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、锭剂或胶嚢剂特别适合口服。片剂、锭剂或胶嚢剂的优选载体包括乳糖、玉米淀粉和/或土豆淀粉。在可使用甜味载体的情况下可以使用糖浆或酏剂。可由常规的压片技术制备的药典型片剂通常可含有芯核活性化合物(游离化合物或其盐)胶体二氧化硅(Aerosi1)⑧孩i晶纤维素(Avicel)改性纤维素胶(Ac-Di-So1)⑧硬脂酸钾包衣HPMC约*Mywacett9-40T约*使用乙酰化的甘油一酯作为膜包衣的增塑剂口服施用的典型胶嚢包含本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使该混合物通过60目筛，并装入No.1明胶胶嚢中。典型的注射制剂是通过将250mg本发明化合物无菌地放入小管、无菌冻干并密封而制备的。使用时，将小管中的内容物与2mL无菌生理盐水混合而产生注射制剂。本发明的化合物可以对需要治疗、预防、消除、减轻或改善以上250mg1.5mg70mg7.5mg补足9mg0.9mg提到的多种疾病(如HCV感染)的哺乳动物(特别是人)施用。此类哺乳动物还包括家畜动物，如家养宠物、农场动物和非家畜动物(例如野生动物)。本发明的化合物在宽剂量范围内有效。例如，在成人的治疗中，每天可使用约0.05到约5000mg、优选地1到约2000mg、更优选约2到约2000mg之间的剂量。典型剂量是每天约10mg到约1000mg。为了给患者确定治疗方案，以高剂量开始并在症状受到控制时减小剂量常常是必要的。确切的剂量将取决于化合物的活性、给药模式，取决于期望的疗法、给药形式、受治者和受治者的体重，以及主治医生或兽医的偏好和经验。本发明化合物的HCVNS3蛋白酶抑制剂活性可以使用测定抑制HCVNS3蛋白酶效力的体外测试系统来测定。本发明中HCVNS3蛋白酶抑制剂的抑制常数(即本领域公知的Kj或ICs。值)可由实施例中描述的方法测定。一般来说，本发明的化合物分装为每单位剂型含有约0.05mg到约1000mg活性成分以及药用载体的单位剂型。通常，适合经口、鼻、肺或透皮施用的剂型包含约125ng到约1250mg，优选约250pg到约500mg，更优选约2.5mg到约250mg与药用栽体或稀释剂混合的化合物。本发明也包括本发明化合物的前药，其在施用后通过代谢或其他生理过程发生化学转变，其后成为活性药物。通过代谢或其他生理过程的转变包括但不限于酶促的(如特定酶促催化的)和非酶促的(如一般的或者特定酸或碱诱导的)从前药到活性药物的化学转化。一般来说，此类前药将是易于在体内转变为本发明化合物的本发明化合物的功能性衍生物。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法在例如Z)^/gw<户n^f7/gs，H.Bundgaard编辑，Elsevier,1985中描述。在另一个方面中，提供制备本文描述化合物的组合物的方法，包括将本发明化合物与可药用载体或稀释剂配制在一起。在一些实施方案中，所述可药用载体或稀释剂适于经口给药。在一些这样的实施方案中，所述方法还可以包括将组合物制备成片剂或胶嚢的步骤。在另一些实施方案中，所述可药用载体或稀释剂适合肠胃外施用。在一些这样的实施方案中，所述方法还包括将药物组合物冻干而形成冻干制剂的步骤。B.组合本发明的化合物可与以下物质组合使用i)一种或多种其他的NS3蛋白酶抑制剂和/或ii)一种或多种其他类型的抗病毒剂(用于治疗病毒感染和相关疾病)和/或一种或多种其他类型的治疗剂，它们可以在同一剂型、独立的经口剂型中(如依次或不依次地)经口施用，或者共同或独立地(如依次或不依次地)注射施用。因此，本发明的另一个方面提供组合，包括a)如本文所述的本发明化合物；和b)—种或多种化合物，包括i)本发明的其他化合物ii)抗病毒剂，包括但不限于其他NS3蛋白酶抑制剂iii)抗增殖剂iv)免疫调节剂。本发明的组合包括单个制剂中来自(a)和(b)的化合物的混合物，以及作为独立制剂的来自(a)和(b)的化合物。本发明的一些组合可以包装为药盒中的独立制剂。在一些实施方案中，来自(b)的两种或多种化合物配制在一起，而本发明的化合物单独配制。本发明的组合还可包含可药用载体。在一些实施方案中，本发明的化合物是卯wt%或更多的单一非对映异构体或单一对映体。或者，本发明的化合物可以是91、92、93、94、95、96、97、98或99wt%或更多的单一非对映异构体或单一对映体。对于要使用的其他抗病毒剂的剂量和配方，适当时如最新版的在实施本发明的方法时，可以使用组合物，其含有本发明化合物以及可药用载体或稀释剂，含有或不含有其他抗病毒剂和/或其他类型的治疗剂。所述组合物可用适合所需给药模式的常规固体或液体的载体或稀释剂和药用添加剂来制备。所述化合物可通过经口途径施用于哺乳动物物种，包括人类、猴、狗等，例如以片剂、胶嚢剂、颗粒剂或粉剂的形式施用，或者它们以注射制剂的形式通过肠胃外途径施用。用于成人的剂量优选地为每天10到l，OOOmg，可在单剂量或每天1-4次的个体剂量形式施用。合成方法
技术领域：
：本发明的式X的化合物的实施方案可根据本发明合成方法的实施方案来制备。例如，可以在惰性溶剂(如二氯甲烷)中，使用Grubb，s催化剂等，通过使用过渡金属催化剂的烯烃复分解反应来制备化合物Y，方案如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>溶液可在进行复分解反应前脱氧。因此，合成本发明化合物的实施方案的一般方法提供了制备式X化合物的方法，其包括使式XII的化合物以有效形成式XIII化合物的用量、温度和反应时间与过渡金属催化剂进行接触<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage55</formula>XIIXIII其中PG是羰基保护基，然后将PG转变为NRaRb,以得到权利要求l的式X的化合物，其中L是C2H2。例如，所述过渡金属催化剂可以是Grubb，s催化剂，亚爷基-二(三环己基膦)二氯化钌。实施例本文使用下列缩写。BOP苯并三唑-l-基-氧-三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸盐CDI羰基二咪唑DBU二氮杂双环十一烷DCM二氯甲烷DIEA,ipr2EtNA^V-二异丙基乙胺DMAP4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DMFAUV-二甲基甲酰胺DMSO二甲亚砜EDC1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基碳二亚胺盐酸盐EtOAc乙酸乙酯HATU0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N,N,N，,N，-四甲基脲六氟磷酸盐，HOAT羟基氮杂苯并三唑HOBT羟基苯并三哇MS质i普术MeOH甲醇NaH氬4匕钠NMM7V-甲基吗啉THF四氬吹喃结合以下实施例后将可以更好地理解本发明的化合物和方法，实施例仅用于说明，而不限制本发明的范围。对本文公开的实施方案的多种改变和修改对于本领域技术人员是很明显的，可以进行此类改变和修该(包括但不限于那些与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和/或方法相关的)而不偏离本发明的精神和所附权利要求的范围。式X的化合物(其中常用术语如上定义)可以通过下文方案1所示方法方便地制备。方案1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>'YX一般来说，制备式X的化合物(其中X、Y、Z、W、V、K和T如上定义)的方法包括以下步骤a)用氢氧化锂水解式I的化合物；b)将式II的化合物与式III的氨基酸相连；c)从式IV的化合物中除去氮保护基；d)将式V的化合物与式VI的氨基酸相连，产生式VII的化合物；e)使用复分解催化剂例如Grubb，s催化剂使式VII的化合物发生反应，形成大环；f)用氢氧化锂水解式VIII的化合物，以产生式IX的化合物；和，g)形成式IX的化合物的酰胺，以产生本发明式X的化合物。如方案2所示制备了式VI的化合物6的一个具体实例。方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>在45分钟中，向磁力搅拌的市售7-辛烯-l，2-二醇(5g，34.7mmol)和水(20mL)的乳液中加入NaI04(8.14g,38.2mmol，在47.5mL水中)水溶液(观察到轻微的放热)。将所得混合物在室温下再搅拌1.5小时(通过TLC确认反应完成)。然后将混合物倒入分液漏斗，分离分层。将有机级分用硫酸钠干燥并经棉塞过滤(用Pasteur移液管)得到化合物1(2.99g)。将水相用NaCl饱和，用DCM萃取，用无水MgS04干燥，并减压浓缩(不加热，庚烯沸点153。C)得到更多量的化合物1(0.85558g)。将二级分合并得到无色油状的上述化合物1(3.85g)。合成化合物2:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>在2小时中，向搅拌的2-乙酰氨基丙二酸二乙酯(10g,46mmo1)的二。恶烷溶液(60mL)中滴加氢氧化钠水溶液(1M，46.5mL)。将所得溶液在室温下搅拌15小时，然后将二。恶烷减压蒸发，将水溶液用三份30ml的EtOAc洗涤并过滤。将滤液冷却至0。C并用浓HCl(5mL)酸化至pH=l。少量晶体出现之后，对混合物进行超声处理，出现大量沉淀。过滤并低压干燥得到白色固体状的上述化合物2(7.084g)。合成4t合物3:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula>将l(2.24g，20mmol)的吡咬溶液(16mL)加入固体2-乙酰氨基丙二酸乙酯2(3.78g,20mmol)中。将所得溶液在-15。C水浴(KC1/水)中冷却并在12分钟中加入乙酸酐(6mL)。将所得橙色溶液在室温下搅拌3小时，加入另一部分2-乙酰氨基丙二酸乙酯2(1.14g)。将所得混合物在室温下再搅拌15h。加入冰(25g)并将溶液搅拌1.5h,然后用100ml水稀释混合物并用两份(75mL)乙醚萃取。将乙醚溶液用INHC1(30mL)、饱和NaHC03(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用Na2S04干燥，浓缩得到橙色油状物(3.71g)并用快速层析法(EtOAc:己烷=2:3)纯化得到浅黄色油状的3(2.33g)。合成化合物4:[\IHAc、00Et34向无水乙醇中2-乙酰氨基-2,8-壬二烯酸Z-乙酯3(2.73g，11.34mmol)的脱气(通氩气30分钟)溶液(20mL)中加入(&5)-Me-DUPHOSRh(COD)OTf(9.6mg,S/C=857)。将混合物置于45psi的氢气(4个次真空-112循环之后)中搅拌18h。将所得混合物减压浓缩，得到期望的化合物4(2.74g)，不经纯化即将其用在随后步骤中。合成化合物5:45向粗制2-乙酰氨基画8國壬烯酸(^S)-乙酯4(1.38g,5.71mmol)的THF溶液(16mL)中加入Boc20(2.49g,2当量)和DMAP(139.5mg，0.2当量)，将所得反应混合物加热回流3.5小时。将反应混合物浓缩，用DCM(50mL)稀释，用HC1(1N)(20mL)、盐水(15mL)然后是饱和NaHC03水溶液(20mL)洗涤，用MgS04干燥。将所得溶液减压浓缩。此化合物不经进一步纯化即用于下一步。合成化合物6*.56然后用THF(12mL)和水(7.5mL)稀释5的粗产物，加入LiOH.H20(0.48g,2当量)并将所得混合物在室温下搅拌18小时(通过TLC确i^水解完成)。将反应混合物减压浓缩，然后用DCM(50mL)NHAcCOOEt(COD)Rh((S,S)-Et-DUPHOS))OTfH2200880007634.2减压浓缩。用快速柱层析(EtOAc:己烷=0:100到100:0)纯化此粗产物。所得为淡黄色油状的上述化合物6(697mg)。LC-MS(ESI,正电)272[M+H]+。如方案3所示制备式III的化合物11的一个具体实例方案3oH2I\T、C02Me.HCI-CO,Me,vCO2MeH一2)H+,OHKC1/,。、nB0C、wm,,碱'汰蛋白酶2.4L、HN「门(Boc)20HN/C02MeNa2HPo4门'^00舞KCI/丙酮/水pH=8.1-8.23天TsOHH+H2N、7CO,Me>H》1011合成化合物7oH2NAc02Me.HCI-C02Me在1L烧瓶中将甘氨酸曱酯盐酸盐(37.8g,300mmol)悬于CH2C12(300mL)中。将苯甲醛(31.8g,330mmol)加入反应混合物中。加入无水MgS04(21.6g,180mmol)后，将所得悬液用水冷却至内部温度^氐于5°C，并在剧烈搅拌下在10分钟中滴加三乙胺(45.6g,450mmol)。然后在室温下将混合物搅拌24小时。过滤混合物，减压蒸发滤液。在高度真空下将残留物干燥至恒重，得到期望的黄色油状粗制亚胺，直接用于下一步。得到了52g化合物7。合成4t合物9在室温下将PBuOLi(45.7g,571mmol)悬于甲苯(400mL)中。在30分钟中，将新制备的7(50g，286mmol)和1,4-二溴丁烯(57g,272mmo1)在甲苯中的混合物(200ml)滴加至搅拌的碱悬液中。在室温下搅拌60分钟之后，加入水(100ml)终止反应，用TBME(500mL)萃取有机相。将INHC1(200mL)与有机相混合并在室温下搅拌2小时，以水解中间产物亚胺。分离有机相并用水(2*200mL)萃取。将合并的水相与NaCl(250g)和TBME(300mL)混合，并滴加10NNaOH(30mL)将pH调至12-13。分离有机相，用另外的TBME(3*200mL)萃取水相。含者化合物8的合并的有机萃取物与Boc20(25g，115mmol)混合，将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物加热至60°C保持2小时。用Na2S04千燥已冷却的溶液并减压浓缩。用快速柱(P:E=25:1至15:1)纯化残留物得到33g化合物9。LC-MS(ESI，正电)242[M+H+。合成化合物10向反应器中加入Na2HP04(7.6g，55mmo1)、水(220mL)和碱性蛋白酶(Alcalase)2.4L(11mL)。用额外的Na2HP04(188mg，1.3mmol)将pH调至8.15。加入消旋的9(7.3g,30mmol)的丙酮溶液(15mL)，并在定期加入1NNaOH(20mL)以保持pH值在8.15的情况下在40。C搅拌混合物。通过HPLC分析监测剩余酯的对映体纯度。70小时之后停止加热并加入TBME(3*100mL)萃取拆分的酯。用水洗涤萃取物(2*50mL)，真空浓缩，直接用于下一步反应。产生了3.77g化合物10。LC-MS(ESI,正电)242[M+H+。合成化合物11<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>将ll(3.77g，16mmol)加入反应器并真空除去大部分溶剂。加入MIBK(4mL)并加温至40。C。加入MeOH(0.9mL)和MIBK(4mL)混合物中的P-TsOH(4.46g,23mmol)，并将混合物搅拌2小时。然后将混合物冷却至3-8。C并再搅拌2小时。过滤分离产物，用MIBK(30mL)洗涤，得到4.1g化合物12。LC画MS(ESI,正电)142[M+H+。如方案4所示制备式IX的化合物21的一个具体实例。方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>2.LiOH合成化合物13<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>向50ml的烧瓶中加入3-氟邻苯二曱酸酐(1.0g，6mmol)和氨水(1.6g,24mmol)。在30分钟内将混合物加热至280°C,然后将烧瓶冷却至室温。分离得到0.93g黄色固体状的化合物13。LC-MS(ESI,正电)166[M+H+。合成4t合物14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>在室温下向圓底烧瓶中的化合物13(4.0g,24.2mmol)中滴加1MBHb的THF、溶液(97mL,97mmol)。加热所得'溶液4吏之回流18小时。然后将反应混合物冷却至0。C并滴加甲醇(3.1g，97mmol)。将所得混合物加温至室温，然后滴加6MHCl以将反应物pH值调节至3，随后回流1小时。反应完成之后，减压除去溶剂得到棕色油状物。将残留物用Et20(2x50ml)和CH2C12(2x50mL)洗涤。将水相用NaOH调至pH11。然后用乙醚(4x50mL)萃取水层，用Na2S04干燥，过滤。减压除去溶剂得到暗红色残留物。将纯化合物蒸馏纯化(2mmHg,45°C)得到化合物14(1.2g)。合成化合物15HQ.^^C02Meff^p^,OONHB。古^l丄戶:■,、二、，Z,,、-、Q'o,rBTC,DMAP,CH2CI2F^^N-Boc1415在Ot:下将14(4.113g，16.8mmol)和DMAP(3.072g，25mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)直接加入BTC(1.994g,6.7mmol)的二氯曱烷溶液(17mL)中。加入完成之后，将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物冷却至0。C，并依次加入DMAP(3.072g,25mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)和Boc反式羟脯氨酸曱酯(2.3g,16.8mmol)的二氯甲烷溶液(17mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将向反应化合物中加入二氯曱烷(100mL)，并用1NHCl(50mL)、饱和NaHC03水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机相。将其以无水Na2S04干燥并过滤。减压除去溶剂之后，将残留物通过硅胶柱层析(洗脱溶剂体系PE:EA-2:1至1:3)纯化，得到化合物15(3.8g)。LC-MS(ESI,正电)409[M+H+。合成4t合物16N">=。LiOH>=0Q-.-Q-.&ocOB。co1516将化合物15(1.7g，4.1mmol)溶于THF(10mL)中，加入LiOH水65溶液(0.5N，16ml)，将所得溶液在室温下搅拌3小时。蒸发大部分THF并用1NHCl(10mL)调节pH值至3，用DCM(60mL)萃取，合并有机相，以无水Na2S04干燥，过滤Na2S04并蒸发溶剂，得到1.6g化合物16。LC-MS(ESI，正电)395[M+H]+。合成化合物17向16(1.6g，4mmol)的DCM溶液(IOmL)中加入HATU(2.2g,6mmol)。将DIPEA(5g,40mmol)加入2(1.9g,6mmol)的DCM(5mL)溶液，将所得溶液加入16的溶液中，将反应混合物浓缩至干，将残留物用EA(50mL)溶解，依次用饱和NaHC03(20mL)和盐水(20mL)洗涤，在无水Na2S04干燥，过滤并真空浓缩。将残留物用柱层析纯化，得到1.7g17。LC-MS(ESI,正电)518[M+H+。合成化合物18将2mlTFA加入17(450mg,0.87mmol)的DCM溶液(5mL)中，将所得混合物在室温下搅拌2小时。减压除去溶剂和TFA之后，将含有化合物18的残留物直接用于下一步。LC-MS(ESI，正电)418M+H]十。合成化合物19然后将所得胺中间产物18溶入DCM(5mL)和DIPEA(561mg,5当量)的混合物中(溶液A)。另外，使DCM中的6(330mg，1.2mmol)、HATU(496mg,1.5当量)和DIPEA(561mg,5eq)的混合物(5mL)反应10-20分钟。向所得混合物滴加溶液A,在室温下搅拌所得溶液3小时。然后将反应溶液减压浓缩，用EtOAc(50mL)稀释，用HC1(0.5N)水溶液(20mL)、水(20mL)和NaHCO3(饱和的)(20mL)洗涤，用MgS04干燥并减压浓缩。将所得黄色油状物用快速柱层析(EtOAc:己烷=4:3)纯化，得到白色泡沫状18(500mg)。LC画MS(ESI,正电)671[M+H+。合成^fb合物20将19(500mg,0.75mmol)的无水DCM溶液(20ml)脱氧(通氩气2小时)。然后加入固体Grubb，s催化剂(22mg,5mol%),将反应在氩气中回流。24小时之后，橙红色溶液已蒸发为无定形残留物，然后通过快速柱层析(EtOAc10%/DCM，然后EtOAcl00。/o)纯化。分离得到棕色固体的大环产物20(200mg)。LC-MS(ESI,正电)643[M+H+。合成化合物21将0.46mlLiOH水溶液(IN溶液，2当量)加入20(200mg,0.23mmol)的0.46mlTHF溶液中。将混合物在30°C搅拌2小时(通过TLC确认反应完成)。减压浓缩反应混合物，然后用DCM(50mL)稀释，在0°C下用HC1(IN)(20mL)洗涤，用无水Na2S04干燥并减压浓缩得到棕色固体。用柱层析(EtOAcl00Y。，然后甲醇)纯化这一粗产物，得到化合物21(100mg)。LC-MS(ESI，正电)629[M+H+。合成式X的化合物22将21(0.01g,0.016mmol)、HATU(0.007g，0.019mmol)和DIEA68(11.11nL,0.0636mmol)的无水DMF溶液搅拌1小时，然后加入含有苯乙胺(0.003g，0.0239mmol)、DMAP(0.008g，0.0652mmol)和DBU(9.8HL，0.0652mmol)的无水DMF溶液。在室温下搅拌混合物过夜。将溶液上样至制备柱(50-100%ACN)，获得4mg固体化合物22，即式X的化合物。LC/MS2.33分钟，732.33(M+1,100)。<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage71</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>权利要求1.式X的化合物及其立体异构体、溶剂化物、互变异构体、前药、盐、可药用盐和混合物其中Ra和Rb在各种情况下独立地为H、OR3、NR4R5、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者Ra和Rb和与它们连接的氮原子共同形成3-8元杂环，该环可以是未取代的或是被1-3个J取代的，其中所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子，其中所述3-8元杂环可与取代的或未取代的环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；R1、R1a、R2和R2a独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；R3、R4和R5独立地为H或烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者R4和R5和与它们连接的氮原子共同形成3-8元杂环，该环可以是未取代的或是以1-3个J取代的，其中所述3-8元杂环可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子，其中所述3-8元杂环可与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；D是CH2、CH或N；当D是CH2时，则W、V、K和T不存在；当D是CH时，则W是C(R6)2、O、S或NR7，而V、K和T定义如下；当D是N时，则W、V和K是键，所述键共同形成单键，T定义如下，从而使T直接键合至D；其中R6在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；或者其中两个R6基团和与它们连接的碳原子共同形成3-8元环烷基，该环烷基可以是未取代的或是被1-3个J取代的，其中所述3-8元环烷基可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个杂原子，其中所述3-8元环烷基可与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或其任意组合相稠合；R7在各种情况下独立地为H、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代，或为芳烷酰基、杂芳烷酰基、C(O)R8、SO2R8或羧酰胺基，其中任何芳烷酰基或杂芳烷酰基以0-3个J基团进行取代；R8是烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烷基烯基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中任何碳原子都可以以J进行取代；m是1、2、3或4；n是0、1、2、3或4；p是1、2、3或4；M是O、S、S(O)、S(O)2、C(R6)2或N(R7)；J是卤素、R′、OR′、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、(CH2)0-2N(R′)2、(CH2)0-2SR′、(CH2)0-2S(O)R′、(CH2)0-2S(O)2R′、(CH2)0-2S(O)2N(R′)2、(CH2)0-2SO3R′、(CH2)0-2C(O)R′、(CH2)0-2C(O)C(O)R′、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)R′、(CH2)0-2C(S)R′、(CH2)0-2C(O)OR′、(CH2)0-2OC(O)R′、(CH2)0-2C(O)N(R′)2、(CH2)0-2OC(O)N(R′)2、(CH2)0-2C(S)N(R′)2、(CH2)0-2NH-C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)C(O)OR′、(CH2)0-2N(R′)N(R′)CON(R′)2、(CH2)0-2N(R′)SO2R′、(CH2)0-2N(R′)SO2N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(O)OR′、(CH2)0-2N(R′)C(O)R′、(CH2)0-2N(R′)C(S)R′、(CH2)0-2N(R′)C(O)N(R′)2、(CH2)0-2N(R′)C(S)N(R′)2、(CH2)0-2N(COR′)COR′、(CH2)0-2N(OR′)R′、(CH2)0-2C(＝NH)N(R′)2、(CH2)0-2C(O)N(OR′)R′或(CH2)0-2C(＝NOR′)R′；其中，每个R′在各种情况下独立地为氢、(C1-C12)烷基、(C2-C12)烯基、(C2-C12)炔基、(C3-C10)环烷基、(C3-C10)环烯基、[(C3-C10)环烷基或(C3-C10)环烯基]-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C3-C10)杂环基、(C3-C10)杂环基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]、(C5-C10)杂芳基或(C5-C10)杂芳基-[(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基或(C2-C12)炔基]，其中R′以独立地选自J的0-3个取代基进行取代；或者，当两个R′与氮原子或两个相邻氮原子连接时，所述两个R′基团可以和与它们连接的所述一个或两个氮原子共同形成3到8元的单环杂环或者8到20元的双环或三环杂环体系，其中任何环或环体系还可以包含选自N、NR7、O、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子，其中每个环以独立地选自J的0-3个取代基进行取代。其中，在任何双环或三环环体系中，每个环是线性稠合的、桥连的或螺环的，其中每个环是芳香的或非芳香的，其中每个环可以与(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基稠合；L是O、S、C2、C2H2或C2H4；V是键、C(R10)2、C(O)、S(O)或S(O)2；K是键、O、S、C(O)、S(O)、S(O)2、S(O)(NR7)或N(R7)；如果V和K都是键，它们共同形成单键；R10在各种情况下独立地为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者两个R10基团和与它们连接的碳原子共同形成3-8元的环烷基，该环烷基可以是未取代的或以1-3个J取代的，其中所述3-8元的环烷基可以包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个杂原子，其中所述3-8元的环烷基可以与环烷基、环烯基、芳基、杂环基或杂芳基环或者其任意组合相稠合；T是R11、烷基-R11、烯基-R11、炔基-R11、OR11、N(R11)2、C(O)R11或C(＝NO烷基)R11；R11各种情况下独立地为氢、烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基，其中除氢之外的任何R11以0-3个J基团取代，或者一个R11和另一个R11和与它们连接的氮原子共同形成以0-3个J基团取代的单环或双环体系，所述环体系可包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的1-3个另外的杂原子；并且当W是C(R6)2、键或不存在时；X是键、O、S、CH(R6)或N(R7)；Y是键、CH(R6)、C(O)、C(O)C(O)、S(O)、S(O)2或S(O)(NR7)；其前提为如果X和Y都是键，则它们共同形成单键；Z是a)氢、烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、OR9或N(R9)2，其中任何碳原子是未取代的或者以J进行取代，而其中R9在各种情况下独立地为氢、烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基或杂芳基烷基，或者两个R9基团可以和与它们连接的氮原子共同形成5-11元的单环或双环杂环体系，所述杂环体系以0-3个J基团进行取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子；或者b)取代的芳基或杂芳基基团；其中任何芳基或杂芳基以1-3个J基团进行取代；c)下式的基团R12、R13、R14、R15、R18和R19独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R12和R13或者R14和R15或者R18和R19和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团；R16和R17独立地为氢、氟或者取代的或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R16和R17和与它们连接的原子共同形成稠合的取代的或未取代的芳基或杂芳基基团；g是0至1；且h是0至2；或者d)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14和R15在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R12和R13或者R14和R15和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团；R20、R21、R22、R23独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团，q是1、2、3、4、5或6；而每个R24、R25、R26和R27独立地为氢或者取代的或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R25和R26和与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环，所述杂环以0-3个J基团进行取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子；或者e)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R21、R22和R23如(d)中定义；或者f)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(d)中定义；并且其中波浪线指示结合位点；并且，当W是NR7、O或S时X是O、CH2或NR7；Y是C(R6)2或不存在；Z是取代的烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基或杂芳基烷基；其中任何烷基、烯基、芳基、芳基烷基、芳基烯基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、环烯基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、烷氧基、芳氧基、烷基硫基、芳基硫基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基或杂芳基烷基以1-3个J基团进行取代，其前提为如果K和V都是键，则共同形成单键，从而使T直接键合至W，T不是C(O)R11；或者X是O；Y是C(O)；Z是aa)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14和R15在各种情况下独立地为氢、氟或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基、或杂芳基烯基基团；或者R12和R13或者R14和R15和与它们连接的碳原子共同形成C3-6环烷基基团；R20、R21、R22、R23独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、CF3、OCF3、OR24、(CH2)qOR24、O(CH2)qOR24、NR25R26、(CH2)qNR25R26、O(CH2)qNR25R26、SR24、(CH2)qSR24、O(CH2)qSR24、C(O)R24、(CH2)qC(O)R24、O(CH2)qC(O)R24、C(O)OR24、(CH2)qC(O)OR24、O(CH2)qC(O)OR24、NR27C(O)R24、(CH2)qNR27C(O)R24、O(CH2)qNR27C(O)R24、C(O)NR25R26、(CH2)qC(O)NR25R26、O(CH2)qC(O)NR25R26、NR27C(O)NR25R26、(CH2)qNR27C(O)NR25R26、O(CH2)qNR27C(O)NR25R26、OC(O)NR25R26、(CH2)qOC(O)NR25R26、O(CH2)qOC(O)NR25R26、NR27C(O)OR24、(CH2)qNR27C(O)OR24、O(CH2)qNR27C(O)OR24、NR27SO2R24、(CH2)qNR27SO2R24、O(CH2)qNR27SO2R24、SO2NR25R26、(CH2)qSO2NR25R26或O(CH2)qSO2NR25R26或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团，q是1、2、3、4、5或6；而每个R24、R25、R26和R27独立地为氢或者取代或未取代的烷基、环烷基、环烯基、[环烷基或环烯基]-[烷基或烯基]、芳基、芳基烷基、芳基烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基烯基、杂芳基、杂芳基烷基或杂芳基烯基基团；或者R25和R26和与它们连接的氮原子共同形成3-7元杂环，该杂环以0-3个J基团进行取代，并且还包含选自O、NR7、S、S(O)和S(O)2的0-3个另外的杂原子；或者bb)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(aa)中定义；或者cc)下式的基团其中g是0至2；且h是0至2；R12、R13、R14、R15、R20、R22和R23如(c)中定义；其中波浪线指示连接位点。2.权利要求1的化合物，其中W是NR7。3.权利要求1或2的化合物，其中X是O。4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中Y是C(O)。5.权利要求l-4中任一项的化合物，其中Z是下式的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>6.权利要求5的化合物，其中R"是氟。7.权利要求l-6中任一项的化合物，其中Z是下式的基团:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>8.权利要求l-7中任一项的化合物，其中Rb是H并且Ra是4-甲基苯乙基、3,4-二甲基苯乙基、4-吡啶基乙基、4-氯苯乙基、3-氯苯乙基、苄氧基、2,6-二氟千氧基、2,6-二氯苯基、3-氟苯乙基、2,6-二氟苯乙基或2，4-二氟苯乙基。9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中V是C(O)。10.权利要求l-9中任一项的化合物，其中K是O。11.权利要求1-10中任一项的化合物，其中RH是烷基。12.权利要求ll中的化合物，其中R"是叔丁基。13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中M是CH:14.权利要求1-13中任一项的化合物，其中L是C2H2,所述C2H:基团是Z或E构型。15.权利要求14的化合物，其中M是CH2，m是l并且n是l。16.权利要求1-15中任一项的化合物，其中p是1。17.权利要求1-16中任一项的化合物，包括式XI的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>XI。18.权利要求l的化合物，包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>19.药物组合物，其含有权利要求1-18中任一项的化合物和合适的赋形剂。20.药物组合，其含有治疗有效剂量的权利要求1-18中任一项之化合物以及治疗有效剂量的第二药物。21.权利要求20的药物组合，其还含有治疗有效剂量的第三药物。22.药物组合物，其含有权利要求20或21的组合以及合适的赋形剂。23.治疗有此需要的患者中之不良状况的方法，其中对丙型肝炎病毒蛋白酶的抑制在医学上是适用的，该方法包括对该患者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项之化合物或权利要求19之组合物。24.治疗患者中的不良状况的方法，所述不良状况包括丙型肝炎病毒感染，该方法包括对该患者施用治疗有效量的权利要求1-18中任一项之化合物或权利要求19之组合物。25.治疗患者中的不良状况的方法，所述不良状况包括丙型肝炎病毒感染或者抑制丙型肝炎病毒蛋白酶在医学上适用的状况，所述方法包括对该患者施用治疗有效量的权利要求20或21之药物组合或权利要求22之组合物。26.权利要求1-18中任一项之化合物或者权利要求19或22之组合物或者权利要求20或21之组合用于制备药物的用途，该药物用于治疗抑制丙型肝炎蛋白酶在医学上适用的任何不良状况。27.权利要求1-18中任一项之化合物或者权利要求19或22之组合物或者权利要求20或21的组合用于制备治疗丙型肝炎之药物的用途。28.制备权利要求l之化合物的方法，包括将式XII的化合物以有效形成式XIII化合物的量、温度和时间与过渡金属烯烃复分解催化剂相接触<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中PG是羧基保护基，然后将PG转化为NRaRb，以提供权利要求1的式X化合物，其中L是C2H2。29.权利要求28的方法，其中所述过渡金属烯烃复分解催化剂包含亚爷基-二(三环己基膦)二氯化钌。全文摘要本发明提供新的大环化合物，其模拟丙型肝炎病毒蛋白酶的肽底物并抑制该病毒蛋白酶，更具体来说，其为丙型肝炎病毒NS3丝氨酸蛋白酶的抑制剂。本发明还提供所述化合物的合成方法。所述化合物可用作针对丙型肝炎的抗病毒剂。本发明还提供单独或与其他治疗剂共同应用此类抑制剂以在需要该治疗的受试者中治疗丙型肝炎感染的方法。文档编号A61K38/12GK101668538SQ200880007634公开日2010年3月10日申请日期2008年1月4日优先权日2007年1月8日发明者大卫·T·温,大卫·艾伦·坎贝尔,胡安·曼努埃尔·贝坦科特,迈克尔·E·海佩勒申请人:芬诺密克斯公司