专利名称：包含抗真菌剂和抗病毒剂的局部组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及特别是用于预防和/或治疗相关的感染和/或疾病的包含抗真菌剂和 抗病毒剂的药物组合物及其制备方法。
背景技术：
性传播感染(STI)指大多通过直接性接触传播的感染，它们仍然是日益严重的世 界公共健康问题。这些STI，特别是病毒性感染，成为了公共健康危机。妇女因其更容易被感染而处于特别的危险中。许多STI是无症状的，且存在与未 经治疗的感染相关的高发病率。自从1981年获得性免疫缺陷综合症(AIDS)被确认以来，它就成为了灾难性的、流 行范围很广的传染病。AIDS流行范围很广的传病成为了主要的公共健康关注。HIV/ADIS 感染高风险的个体也易被其它性传播病原体感染。同样地，处于非HIV/ADIS性传播病原体 风险的个体也处于HIV/ADIS感染的高风险中。而且，值得重视的是妇女构成了增长最快的AIDS流行病人群。妇女中HIV/AIDS 的性传播是通过感染的精液进入阴道、直肠或其它腔道发生的。目前，对于HIV/AIDS的预 防可利用的唯一预防策略是使用避孕套或者放弃交媾。STI引起的临床病理学很复杂。STIs引起急性或慢性感染、不孕症，并且在一些情 况下会引起癌症。疫苗的研究费用昂贵且消耗时间，对于某些STI例如HIV/AIDS的预防来 说，疫苗是难以获得的。HIV/AIDS的治疗使用治疗策略，例如逆转录病毒三联疗法(例如 AZT、DDI等)以减轻其病毒负荷。然而，治疗的高额费用使这种治疗选择事实上对HIV/AIDS 最流行的发展中国家的人群来说无法获得。实际上，所有可得到的STI/AIDS的治疗剂的总 和仅仅对有限的易感病原体有效。而且，有限的治疗剂贮备很大程度上局限于专利制剂中， 对患者来说它们太昂贵而无法获得。普通的阴道感染也造成了日益严重的世界公共健康问题，并可能增加感染HIV/ AIDS和其它STI的危险。阴道念珠菌病是最常见的阴道炎形式，比发藓菌、衣原体、淋病或 其它细菌感染更为常见。据估计，75%的妇女在其一生中会经历至少一次外阴阴道念珠菌 病发作。40-50%的妇女在其一生中会经历再次感染发作。非常少(也许低于5%)但仍然 显著的量的妇女会经历反复的、通常难治性的发作。已知念珠菌病增加HIV/AIDS获得的危 险。细菌性阴道炎(BV)，以前被称为非特异性阴道炎或者加德纳菌阴道炎，是最常见的阴道 排出物的原因。在所有妇女中，其可能是高达50%的阴道炎病例的原因，在怀孕的妇女中， 其可能是10-30%的阴道炎病例的原因。BV不是性传播疾病，但其有时也被列为一种性传 播疾病。但多性伴增加了感染该疾病的危险。尽管有这些疾病的疗法，但仍然需要预防它 们的方法和改进的治疗方法。目前市售的通常包含作为活性物质的壬苯醇醚_9的阴道避孕组合物是本领域通 常已知的。虽然目前市售的阴道避孕制剂有助于避孕，但其有效地预防STI特别是HIV/ AIDS以及其口腔、直肠、阴道感染的能力非常有限。壬苯醇醚_9和其它清洁剂以及它们的组合物通过例如灭活乳酸菌可破坏阴道天然且安全的生态。而且，杀精剂可引起阴道 刺激，特别是在频繁接触和大剂量使用的情况下。最新分析表明，当处于高危险的妇女频 繁地使用壬苯醇醚-9时，它可增加HIV感染的风险(WHO 2002, WHO/CONRAD technical consultation on nonoxynol-9, Geneva)。已经开发了许多抗病毒剂用于治疗患有人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者。然 而，在用现有的抗逆转录病毒药物或其组合治疗的感染HIV的患者中，仅仅观察到短暂和 有限的效果。这些药剂有限的减轻病毒负荷的能力、快速形成的对大多数药物的耐药性及 其毒副作用限制了其长期的功效。与向患者给药抗病毒剂有关的一个主要问题是其穿透和 靶向被感染细胞的能力差。快速的药物清除以及母体化合物或代谢物的毒性也构成了可减 慢许多抗病毒剂的开发和应用的其他主要缺陷。由于实际可获得的治疗AIDS和其它病毒 性疾病的抗病毒剂的严重毒性和它们靶向被感染细胞的有限能力，应当研究旨在使治疗水 平的药物进入被感染细胞以及减轻其毒性的策略。US20050037033公开了包含环吡酮胺的杀微生物组合物，用于预防性传播感染和 /或常见的阴道感染的传播，或者治疗性传播感染和/或常见的阴道感染。W09602226公开了药物组合物，其包含1-羟基2-吡啶酮如环吡酮或羟甲辛吡酮和 作为抗真菌剂活性增强剂的克罗米通的组合。W09717075公开了环吡酮或环吡酮胺与表面活性剂的局部泡沫药物组合物，用于 治疗椭圆形糠疹藓菌(pityrosporum)引起的皮肤病。US20050196418公开了包含分子复合物的组合物，所述分子组合物由碱性药物和 选自羟基酸、多羟基酸、相关酸、内酯或其组合的至少一种形成。US20050276836公开了用于递送治疗剂和/或健康促进剂的阴道装置，其中所述 阴道装置是阴道棉塞、阴道棉塞样装置、阴道环等。US4108309,4360013和4589880公开了用于将组合物施用到阴道的合适装置。US5292516公开了通过施用由医疗装置给药的包含泊洛沙姆的原位凝胶制剂来治 疗疾病的方法。然而，使用这样的用于将组合物施用于阴道的医学装置可引起内部损伤，例如发 疹和出血。仍然存在开发抗大量耐药菌株，能保护药物免受酶降解、提高其药代动力学及组 织分布，同时尽可能减少对阴道生态及上皮的破坏的药物和/或制剂。发明目的本发明的目的是提供特别是用于预防和/或治疗包括HIV/AIDS的性传播感染和 /或常见阴道感染的新型抗耐药菌株的药物组合物。本发明的另一目的是提供特别是用于预防和/或治疗包括HIV/AIDS的性传播感 染和/或常见阴道感染，并同时尽可能减少对阴道生态及上皮的破坏，且不影响制剂的稳 定性和功效的新型组合物。本发明的另一目的是提供用于治疗包括HIV/AIDS的性传播感染和/或相关阴道 感染的药物的局部脂质体制剂，所述制剂提高了抗病毒剂在患有包括HIV的性传播感染和 /或相关阴道感染的人类中的功效并降低了其毒性。本发明的另一目的是提供易于制备的新型药物组合物和/或药物。
发明概述根据一个方面，本发明提供新的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物包 含一种或多种抗真菌剂或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映 异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，和一种或多 种抗病毒剂或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学 可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，及一种或多种药学可接 受的赋形剂。根据第二个方面，本发明提供新的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物 包含环吡酮或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学 可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，和替诺福韦或其药学可 接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学 可接受的多晶型物或其药学可接受的前药物，及一种或多种药学可接受的赋形剂。根据第三个方面，本发明提供新的用于局部给药的药物组合物，所述药物组合物 包含脂质体包封的替诺福韦或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的 对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，其中所 述脂质体提供高细胞穿透性、良好的体外抗HIV的抗病毒活性，从而提供对药物的药代动 力学的显著改进。根据第四个方面，本发明提供制备所述新的用于局部给药的药物组合物的方法， 所述药物组合物包含环吡酮或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的 对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，一种或 多种抗病毒剂或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药 学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，及一种或多种药学可 接受的赋形剂。根据第五个方面，本发明提供制备所述新的用于局部给药的药物组合物的方法， 所述药物组合物包含脂质体包封的替诺福韦或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化 物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接 受的前药。根据另一个方面，本发明提供新的用于局部给药以预防和/或治疗包括HIV/AIDS 的性传播感染和/或相关阴道感染的药物组合物。本说明书中描述和要求保护的任何有效物质都可以游离形式或其药学可接受的 盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受 的多晶型物或其药学可接受的前药的形式提供。发明详述本发明人令人吃惊地发现，通过将脂质体包封的替诺福韦加入到合适的局部制剂 (例如凝胶组合物或喷雾泡沫剂)中，利用物理和药理屏障，防止了感染性病原体的传播和 其通过粘膜层的膜的渗透，从而预防宿主细胞感染。本发明人进一步发现，通过局部施用抗感染剂如环吡酮和/或替诺福韦的组合导 致更好地渗透到真菌感染和阴道感染中，从而破坏质膜，继而通过形成物理和药理屏障防 止或限制了真菌和/或病毒或其载体细胞与上皮的接触，或者防止或阻碍了其进入腔道，因而在相当长的时间段内防止了感染的再次发生。脂质体是微小的囊泡，因为脂质体的主要组分与天然细胞膜类似，其中可以装入 多种药物，以形成无毒的、可生物降解的制剂。它提供高细胞渗透性、有效地靶向巨噬细胞 富集的组织以及药物药代动力学的显著改善。本发明的脂质体局部制剂改善了活性剂向被感染细胞的递送，并且减少了与其给 药相关的毒性，从而提高了用于治疗包括HIV/AIDS的性传播感染和/或相关阴道感染的药 物的功效和安全性。当局部施用于粘膜层或皮肤时，脂质体通常被单核细胞和巨噬细胞吸收，也会被 可捕获和庇护HIV病毒的朗格汉细胞吸收。因此，与趋向于快速扩散通过粘膜并到达循环 的游离药物相比，使用在脂质体内并加入局部制剂(如凝胶制剂或喷雾泡沫剂)中的药物 使有效成分集中于被感染细胞和易受HIV感染的细胞内。本领域技术人员熟知当局部施用抗真菌剂(如环吡酮)与脂质体包封的替诺福韦 的组合时，可以达到与上述相同的功效。根据优选的实施方案，包含环吡酮和替诺福韦(或脂质体包封的替诺福韦)的局 部组合显示出良好的抗STI和/或AIDS中遇到的机会致病菌感染例如阴道感染的抗感染 活性，而不会影响该制剂的稳定性。根据本发明，通过向阴道、直肠或其它腔道施用所述新的药物组合物，可以获得对 性传播感染例如HIV/AIDS和常见阴道感染如细菌性阴道炎和阴道念珠菌病的保护作用。根据本发明，药物组合物可以单独使用或与递送和/或避孕装置或方法例如机 械-屏障类装置联合使用。本发明的药物组合物可以配制成包含基质或载体的各种剂型， 例如泡沫剂、乳膏剂、洗液(wash)、凝胶剂、栓剂、胚珠制剂(ovule)、洗剂、软膏剂、膜剂、泡 腾片、棉塞、阴道喷雾剂或气雾剂。根据本发明，所述用于局部给药的新的药物组合物可以包含一种或多种抗感染 剂，所述抗感染剂选自但不限于抗真菌剂、抗分支杆菌剂、抗菌剂、抗病毒剂或其药学可接 受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可 接受的多晶型物或其药学可接受的前药。因此，作为优选的实施方案，为了预防和/或治疗包括HIV/AIDS的STI和相关病 毒性感染，用于局部给药的新的药物组合物可包含抗真菌剂(例如环吡酮)或其药学可接 受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可 接受的多晶型物或其药学可接受的前药，和替诺福韦(或脂质体包封的替诺福韦)或其药 学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、 药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，及一种或多种药学可接受的赋形剂。或者，所述用于局部给药的新的药物组合物可包含一种或多种抗真菌剂，所述抗 真菌剂选自但不限于酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净、 羟基吡啶酮衍生物如环吡酮、含羞草碱、去铁酮、或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂 化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可 接受的前药，和一种或多种抗病毒剂，所述抗病毒剂选自但不限于替诺福韦、阿昔洛韦和更 昔洛韦、或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可 接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，及一种或多种药学可接受的赋形剂。作为优选的实施方案，所述用于局部给药的药物组合物可包含脂质体包封的替诺 福韦和一种或多种药学可接受的赋形剂，或包含环吡酮(或脂质体包封的环吡酮)或其药 学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、 药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药和替诺福韦(或脂质体包封的替诺福韦)或 其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可接受的衍生 物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药的组合及一种或多种药学可接受的赋形 剂。根据本发明，所述药物制剂可以施用于体腔如阴道和直肠。本领域技术人员会容 易地理解，所述制剂还可以施用于皮肤或其它粘膜。优选的，所述新的药物制剂灭活细菌、 真菌和/或病毒，并在环境温度下稳定，与化妆品可接受的成分混合后相容且有活性，其是 无毒的，且对外阴、阴道、子宫颈、阴茎及其它上皮无损伤。本发明的药物组合物防止性传播感染和/或常见阴道感染的传播，或者治疗这些 感染。性传播感染包括但不限于HIV/AIDS、疱疹(由单纯性疱疹病毒1型(HSV-I)或单纯 性疱疹病毒2型(HSV-2)引起的)、淋病、衣原体、梅毒和滴虫病。常见的阴道感染包括但不 限于细菌性阴道炎(BV)和阴道念珠菌病。与本文所述类似的组合物和应用这些组合物的 方法可以用于治疗性传播感染和/或常见的阴道感染，以及防止性传播感染和/或常见的 阴道感染的传播。优选地，本发明包括所述制剂的局部施用。在本发明的上下文中，应当理解术语局 部施用包括施用于体腔和皮肤。因此，在优选的实施方案中，所述制剂施用于体腔如阴道、 肛门、直肠或口腔。在特别优选的实施方案中，所述组合物施用于阴道。在优选的实施方案中，所述局部施用是在开始阴道性交之前进行，优选在0至8小 时之前，更优选0到60分钟之前。包含所述组合的组合物的使用可以与性交无关。根据所述优选的实施方案，依据所述制剂给药类型/途径，所述药学可接受的赋 形剂可以包括但不限于一种或多种表面活性剂、润滑剂或润湿剂、PH调节剂、脂肪醇、防腐 剂、脂质核心组分(如磷脂)、有机溶剂、胶凝剂、螯合剂、成膜聚合物、抗氧化剂、抛射剂或 其组合。所述表面活性剂可以选自但不限于聚氧乙烯醇、烷基酚乙氧基化物、聚山梨酯80、 聚山梨酯60、聚甲基硅氧烷、烷基酚乙氧基化物、泊洛沙姆407、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、 脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、聚乙二醇 (PEG)硬脂酸酯(如聚乙二醇100硬脂酸酯)。适合的润湿剂和/或润滑剂提供光滑性和润滑性，从而有利于所述制剂的装载和 分散。所述润滑剂和/或润湿剂可以选自但不限于多元醇如二醇类和多糖类，如乙二醇、丙 二醇、丁二醇、二乙二醇、双丙二醇、甘油、双甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、海藻糖、棉子糖、木 糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、聚甘油、胆固醇、角鲨烯、脂肪酸、辛基月桂醇、肉豆蔻醇、 尿素、羊毛脂、乳酸、酯类如硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯和月桂酸异丙酯等。所述pH调节剂可以选自但不限于乳酸、氢氧化钠、醋酸、柠檬酸、酒石酸、丙酸、磷 酸钠、氨水、三乙醇胺、硼酸钠、碳酸钠、氢氧化钾等。
所述脂肪醇可以选自但不限于硬脂醇、鲸蜡醇、辛醇、肉豆蔻醇、1-十二烷醇、棕榈 油醇、油醇、亚油醇、异硬脂醇等，优选硬脂醇和鲸蜡醇。所述防腐剂可以选自但不限于苯甲醇、羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸酯类)、苯甲 酸、氯苯甘醚、山梨酸、苯氧乙醇等。脂质核心组分可以选自但不限于天然磷脂类如蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆碱)、大豆 卵磷脂、溶血卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酰肌 醇、磷脂酰乙醇胺、双磷脂酰甘油、心磷脂、缩醛磷脂等，或通过常规技术可由所述磷脂得到 的氢化产物(氢化大豆磷脂酰胆碱)，和合成磷脂如磷酸二鲸蜡酯、二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、 二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、桐酰磷脂酰胆碱、桐酰磷脂酰乙醇胺、桐 酰磷脂酰丝氨酸、二棕榈酰磷脂酸(dipalmitoylphosphatidyl acid)、二棕榈酰磷脂酰乙 醇胺、它们的盐和相应的二硬脂酰对应物和二肉豆蔻基对应物和/或其混合物。这些脂质或其混合物可以进一步包含选自下述的物质磷酸二鲸蜡酯、胆固醇、 粪甾醇、胆留烷醇、胆留烷、麦角固醇、植物留醇、谷留醇、羊毛留醇、增强所述脂质的蛋白质 (如白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、胰岛素、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2巨球蛋白、 纤连蛋白、玻连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶或酶)和其它添加剂如α-生育酚、硬脂酸、抗氧 化剂、BHT ( 丁基羟基甲苯)、抗坏血酸、甲磺酸去铁胺、硬脂酰胺和/或其混合物。或者，胶凝剂如藻酸、藻酸钠、藻酸钾、琼脂、角叉菜胶、果胶、明胶、藻酸钙、卡波 姆、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它纤维素衍生物、卡波普、膨润土(优选卡波姆)可以 与生物粘合剂组合使用，所述生物粘合剂包括但不限于明胶、卡波普934、聚卡波非、交联聚 甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素，优选卡波普和甲基纤维素。所述螯合剂可以选自但不限于乙二胺四乙酸二钠、枸橼酸钠、缩合磷酸钠、二亚乙 基三胺五乙酸等。成膜聚合物可以选自但不限于卡波姆如羧基亚甲基聚合物，包括丙烯酸聚合物和 丙烯酸共聚物、丙烯酸烷基酯单体、马来酸烷基酯、巴豆酸烷基酯单体、乙烯基酯单体、纤维 素衍生物、乙烯基吡咯烷酮_醋酸乙烯酯共聚物、聚氨酯，优选卡波普、羟乙基纤维素、甲基 纤维素、乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物。抗氧化剂可以选自但不限于抗坏血酸盐、ΒΗΤ、ΒΗΑ、焦亚硫酸钠、α -生育酚或其合 成衍生物、EDTA等。抛射剂可以选自挥发烃如丁烷、丙烷、异丁烷和氟碳气体或其混合物、氟烃(HFC) 抛射剂如1,1,1,2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、1，1-二氟乙烷和1,1,1,3,3, 3_六氟丙烷，优选HFC 134a或HFA 227。根据本发明的第一个优选的实施方案，所述局部凝胶药物制剂包含环吡酮(或 脂质体包封的环吡酮)或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映 异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，和替诺福韦 (或脂质体包封的替诺福韦脂质体)或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可 接受的对映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药， 及一种或多种药学可接受的赋形剂，如胶凝剂优选卡波普和/或纤维素衍生物，脂质核心 优选蛋黄卵磷脂(egg lecithin)或大豆卵磷脂，有机溶剂优选乙醇，防腐剂和pH调节剂。
根据本发明的第二个优选的实施方案，所述喷雾_泡沫剂形式的局部药物制剂包 含环吡酮或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可 接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，和替诺福韦(或脂质体包 封的替诺福韦)或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、 药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，及一种或多种药学 可接受的赋形剂，如脂肪醇优选鲸蜡醇和硬脂醇，润湿剂优选甘油，表面活性剂优选聚乙二 醇，润滑剂如丙二醇和抛射剂优选氢氟烷(HFC-134)。根据本发明的第三个优选的实施方案，所述局部凝胶药物制剂包含脂质体包封的 替诺福韦或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对映异构体、药学可 接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，和一种或多种药学可接受 的赋形剂，和一种或多种药学可接受的赋形剂，如胶凝剂优选卡波普或纤维素衍生物，脂质 核心优选蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂，有机溶剂优选乙醇，防腐剂和PH调节剂。根据本发明的第四个优选的实施方案，所述喷雾泡沫剂形式的局部药物制剂包 含脂质体包封的替诺福韦或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对 映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，和环吡酮 (或脂质体包封的环吡酮)或其药学可接受的盐、药学可接受的溶剂化物、药学可接受的对 映异构体、药学可接受的衍生物、药学可接受的多晶型物或其药学可接受的前药，一种或多 种药学可接受的赋形剂及一种或多种药学可接受的赋形剂，如脂质核心优选蛋黄卵磷脂或 大豆卵磷脂，成膜聚合物优选Kollidon VA64和有机溶剂如乙醇。根据本发明，进一步提供了制备所述药物组合物的方法。根据前述的实施方案，本发明提供制备所述局部药物脂质体凝胶剂的方法，其包 括(a)用合适的有机溶剂将抗病毒剂溶解在脂质核心组分中，得到溶液；(b)用水均质化步骤(a)的溶液；(c)将抗真菌剂、成膜聚合物和防腐剂加入水中，接着调节pH，形成浆液；和(d)通过加入所述均质化的溶液并与所述浆液搅拌，形成凝胶剂。根据第二个实施方案，提供制备所述局部药物泡沫剂的方法，其包括(a)将脂肪醇和表面活性剂溶解在合适的有机溶剂中，形成溶液；(b)向所述溶液中加入抗真菌剂、抗病毒剂和润滑剂/润湿剂；(c)将气雾剂泡沫填充到铝罐中，并用抛射剂加压。根据第三个实施方案，提供制备所述局部脂质体喷雾剂的方法，其包括(a)将脂质组分中的活性剂与大豆卵磷脂和Kollidon VA64 一起溶于合适的有机 溶剂中；(b)将上述溶液填充到铝罐，并用抛射剂加压。根据第四个实施方案，提供制备所述局部脂质体泡沫剂的方法，其中将所述活性 剂和脂质组分与其它赋形剂一起溶于合适的有机溶剂中。根据预期的治疗目的，可以将本发明的组合物制备成药学领域的常规药物制剂， 包括凝胶剂；喷雾剂；泡沫剂；乳膏剂；洗液；阴道栓剂；胚珠制剂；洗剂；软膏剂；膜剂；泡 腾片；棉塞；阴道喷雾剂；溶液剂；洗浴剂(bath)；搽剂；贴剂；衬垫；绷带。
根据本发明，可以使用配制上述剂型所需要的合适的赋形剂。或者，对于软膏剂，考虑到多种因素包括皮肤表面温度、皮肤pH、经皮水分损失水 平、表皮的总脂质水平，本发明的组合物可与油性基质混合，所述油性基质的实例为凡士 林、液体石蜡、石蜡、液体石蜡和聚乙烯的复合软膏基质、硅、猪油、植物油、蜡类和纯羊毛 脂、水溶性基质、乳液基质、悬浮基质等。所述软膏剂可以补充有抗氧化剂(例如生育酚、 BHA, BHT, NDGA等)、杀菌剂(例如酚类化合物、三氯叔丁醇、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯类、苯 甲酸等)、润湿剂(例如甘油、丙二醇、山梨醇等)、助溶剂(例如乙醇、丙二醇等)、软化助剂 (例如液体石蜡、甘油、丙二醇、表面活性剂等)和其它添加剂。或者，对于喷雾剂，所述添加剂可以与抛射剂混合以使水分散的浓缩物或润湿的 粉末分散。对于贴剂，可以使用渗透促进剂以增加化合物的经皮渗透。本发明的组合物的pH可以是生理学相容的和/或足够保持所述组合物的稳定性。 根据优选的实施方案，本发明的组合物具有4. 0-6. 0的pH。本发明进一步提供通过向有此需要的哺乳动物施用和/或使用本发明的适合的 药物组合物中的治疗有效量的组合来预防和/或治疗包括HIV/AIDS的性传播感染和/或 常见阴道感染的方法。以下实施例仅仅用于阐述本发明的目的，并不意在以任何方式限制本发明的范围。环吡酮和替诺福韦阴道脂质体凝胶剂IS^;
权利要求
1.药物组合物，其包含任选地与一种或多种药学可接受的赋形剂组合的抗真菌剂和抗 病毒剂。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述抗真菌剂为酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、雷夫康 唑、泊沙康唑、伏立康唑、卡泊芬净，或者羟基吡啶酮衍生物如环吡酮、含羞草碱或去铁酮， 并且所述抗病毒剂为替诺福韦、阿昔洛韦和/或更昔洛韦。
3.任一项前述权利要求的药物组合物，其中优选的抗真菌剂为环吡酮，并且优选的抗 病毒剂为替诺福韦。
4.任一项前述权利要求的药物组合物，其是如下形式凝胶剂；喷雾剂；泡沫剂；乳膏 剂；洗液；阴道栓剂；胚珠制剂；洗剂；软膏剂；膜剂；泡腾片；棉塞；阴道喷雾剂；溶液剂； 洗浴剂；搽剂；贴剂；衬垫；绷带。
5.权利要求4的药物组合物，其中所述组合物是凝胶剂或喷雾剂的形式。
6.权利要求5的药物组合物，其包含脂质体，并且其中所述抗病毒剂和/或所述抗真菌 剂被包封在所述脂质体中。
7.权利要求6的药物组合物，其中所述脂质体包含天然磷脂如蛋黄卵磷脂(磷脂酰胆 碱)、大豆卵磷脂、溶血卵磷脂、鞘磷脂、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷 脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、双磷脂酰甘油、心磷脂、缩醛磷脂；可由天然磷脂获得到的氢化产 物如氢化大豆磷脂酰胆碱；合成磷脂如磷酸二鲸蜡酯、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂 酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂 酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、桐酰磷脂酰胆碱、桐酰磷脂酰乙醇胺、桐酰磷脂酰丝氨 酸、二棕榈酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺；它们的盐和/或相应的二硬脂酰对应物和二 肉豆蔻基对应物；及其任意组合。
8.权利要求6的药物组合物，其中所述脂质体进一步包含磷酸二鲸蜡酯；胆固醇；粪 甾醇；胆留烷醇；胆留烷；麦角固醇；植物留醇；谷留醇；羊毛留醇；蛋白质如白蛋白、免疫 球蛋白、酪蛋白、胰岛素、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、α-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋 白、血纤蛋白原、脂肪酶或酶；α _生育酚；硬脂酸；BHT (丁基羟基甲苯)；抗坏血酸；甲磺酸 去铁胺；硬脂酰胺；及其任意组合。
9.权利要求5和8的药物组合物，其包含聚合物基质，其中所述抗真菌剂分散在所述聚 合物基质中。
10.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述聚合物基质包含胶凝剂。
11.任一项前述权利要求的药物组合物，其中所述聚合物基质包含成膜聚合物。
12.任一项前述权利要求的药物组合物，其具有4.0-6. 0的ρΗ。
13.任一项前述权利要求的药物组合物，其为包含脂质体和聚合物基质的凝胶剂形式， 其中替诺福韦被包封在所述脂质体中，并且环吡酮分散在所述聚合物基质中。
14.任一项前述权利要求的药物组合物，其为包含脂质体和聚合物基质的喷雾剂形式， 其中替诺福韦被包封在所述脂质体中，并且环吡酮分散在所述聚合物基质中。
15.权利要求9、14和15的药物组合物，其中所述替诺福韦和/或环吡酮被包封在所述 脂质体中。
16.权利要求4的药物组合物，其任选地进一步包含选自以下的抛射剂挥发性烃如丁 烷、丙烷、异丁烯；或氟烃(HFC)抛射剂如1,1,1,2-四氟乙烷、1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷、.1，1-二氟乙烷、1，1，1，3，3，3-六氟丙烷和冊〇134a ；其任意组合。
17.制备局部凝胶药物组合物的方法，其包括以下步骤(a)用合适的有机溶剂将抗病毒剂溶解在脂质核心组分中，得到溶液；(b)用水均质化步骤(a)的溶液；(c)将抗真菌剂、成膜聚合物和防腐剂加入水中，接着调节pH，形成浆液；和(d)通过加入所述均质化的溶液并与所述浆液搅拌，形成凝胶。
18.制备局部凝胶药物组合物的方法，其包括以下步骤(a)用合适的有机溶剂将抗病毒剂溶解在脂质核心组分中，得到溶液；并进一步用水 均质化该溶液；(b)用合适的有机溶剂将抗真菌剂溶解在脂质核心组分中，得到溶液；并进一步用水 均质化该溶液；(c)将成膜聚合物和防腐剂加入水中，接着调节pH，形成浆液；和(d)通过加入步骤(a)和(b)的均质化的溶液并与所述浆液搅拌，得到凝胶。
19.制备局部泡沫药物组合物的方法，其包括以下步骤(a)将脂肪醇和表面活性剂溶解在合适的有机溶剂中，形成溶液；(b)向所述溶液中加入抗真菌剂、抗病毒剂和润滑剂/润湿剂；(c)用所述溶液填充罐，并用抛射剂对所述罐加压。
20.制备局部喷雾药物组合物的方法，其包括以下步骤(a)将抗病毒剂、大豆卵磷脂和N-乙烯基吡咯烷酮_醋酸乙烯酯的共聚物溶于乙醇中， 随后向其中加入环吡酮；(b)将上述溶液填充到铝罐中，并用抛射剂加压。
21.制备局部喷雾药物组合物的方法，其包括以下步骤(a)将抗病毒剂、大豆卵磷脂和N-乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯的共聚物溶于乙醇中；(b)将抗真菌剂、大豆卵磷脂和N-乙烯基吡咯烷酮_醋酸乙烯酯的共聚物溶于乙醇中；(c)混合上述步骤(a)和(b)的溶液并填充到铝罐中，并用抛射剂加压。
全文摘要
本发明提供了用于预防和/或治疗相关的感染和/或疾病的包含抗真菌剂和抗病毒剂的药物组合物及其制备方法。
文档编号A61K9/127GK102006889SQ200980113498
公开日2011年4月6日 申请日期2009年4月16日 优先权日2008年4月16日
发明者A·卢拉, G·马尔霍特拉 申请人:希普拉有限公司