专利名称：含有吡啶酚衍生物的眼科制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及眼科用组合物。具体而言，本发明涉及用于治疗眼内出血和黄斑变性的眼科用组合物。
背景技术：
眼内出血(眼球出血或眼球积血)为眼球内出血的病症，它可以是物理损伤(对 眼睛的直接损伤)和/或内科疾病的结果。严重的出血尤其当眼内压力增高时可导致失明。眼内出血具有多种形式，诸如结膜下出血、前房出血、玻璃体出血、视网膜下出血 和黄斑下出血。造成不同部位出血的不同原因包括特尔森综合征(由蛛网膜下腔出血造 成)、血友病(严重出血性障碍，通常是遗传性的)、抗凝血药及溶栓(分别是减少凝血或分 散血块的药物)。已证明眼球积血通常伴有自由基氧化过程的激活，并以链反应的形式进行，同时 涉及到玻璃体和视网膜内分子的氧化产物的蓄积。在眼内出血的早期保守治疗中抗氧化制 剂的应用基本上能够加快吸收过程，从而降低出现诸如玻璃体纤维化和视网膜脱离等严重 并发症的危险。过去十年的研究已经证实，炎症反应总是伴随着自由基氧化过程的激活、相互加 重，并导致多种炎症后并发症的发生。在眼睛炎症病理的早期保守治疗中使用抗氧化剂能 够加快恢复，同时能够改善疾病预后。3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶琥珀酸盐及其他此类盐属于新型生物活性化合物， 这些化合物表现出了重要的药理活性，诸如血管性及炎性眼病的抗氧化剂。3-羟基-2，4， 6-三甲基吡啶琥珀酸及其他此类盐也具有老年性保护作用，同时能够用于治疗角膜、视网 膜、晶状体、巩膜、眼内前段和后段的病症、疾病或障碍。使用上述化合物的另一关键适应症为黄斑变性(眼睛退行性疾病)。在黄斑变性 中，脂褐素的蓄积是与之相关的主要危险因素。脂褐素是细颗粒状黄棕色色素，由溶酶体消 化的含脂质残基组成。脂褐素被认为是老化或“磨损(wear and tear) ”色素之一，可能是 不饱和脂肪酸的氧化产物，也可能是细胞膜损伤或线粒体和溶酶体损伤的症状。3-羟基_2，4，6-三甲基吡啶已被发现是脂质的过氧化物氧化的活性抑制剂。因 此，能够中和脂褐素颗粒的毒性，从而具有老年性保护作用。
现有技术PCT/IB2005/003636公开了一种制备具有抗氧化活性、老年性保护和抗心肌缺血 活性的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶衍生物及其盐的方法。 这项专利申请提出2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶衍生物可用作老年性保护和抗心 肌缺血的用途。上述PCT申请的公开仅限于2，4，6_三甲基-3-羟基吡啶衍生物及其盐的 合成方法。然而，包含所述的2，4，6-三甲基-3-羟基吡啶衍生物及其盐的制剂细节并未公 开。
因此，希望能够制备一种用于治疗各种眼病的含有2，4，6_三甲基-3-羟基吡啶的 可药用剂型。发明目的本发明的目的是提供老年性保护和抗氧化的制剂。本发明的另一目的是提供用于治疗和/或预防各种眼病的眼科制剂。本发明的又一目的是提供稳定的可药用的眼科制剂。本发明的又一目的是提供不会在使用部位引起刺激的眼科制剂。本发明的又一目的是提供患者依从性良好的眼科制剂。本发明的又一目的是提供易于制备并符合成本效益的眼科制剂。
发明内容
根据本发明提供眼科用组合物，其包含约0.05% _约10%组合物质量范围内的 3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶及其可药用盐、酯、衍生物和多晶型物、约0. 005% -约0. 5%组 合物质量范围内的防腐剂、约0.01% -约组合物质量范围内的稳定剂、约0. 02% -约 5%组合物质量范围内的赋形剂和载体，其中该眼科用组合物的pH值在约4-约7. 5范围 内。3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶的可药用盐通常选自琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸 盐、草酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、巴莫酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸 盐及苯磺酸盐。防腐剂通常为选自下列的至少一种苯扎氯铵、苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、 尼泊金丁酯、氯丁醇、间甲酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硫柳汞、十四烷基对甲基吡啶 氯化物、苯酚、苯佐氯铵、溴化十六烷基三甲铵、苯乙醇、氯己啶和过硼酸钠。稳定剂通常选自硫脲、硫代山梨糖醇、磺基琥珀酸二辛酯钠或一硫代甘油、依地 酸钠、肌酐、甘氨酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠、辛酸钠、糖精钠、柠檬酸及其盐。赋形剂通常选自增稠剂、螯合剂、缓冲剂、表面活性剂、张力剂、PH值调节剂和溶 剂。增稠剂通常为选自下列的至少一种羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤 维素钠、羟乙基纤维素、聚乙二醇、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺 梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂、海藻酸钠、壳聚糖和阿拉伯胶。螯合剂通常选自依地酸二钠、依地酸二钠钙和依地酸四钠。缓冲剂通常为选自下列的至少一种醋酸、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、乳 酸、马来酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸、柠檬 酸钠二水合物、醋酸钠三水合物。表面活性剂通常为选自下列的至少一种烷基聚氧乙烯、烷基酚聚氧乙烯、十二 烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物 (泊洛沙姆)、甘油、聚甘油、脂肪酸、聚乙二醇羟基硬脂酸酯、聚烷基糖苷、神经酰胺、聚乙 二醇/烷基乙二醇共聚物、和聚乙二醇/聚亚烷基醇醚二嵌段或三嵌段共聚物、二乙酰单甘 油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇 酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙二醇醚、聚西托醇1000、乙氧硬化醇、壬苯醇醚、辛苯昔醇、四丁酚醛、聚乙烯醇、聚山梨酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇 单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山 梨醇三硬脂酸酯、蔗糖酯、十六醇、油醇、西吡氯铵、十六烷基三甲基溴化铵、吐温20和吐温 80。张力剂通常为选自下列的至少一种甘油、丙二醇、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、葡萄 糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠和山梨醇。pH调节剂通常选自氢氧化钠、盐酸、三乙醇胺、氨及其混合物。载体通常为注射用水，且上述组合物以溶液形式存在。载体通常为选自油和蜡的至少一种软膏基质，且眼科用组合物以软膏形式存在。油通常为选自下列的至少一种肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙 酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、 硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸基硬 脂酸酯、2-辛基十二烷基棕榈酸酯、油酸油醇酯、乙基己基椰油酸酯、碳酸二辛酯、鲸蜡硬脂 醇异壬酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯、辛基十二烷醇、聚癸烯、角鲨 烷、二辛基醚、三异硬脂精、丁二醇二辛酸/ 二癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、橄榄油、葵花籽 油、大豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油、小麦胚芽油、葡萄 籽油、蓟油、硅油、羊毛脂油、鳄梨油和澳洲坚果油。蜡通常为选自下列的至少一种坎地里拉蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、北非芦苇草蜡、软 木蜡、guaruma蜡、大米胚芽油蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠巴西棕蜡、蒙旦蜡、霍霍巴蜡、乳木 果油、蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、尾羽油脂、白地蜡、地蜡、石蜡、向日葵蜡、柠檬 蜡、葡萄柚蜡和月桂树蜡。载体通常包含选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤 维素、卡波普的至少一种聚合物，且眼科用组合物以凝胶形式存在。发明详述根据本发明所制备的眼科用组合物包含约0. 05% -约10%组合物质量范围内的 3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶及其可药用盐、酯、衍生物和多晶型物、约0. 005% -约0. 5%组 合物质量范围内的防腐剂、约0.01% -约组合物质量范围内的稳定剂、约0. 02% -约 5%组合物质量范围内的辅料和载体，其中该眼科用组合物的pH值在约4-约7. 5范围内。根据本发明所制备的眼科用组合物包含3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶的可药用盐， 该盐选自琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、水杨酸 盐、巴莫酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。眼科用组合物中所用防腐剂通常为选自下列的至少一种苯扎氯铵、苯甲醇、尼泊 金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯丁醇、间甲酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硫柳汞、 十四烷基对甲基吡啶氯化物、苯酚、苯佐氯铵、溴化十六烷基三甲铵、苯乙醇、氯己啶和过硼 酸钠。稳定剂选自硫脲、硫代山梨糖醇、磺基琥珀酸二辛酯钠或一硫代甘油、依地酸钠、 肌酐、甘氨酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠、辛酸钠、糖精钠、柠檬酸及其盐。根据本发明所制备的眼科用组合物中所用的可药用赋形剂选自增稠剂、螯合剂、 缓冲剂、表面活性剂、张力剂、PH值调节剂和溶剂。
眼科用组合物优选包括选自如下的至少一种增稠剂羟丙基甲基纤维素、羟丙基 纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙二醇、丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、明胶、藻酸 盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂、海藻酸钠、壳聚糖和阿拉伯胶。根据本发明所制备的眼科用组合物包括选自依地酸二钠、依地酸二钠钙和依地酸 四钠的螯合剂。为了使眼科用组合物pH值保持在有效和眼科安全范围内，添加至少一种缓冲剂。 该缓冲剂选自醋酸、己二酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、乳酸、马来酸、磷酸钾、磷酸钠、醋 酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸、柠檬酸钠二水合物、醋酸钠三水合 物。根据本发明所制备的眼科用组合物进一步包括选自下列的至少一种表面活性剂 烷基聚氧乙烯、烷基酚聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基醇、十二烷基硫酸 钠、聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、甘油、聚甘油、脂肪酸、聚乙二醇羟基硬脂 酸酯、聚烷基糖苷、神经酰胺、聚乙二醇/烷基乙二醇共聚物、和聚乙二醇/聚亚烷基醇醚二 嵌段或三嵌段共聚物、二乙酰单甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油 酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯(50)硬脂酸酯、聚乙 二醇醚、聚西托醇1000、乙氧硬化醇、壬苯醇醚、辛苯昔醇、四丁酚醛、聚乙烯醇、聚山梨酯、 失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油 酸酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、蔗糖酯、十六醇、油醇、西吡氯铵、十六 烷基三甲基溴化铵、吐温20和吐温80。根据本发明所制备的眼科用组合物的张力通过添加张力剂来调整泪液的张力。眼科用组合物中用来调节渗透压的张力剂选自下列的至少一种甘油、丙二醇、聚 乙二醇、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠和山梨醇。此外，眼科用组合物的pH值在约4-约7. 5范围内调节以免发生眼部刺激。pH调 节剂选自氢氧化钠、盐酸、三乙醇胺、氨及其混合物。根据本发明的一个实施方案，眼科用组合物呈溶液形式，用来制备眼科用组合物 的载体为注射用水。根据本发明的另一实施方案，眼科用组合物呈软膏形式，用于制备眼科用软膏的 载体为选自由油和蜡的至少一种软膏基质。油为选自下列的至少一种肉豆蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、 硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬 脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸基硬脂 酸酯、2-辛基十二烷基棕榈酸酯、油酸油醇酯、乙基己基椰油酸酯、碳酸二辛酯、鲸蜡硬脂醇 异壬酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸酯、瓢儿菜醇芥酸酯、辛基十二烷醇、聚癸烯、角鲨烷、 二辛基醚、三异硬脂精、丁二醇二辛酸/ 二癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、橄榄油、葵花籽油、 大豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油、小麦胚芽油、葡萄籽 油、蓟油、硅油、羊毛脂油、鳄梨油和澳洲坚果油。蜡为选自下列中的至少一种坎地里拉蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、北非芦苇草蜡、软木 蜡、gimruma蜡、大米胚芽油蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠巴西棕蜡、蒙旦蜡、霍霍巴蜡、乳木果 油、蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、尾羽油脂、白地蜡、地蜡、石蜡、向日葵蜡、柠檬蜡、葡萄柚蜡和月桂树蜡。 根据本发明的另一实施方案，眼科用组合物以凝胶形式存在，根据本发明用来制 备眼科用凝胶的载体为选自下列的至少一种聚合物羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧 甲基纤维素钠、羟乙基纤维素和卡波普。实施例2
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酉髮盐的名容液
3-羟基-1’L1,6-Ξ三甲基吡啶琥珀酸盐-1. 0%
苯扎氯铵-0. 01%
盐酸-QS
氢氧化钠-QS
苯甲酸钠-0. 15%
磷酸二氢钾-QS
磷酸氢二钠-QS
HPMC 15cps-0. 50%
注射用水-QS
实施例3
如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酉髮盐的名容液
3-羟基-1’l1,6-Ξ三甲基吡啶琥珀酸盐-1. 0%
苯扎氯铵-0. 01%
氯化钠-0. 06%
盐酸-QS
氢氧化钠-QS
磷酸二氢钾-QS0087]磷酸氢二钠-QS
0088]注射用水-QS
0089]实施例4
0090]如下配制3-羟基_2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的溶液
0091]3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐-1.0%
0092]苯扎氯铵-0.01%
0093]EDTA-0. 05%
0094]甘露醇-2.9%
0095]醋酸钠-QS
0096]冰醋酸-QS
0097]盐酸-QS
0098]氢氧化钠-QS
0099]注射用水-QS
0100]实施例5
0101]如下配制3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐的溶液
0102]3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐1.0%
0103]苯扎氯铵0.01%
0104]EDTA0. 05%
0105]甘露醇2.0%
0106]氯化钠0.2%
0107]盐酸Qs
0108]氢氧化钠Qs
0109]HPMC(15cps)0. 50%
0110]注射用水QS
0111]实施例6
0112]如下配制3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶琥珀酸盐的凝胶
0113]3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐1.0%
0114]卡波普934P2%
0115]三乙醇胺QS
0116]苯扎氯铵QS
0117]注射用水QS将卡波普934P分散于注射用水中，并搅拌1小时。所得分散液浸泡10小时形成 透明凝胶。在不断搅拌下添加此溶解于注射用水的3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶琥珀酸盐。 此外，添加苯扎氯铵，搅拌10分钟。最后，添加三乙醇胺，将凝胶的PH值调节至5. 9。将制 剂灭菌，无菌填充至管内。实施例7如下配制3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐1.0%白软石蜡80.0%
液体石蜡鲸月旨醇(Cetsteryl alcohol)
5. 0% 5. 0% 5. 0% QS硬石蜡苯扎氯铵缓冲剂注射用水
QS QS将白软石蜡、液体石蜡、鲸脂醇和硬石蜡融化在一起制备软膏基质。向此基质中， 添加溶解于注射用水的3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐和苯扎氯铵，混合均勻。将软 膏PH值调节至5. 8。将软膏灭菌，无菌填充至管内。实施例8如下配制3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐1.0%白软石蜡65.0%液体石蜡10.0%鲸脂醇7.0%硬石蜡12.0%苯扎氯铵QS缓冲剂QS注射用水QS实例9如下配制3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐1.0%白软石蜡65.0%硬石蜡5.0%液体石蜡25.0%防腐剂QS缓冲剂QS注射用水QS实施例10如下配制3-羟基-2，4，6_三甲基吡啶琥珀酸盐的软膏3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶琥珀酸盐1.0%白软石蜡67.0%液体石蜡29.0%防腐剂QS缓冲剂QS注射用水QS临床前试验基于眼球现代超声研究及血清、泪液、前房液和眼组织的生化研究的参数，研究根 据本发明所制备的包含3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的眼科用组合物在创伤性眼球出血方面的功效。材料和方法研究在12只体重为2. 0-2. 5kg的丝毛兔中进行。在局部麻醉的情况下，从角膜缘 后5mm处用巩膜穿刺针将0. 5ml至0. 7ml自血注入玻璃体内，建立创伤性眼球积血模型。基 础组6只兔子(12只眼睛)，每天球周注射根据本发明制备的制剂(0.5!111，1%溶液)。对 照组6只兔子(12只眼睛)，同样剂量每天球周注射em0Xipin(2-乙基-6-甲基-3-羟基 吡啶)。治疗在创伤后14天内进行。除了生物显微镜、直接和间接眼底镜等传统眼科检查以外，所有动物借助Voluson 730 (Kretz)设备进行眼睛的超声扫描。研究在试验的第1、3、7、10和14天进行。利用以下 测试对疗效进行评估眼球积血的密度、面积和体积及眼底的眼底镜检查机会(可能性)。 眼球积血的密度以标准(传统)密度单位(SUD)来评估。对应超声巩膜密度，100SUD为 可接受最大值。根据眼球出血的超声密实度，可分为高(100-50SUD)、中(50-25SUD)、低密 度(小于25SUD)。为了确定眼球积血面积，使用sm2进行面积测量。借助灰阶和测量的 B-regimen(以sm3为单位)的三维建模对眼内出血量进行研究。完整兔眼的超声检查、玻璃体的平均体积(1. 0士0. 9sm3)和玻璃体的平均面积 (1.04士0. Ssm2)固定不变。从所得数据出发，总眼球积血(100%至50%玻璃体体积)体积 为0. 5-1. Osm3，面积为0. 5-1. Osm2。广泛眼球积血(50%M 25%玻璃体体积)相应体积为 0. 5-0. 25sm3,面积为0. 5-0. 25sm2，而部分眼球积血体积则达到0. 25sm3,面积为0. 25sm2 (高 达25%玻璃体体积)。依据图像清晰度，以3分(点)制来评估检眼镜眼底检查能力(O-眼底镜看不到 (不能)看到任何东西，3-眼底细节清晰可见)。用来生化检查的材料如下血液、前房液、泪液、眼球膜(视网膜、玻璃体)。自耳 静脉采血3ml。将蒸馏水灌注至结膜腔内，随后利用毛细管对泪液进行采样。借由穿刺得到 前房液。血液、前房液和泪液采样均在试验的第1、7、14天进行。在研究的第15天，空气栓 塞处死动物(破坏脊髓)，摘除双眼，分离眼睛外膜，得到视网膜和玻璃体。为了评估制剂活性，测定自由基氧化产物(与硫代巴比妥酸反应的TBA-活性产 物)浓度、蛋白浓度和抗氧化活性(AOA)。结果试验中眼球积血的临床前和超声检查动力学数据可见下表1。表1试验中基础(A) 组和对照(B))组眼球积血的临床前和超声检查的动力学参数。
权利要求
1.眼科用组合物，其包含约0.05%-约10%组合物质量范围内的3-羟基-2，4，6-三 甲基吡啶及其可药用盐、酯、衍生物和多晶型物、约0. 005% -约0. 5%组合物质量范围内的 防腐剂、约0. 01% -约组合物质量范围内的稳定剂、约0. 02% -约5%组合物质量范围 内的赋形剂和载体，其中该眼科用组合物的PH值在约4-约7. 5范围内。
2.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的可药用盐选 自琥珀酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、草酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、盐酸盐、水杨酸盐、巴莫 酸盐、硫酸氢盐、硫酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐。
3.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中防腐剂为选自下列的至少一种苯扎氯铵、 苯甲醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、氯丁醇、间甲酚、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸 苯汞、硫柳汞、十四烷基对甲基吡啶氯化物、苯酚、苯佐氯铵、溴化十六烷基三甲铵、苯乙醇、 氯己啶和过硼酸钠。
4.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中稳定剂选自硫脲、硫代山梨糖醇、磺基琥 珀酸二辛酯钠或一硫代甘油、依地酸钠、肌酐、甘氨酸、烟酰胺、乙酰色氨酸钠、辛酸钠、柠檬 酸及其盐。
5.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的赋形剂选自增稠剂、螯合剂、缓冲 剂、表面活性剂、张力剂、PH值调节剂和溶剂。
6.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中增稠剂为选自下列的至少一种羟丙基甲 基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、聚乙二醇、丙烯酸酯、甲基丙烯 酸酯、明胶、藻酸盐、果胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、黄原胶、角叉菜胶、琼脂、海藻酸钠、壳聚糖 和阿拉伯胶。
7.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中螯合剂选自依地酸二钠、依地酸二钠钙和 依地酸四钠。
8.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中缓冲剂为选自下列的至少一种醋酸、己二 酸、苯甲酸、苯甲酸钠、柠檬酸、乳酸、马来酸、磷酸钾、磷酸钠、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠、柠 檬酸钠、酒石酸钠、酒石酸、柠檬酸钠二水合物、醋酸钠三水合物。
9.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中至少一种表面活性剂选自烷基聚氧乙烯、 烷基酚聚氧乙烯、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、烷基醇、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯嵌 段共聚物、聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、甘油、聚甘油、脂肪酸、聚乙二醇羟基硬脂酸 酯、聚烷基糖苷、神经酰胺、聚乙二醇/烷基乙二醇共聚物、和聚乙二醇/聚亚烷基醇醚二 嵌段或三嵌段共聚物、二乙酰单甘油酯、二甘醇单硬脂酸酯、乙二醇单硬脂酸酯、甘油单油 酸酯、单硬脂酸丙二醇酯、聚乙二醇酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯50硬脂酸酯、聚乙二 醇醚、聚西托醇1000、乙氧硬化醇、壬苯醇醚、辛苯昔醇、四丁酚醛、聚乙烯醇、聚山梨酯、失 水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇倍半油酸 酯、失水山梨醇三油酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、蔗糖酯、十六醇、油醇、西吡氯铵、十六烷 基三甲基溴化铵、吐温20和吐温80。
10.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中张力剂选自下列的至少一种甘油、丙二 醇、聚乙二醇、乳糖、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、硫酸钠和山梨醇。
11.如权利要求5所述的眼科用组合物，其中PH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、三乙醇胺、 氨及其混合物。
12.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶的浓度在约 0. 5%至约3%组合物总质量范围内。
13.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的载体为注射用水，所述组合物以溶 液形式存在。
14.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的载体为选自油和蜡的至少一种软 膏基质，且所述眼科用组合物以软膏形式存在。
15.如权利要求14所述的眼科用组合物，其中所述的油为选自下列的至少一种肉豆 蔻酸异丙酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、油酸异丙酯、硬脂酸正丁 酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯、硬脂酸异辛酯、硬脂酸异壬酯、异壬酸异壬酯、2-乙基己基 棕榈酸酯、2-乙基己基月桂酸酯、2-己基癸基硬脂酸酯、2-辛基十二烷基棕榈酸酯、油酸 油醇酯、乙基己基椰油酸酯、碳酸二辛酯、鲸蜡硬脂醇异壬酸酯、油醇芥酸酯、瓢儿菜醇油酸 酯、瓢儿菜醇芥酸酯、辛基十二烷醇、聚癸烯、角鲨烷、二辛基醚、三异硬脂精、丁二醇二辛酸 / 二癸酸酯、辛酸/癸酸甘油三酯、橄榄油、葵花籽油、大豆油、花生油、菜子油、杏仁油、棕榈 油、椰子油、棕榈仁油、蓖麻油、小麦胚芽油、葡萄籽油、蓟油、硅油、羊毛脂油、鳄梨油和澳洲 坚果油。
16.如权利要求14所述的眼科用组合物，其中蜡为选自下列的至少一种坎地里拉蜡、 巴西棕榈蜡、蜂蜡、北非芦苇草蜡、软木蜡、guaruma蜡、大米胚芽油蜡、甘蔗蜡、浆果蜡、小冠 巴西棕蜡、蒙旦蜡、霍霍巴蜡、乳木果油、蜂蜡、虫胶蜡、鲸蜡、羊毛脂(羊毛蜡)、尾羽油脂、 白地蜡、地蜡、石蜡、向日葵蜡、柠檬蜡、葡萄柚蜡和月桂树蜡。
17.如权利要求1所述的眼科用组合物，其中所述的载体包含选自乙基纤维素、甲基纤 维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、卡波普的至少一 种聚合物，且所述眼科用组合物以凝胶形式存在。
全文摘要
本发明公开了一种眼科用组合物，其分别包含3-羟基-2，4，6-三甲基吡啶及其可药用盐，可用来治疗眼内出血和黄斑变性。
文档编号A61K31/44GK102006872SQ200980113483
公开日2011年4月6日 申请日期2009年2月19日 优先权日2008年2月19日
发明者A·V·维亚斯, R·T·贾达夫, S·T·帕德 申请人:马韦尔生命科学有限公司