大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明涉及新型氟化大环化合物和用所述大环化合物治疗需要这种治疗的对象的丙型肝炎感染的方法。本发明还涉及包含本发明的化合物或其可药用盐、酯或前药以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
【专利说明】大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
[0001]相关申请
本申请要求2010年12月30日提交的美国临时申请61/428，446的权益。上述申请的整个内容并入本文作为参考。
[0002]联合研究协议
本申请中描述的发明由或以 Abbott Laboratories和Enanta Pharmaceuticals, Inc.的名义做出，它们是在做出这些发明的当日或之前生效的联合研究协议的参与方并且由于在该联合研究协议的范围内进行的活动而做出这些发明。
【技术领域】
[0003]本发明涉及具有抗丙型肝炎病毒(HCV)活性并可用于治疗HCV感染的新型氟化大环。本发明更特别涉及大环化合物、含有这样的化合物的组合物及其使用方法，以及制备这样的化合物的方法。
[0004]发明背景
HCV是非甲型、非乙型肝炎的主要原因并且在发达和发展中国家都是越来越严重的公共健康问题。据估计该病毒在全球感染超过2亿人，超过人免疫缺陷病毒(HIV)感染个体数接近5倍。由于遭受慢性感染的个体的高百分比，HCV感染患者患上肝硬化、随后的肝细胞癌和终末期肝病的风险提高。HCV在西方世界是肝细胞癌的最普遍原因和需要肝移植的患者的病因。
[0005]抗-HCV疗法的发展遇到显著障碍，包括但不限于，病毒的持久性、病毒在宿主中复制期间的遗传多样性、病毒产生抗药突变体的高发生率以及缺乏用于HCV复制和发病机理的可再现的感染培养系统和小动物模型。在大多数情况下，考虑到感染的温和进程和肝的复杂生物学，必须小心考虑常常具有显著副作用的抗病毒药物。
[0006]发明概述
本发明涉及新型大环化合物和治疗需要用所述大环化合物进行这类治疗的对象的丙型肝炎感染的方法。本发明的化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并可用作抗病毒剂。本发明还涉及包含本发明的化合物或其可药用盐、酯或前药以及可药用载体或赋形剂的药物组合物。
[0007]一方面，本发明提供式I的化合物:
【权利要求】
1.式I或式I’的化合物:
2.权利要求1的化合物，其中Z是O或OC(O);且 环X是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷基、[4.3.0]双环壬烷基、[4.4.0]双环癸烷基、[2.2.2]双环辛烷基、芴基、苯基、萘基、二氢化茚基、四氢萘基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、颂6^-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-幻四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、IH-吲唑基、二氢吲哚亚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3//-吲哚基、异吲哚啉基、异二氢吲哚亚基(isoindolenyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基 、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3- 噁二唑基、1，2，4-噁二唑基；1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基(phenoxathiinyl)、吩噁嗪基(phenoxazinyl)、酞嗪基、哌嗪基、哌唳基、蝶唳基、嘌呤基、批喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、I吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6#-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl )、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基或咕吨基；它们各自可任选被取代。
3.权利要求2的化合物，其中环X是菲啶基、喹喔啉基、喹啉基或异吲哚啉基。
4.权利要求2的化合物，其中环X是
5.权利要求1的化合物，或其可药用盐、酯或前药， 其中:
Y是-C (R’ ’)-， R’和R’’与它们各自连接的原子一起形成任选被一个或多个R1取代的C5-C7碳环或杂环； 111是1，」_是2,1^是2,1^不存在；
J 是-C (O) -、-0-C (O) -、-N (R3) -C (O) -、-S (O)-或-S (O2)-； A是任选取代的烷基、任选取代的链烯基、任选取代的炔基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基、任选取代的杂环或任选取代的碳环； 各R1独立地选自H、卤素、羟基、氨基、-CN、-CF3> -N3> -NO2, -OR4, -SR4, -NR3R4、任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂环；任选取代的碳环；任选取代的卤代烷基、任选取代的烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基；
G 是-N (R3) S (O)p-； P是0、1或2 ; R2a、R2b、R2。和R2d中的每一个各自独立地为H或F，其中R2a、R2b、R2。和R2d中的至少两个是F ； R5是任选取代的碳环或杂环； 各&和R4在每一处独立地选自下列:任选取代的烷基、任选取代的卤代烷基、任选取代的链烯基或任选取代的炔基，各自含有O、1、2或3个选自0、S或N的杂原子；任选取代的芳基；任选取代的杂芳基；任选取代的杂环；任选取代的碳环；或氢；且η 是 0、1、2、3 或 4。
6.权利要求5的化合物，其中J是-C(O)-或-O-C (O) _。
7.权利要求5的化合物，其中A是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戍基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基或吡唑基；它们各自可任选被取代。
8.权利要求5的化合物，其中G是-N(R3)S(O)p-且R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们各自任选被取代。
9.权利要求5的化合物，其中R2a和R2b是F。
10.权利要求5的化合物，其中R2。和R2d是F。
11.权利要求1的化合物，其具有式II:
12.权利要求11的化合物，其中R’是H、任选取代的烷基；任选取代的芳基；或任选取代的杂芳基。
13.权利要求11的化合物，其中J是-C(O)-或-O-C(O)-。
14.权利要求11的化合物，其中A是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戍基、己基、庚基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑基或吡唑基；它们各自可任选被取代。
15.权利要求11的化合物，其中G是-N(R3)S (O)p-且R5是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，它们各自任选被取代。
16.权利要求11的化合物，其中R2a和R2b是F。
17.权利要求11的化合物，其中R2。和R2d是F。
18.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐、酯或前药以及可药用载体或赋形剂。
19.治疗对象的病毒感染的方法，包括给予所述对象治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐、酯或前药。
20.制备式I的化合物的方法，包括使式Ι-a的化合物:
【文档编号】C07D403/12GK103534256SQ201180068701
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2011年12月29日 优先权日:2010年12月30日
【发明者】K.F.麦克丹尼尔, H.陈, M.杨, T.米德尔顿, L.卢, K.库尔茨 申请人:益安药业, Abbvie 公司