专利名称：肽基二酰基甘油酯的制作方法
肽基二酰基甘油酯相关申请的交叉引用本申请要求来自2008年4月M日提交的名为“肽基二酰基甘油酯”的美国临时 申请第61/047，464号的优先权，该临时申请的公开内容通过引用并入本文。政府利益不适用联合研究协议的各方不适用通过引用并入在光盘上呈交的材料不适用背景二酰基甘油的生物学作用已被充分地描述在文献中。例如众所周知二酰基甘油 参与脂质作为甘油三酯的运输并参与与可溶性蛋白的缔合，诸如载脂蛋白是胆固醇的运载 蛋白。二酰基甘油也已知具有细胞内信号传导功能。细胞内的、膜结合的磷脂酰肌醇_4， 5- 二磷酸被酶磷脂酶C的作用切割来释放两个胞内信使分子肌醇三磷酸和膜结合的二酰 基甘油(具体而言1-硬脂酰-2-花生四烯酰甘油)。二酰基甘油激活蛋白激酶C，蛋白激 酶C激活转录因子NF κ B以上调多种细胞因子和趋化因子的基因表达。肽基_2，3- 二酰基 甘油酯或PDAG与免疫功能有关。更具体而言，PDAG具有刺激免疫应答的作用。通过引用 并入美国申请第11/459，772号(美国公开第2007/0197436号)和本文所用的阐述本发明 背景或提供有关生物学机制的另外细节的其他公开文件。发明概述本文描述的本发明的实施方案包括可以刺激免疫应答的化合物，所述化合物包括 与脂质共价连接的约5个至约25个氨基酸的免疫活性肽。在一些实施方案中，脂质可以是 通式⑴的甘油酯
权利要求
1.一种化合物，所述化合物包含具有选自由XLYDKGYTSKEQKDCVGIX或 XLYDKGYTPKEQKDCVGIX组成的组的氨基酸序列的肽。
2.一种化合物，所述化合物包含权利要求1中所述肽的倒位物、模拟物、合成的等同物 和肽类似物。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X来自由天然存在的氨基酸、不存在、衍生氨基酸、 非氨基酸辅基及其组合所组成的组。
4.如权利要求1所述的化合物，其中N端X是Q。
5.如权利要求1所述的化合物，其中N端X是N-乙酰基丙氨酸。
6.如权利要求1所述化合物，其中所述化合物包含与所述肽结合的脂质。
7.如权利要求5所述的化合物，其中所述化合物具有通式(I)
8.—种药物组合物，所述药物组合物包含有效剂量的权利要求1所述的化合物。
9.如权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物具有药学上可接受的缓冲剂或生 理学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述药物组合物，其中所述缓冲剂来自由以下组成的组乙酸的盐、 柠檬酸的盐、硼酸的盐、磷酸的盐及其组合。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述载体制剂来自适合于以下的组口服、 皮下、静脉内、肌内、腹膜内、口腔或眼睛途径、经直肠、胃肠外、内部系统地、阴道内、局部 地、作为口或鼻喷雾剂口服、及其组合。
12.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述药物组合物是以下形式丸剂、片剂、锭 剂、包衣片剂、颗粒、胶囊、硬胶囊或软胶囊、水溶液、醇溶液、油性溶液、糖浆、乳剂、悬浮液、 软锭剂、栓剂、注射用溶液、软膏、酊剂、乳膏、洗剂、粉剂、喷雾剂、透皮治疗系统、鼻喷雾剂、 气溶胶混合物、微胶囊、植入剂、棒或贴膏。
13.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述肠胃外制剂包含湿润剂、悬浮剂、稀释 剂、溶剂或其组合。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述稀释剂是1，3_丁二醇。
15.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述溶剂来自由以下组成的组水、林格氏 溶液、等渗氯化钠溶液和无菌固定油。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其中所述固定油是温和的固定油。
17.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述注射用溶液包含脂肪酸。
18.如权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物具有防腐剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其中所述防腐剂来自包括苯扎氯铵、氯代丁醇、 对羟基苯甲酸酯、硫柳汞及其组合的组。
20.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述载体提供在所述鼻喷雾剂中的低浓度盐溶液。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述盐溶液为大约0.至2. 0%。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中所述盐溶液为大约0.65%。
23.如权利要求11所述的药物组合物，其中所述喷雾剂的制剂具有用于有效分散所述 化合物的基础粒度。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述粒度为大约0.1微米至20微米。
25.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述粒度为大约0.2微米至10微米。
26.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述粒度为大约0.2微米至5微米。
27.如权利要求8所述的药物组合物，所述药物组合物包含来自由以下组成的组的添 加剂表面活性剂、维生素、维生素衍生物、抗组胺药、湿润剂、防腐剂、保湿剂、乳化剂、增味 剂及其组合。
28.一种药物递送系统，所述药物递送系统包括a.权利要求8所述的药物组合物；和b.来自由以下组成的组的释放装置延时释放、延迟释放、持续释放及其组合。
29.一种用于制备权利要求8所述的药物组合物的方法，所述方法包括a.获得所述化合物；和b.把所述化合物与载体均勻地混合，其中所述载体包含一种或多种辅助成分，所述载体是液体或固体。
30.如权利要求四所述的方法，其中通过在4%内酯溶液中分散所述化合物来辅助所 述混合。
31.一种用于增强抗原肽的免疫原性的方法，所述方法包括施用权利要求8所述的药 物组合物。
32.一种用于合成PDAG的方法，所述方法包括a.通过固相法合成权利要求1所述的化合物，其中所述合成不具有脱保护步骤；b.激活C端羧酸；c.与DAG和催化剂一起孵育，其中所述孵育产生PDAG；和d.用试剂K切割肽侧链保护基。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述激活是用二环己基碳二亚胺。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述催化剂是用二甲基氨基吡啶。
35.如权利要求32所述的方法，其中通过色谱法纯化PDAG。
全文摘要
本文公开了可以被共价连接至脂质的肽以及使用这些肽和脂肽来预防或治疗疾病的方法。
文档编号A61K38/10GK102088992SQ200980124286
公开日2011年6月8日 申请日期2009年4月24日 优先权日2008年4月24日
发明者詹姆斯·D·撒克 申请人:赛里姆耐克斯医药公司