专利名称：用于治疗脑型疟的s1p裂解酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本申请涉及治疗、处置和/或预防脑型疟的方法，以及可用于此的组合物。
背景技术：
脑型疟每年有超过两百万人死于疟疾，其中的大多数是非洲的儿童。GolensenJ.等人， Int. Τ. Parasitology 36 :583_593，583 Q006)。所述疾病的根除“已经受到对现有抗疟药耐受的疟原虫(特别是恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)，其是最大量的和最危险的致病物种)的演变的阻碍。出处同前。恶性疟原虫感染的最严重的并发症之一是脑型疟(CM)，其占恶性疟原虫疟疾病例的大约。CM表现为昏迷(Blantyre昏迷等级彡2或Glasgow昏迷等级彡8)，在血液涂片上有恶性疟原虫，且没有其它已知的昏迷原因。John，C. C.等人，Pediatrics 122 e92-e99 (2008)。估计CM在非洲亚撒哈拉沙漠每年感染785，000名儿童，平均死亡率为 18.6%。Golenser，第586页John，第e93页。最近的研究发现，从CM幸免的每四个儿童中有一个儿童遭受长期的认知损伤。John，出处同前。尽管CM的发病机理尚不明确，但是简化的解释是粘附“于内皮细胞以及被脑毛细管内寄生的红细胞和免疫细胞所螯合引起炎性过程以及其它神经毒性分子的释放”。 Golenser，第584页。使用抗疟药有可能治疗一些CM病例。出处同前，第586页。但是，存在“不可逆阶段，患者在此阶段后死亡，尽管实施了大规模的抗寄生治疗”。出处同前。因此， 已经提出了许多辅助性治疗，其中有一些是有前途的，但是许多这些治疗是没有前途的。参见，出处同前，第586-591页。SlP 途径鞘氨醇-1-磷酸酯(Sphingosine-l-phosphatejlP)是对于多器官系统具有有力影响的生物活性分子。Saba, J. D.和Hla, Τ. Circ. Res. 94 :724-734(2004)。该化合物以低亲合力结合于五种相关的G蛋白偶联受体，S1P1-5，以前分别被称为内皮分化基因(EDG)受体一1、一5、一3、一6 禾口一8。Brinkmann，V. ,Pharmacol· & Therapeutics 115 :84-105,85(2007)。 受体亚型S1P1、S1P2、和S1P3在心血管系统中广泛表达。出处同前，第85-86页。SlPl是淋巴细胞上的显性受体，并且调节淋巴细胞从次级淋巴器官的溢出。出处同前。已经报道并提出了许多的SlP受体激动剂在包括宿主抗移植物疾病、类风湿性关节炎和多发性硬化(MQ在内的疾病中作为潜在的治疗剂。尤其是，SlPl激动剂FTY720(芬戈莫德)已经得到深入研究，且目前处于用于治疗MS的临床试验阶段。出处同前，第95-100 页。似乎也可能通过影响SlP途径的其它部分来治疗某些疾病。例如，酶SlP裂解酶(其催化SlP裂解为磷酸乙醇胺和长链醛)的抑制剂，在类风湿性关节炎模型中是有效的，且目前处于临床试验阶段。Oravecz，T.等人，“Sphingosine-l-Phosphate Lyase is a Potential Therapeutic Target in Autoimmune Diseases Including Rheumatoid Arthritis,，，Presentation 1833, American College of Rheumatology Scientific Meeting (San Francisco, October 28,2008) ；Pappas, C.等 A,"LX2931 :A Potential Small Molecule Treatment for Autoimmune Disorders, "Presentation 351, American College of Rheumatology Scientific Meeting(San Francisco, October 26,2008)。还参见美国专利申请公开2007/0208063 ；美国专利申请12/038,872。发明概述本发明涵盖了治疗、处置和/或预防脑型疟的方法，该方法包括对有需要的患者给药治疗或预防有效量的SlP裂解酶抑制剂。具体的SlP裂解酶抑制剂由下式的化合物及其可药用的盐表示
权利要求
1. SlP裂解酶抑制剂在制备用于治疗、处置或预防脑型疟的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中药物适用于局部或经皮给药至患者。
3.权利要求1的应用，其中药物适用于静脉内给药至患者。
4.权利要求1-3中任一项的应用，其中SlP裂解酶抑制剂是下式的化合物
5.权利要求4的应用，其中化合物由下式表示其中R1是低级烃基；R3 是氢、0R3A、NHC (0) R3a 或 NHSO2R3a ； R9是氢或CH2OH ；以及各R3a独立地是氢或低级烃基。
6.权利要求5的应用，其中化合物是(E)-1-(4_((1R，2S，3R)-1，2，3，4-四羟基丁基)-IH-咪唑-2-基)-乙酮肟。
7.权利要求1-3中任一项的应用，其中SlP裂解酶抑制剂是下式的化合物
8.权利要求7的应用，其中化合物由下式表示
9.权利要求7的应用，其中化合物由下式表示
10.权利要求1-3中任一项的应用，其另外包括对患者给药附加活性剂。
11.权利要求10的应用，其中附加活性剂是抗疟药。
12.权利要求10的应用，其中附加活性剂是渗透性利尿药。
13.权利要求10的应用，其中附加活性剂是抗惊厥药。
14.权利要求10的应用，其中附加活性剂是解热药。
15.权利要求10的应用，其中附加活性剂是抗氧化剂。
16.权利要求10的应用，其中附加活性剂是抗炎药。
17.包含SlP裂解酶抑制剂和抗疟药的药物制剂。
18.单一单位药物剂量形式，其包含SlP裂解酶抑制剂和抗疟药。
19.权利要求18的剂量形式，其适用于经皮或局部递送至患者。
20.权利要求19的剂量形式，其是贴片。
全文摘要
本发明公开了用于治疗、处置和/或预防脑型疟的方法和组合物。
文档编号A61K31/4196GK102196808SQ200980142976
公开日2011年9月21日 申请日期2009年10月29日 优先权日2008年10月31日
发明者凯文·查尔斯·凯恩, 塔马斯·奥拉韦茨, 康斯坦斯·安·马乔里·芬尼, 斯蒂芬·克里斯·帕帕斯, 菲利普·曼顿·布朗 申请人:莱西肯医药有限公司