专利名称：双吲哚生物碱类化合物，其药物组合物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物技术领域，具体地，涉及具有抗肿瘤活性的双吲哚生物碱类化合 物，其衍生物，有机和无机酸盐，含有该类化合物的药物组合物及植物提取物，该类化合物 及其药物组合物和提取物在制备治疗或预防癌症药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者，每年有130万肿瘤病患者 死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一定疗效，但因其毒性大而给病人带来巨大的肉 体痛苦和精神压力，新的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于提供式(I)的双吲哚生物碱类化合物，以及利用有机酸(酒 石酸，柠檬酸，甲酸，乙酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等)制成的 盐；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物组合物；以及式(I)的 双吲哚生物碱类化合物或其药用盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌 的药物中的用途。为了实现上述目的，本发明一方面涉及式(I)所示的双吲哚类化合物或其药学上 可接受的盐，
(I)其中，各R1彼此独立的是氢、C1,烷基、C1,醛基或C1,烷酰基；R2是氢或任选被取代的C1,烷基，其中C1,烷基的取代基选自羟基、C1,烷氧基、 C1,酰氧基或下列所示的取代基 各R3彼此独立的是氢、C1,烷氧基羰基、C2,烯基氧羰基、C2,炔基氧羰基或C6_1Q 芳基氧羰基；各R4彼此独立的是氢、羟基、C1,烷氧基、C2_1Q烯基氧基、C2_1Q炔基氧基、C6_1Q芳基 氧基或C1,酰氧基；η是0-4的整数；R5是氢或任选被取代的C1,烷基和C2,烯基，其中C1,烷基和C2_1(1烯基的取代基 选自羟基、氧代基、羧基、C1,烷氧基、C2_10烯基氧基、C2,炔基氧基或C1,酰氧基；R6是氢或氧代C1,烷基，优选氧代CV6烷基，更优选氧代丙基；条件是当R6是氢时，R5是未取代的C1,烷基且R2不是氢、R4不是羟基。本发明的另一方面涉及一种药物组合物，其中含有式(I)化合物或其药学上可接 受的盐作为有效成分，并含有至少一种药学上可接受的载体。本发明的又一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防 增生性疾病或病症的药物中的应用。所述的增生性疾病或病症优选为癌症，更优选肝癌、白 血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌。本发明还涉及一种狗牙花属植物提取物，尤其是伞房狗牙花提取物，其用于治疗 或预防增生性疾病或病症，例如癌症，特别是肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌。所述的 狗牙花属植物提取物是从狗牙花属植物，例如狗牙花Tabernaemontana divaricate、尖蕾 狗牙花T. bufalina、平脉狗牙花T. pandacaqui、伞房狗牙花T. corymbosa或药用狗牙花 T. bovina等植物原料中用水或有机溶剂提取，优选回流提取或浸提，经分离纯化而得。如果 有必要，与适当的酸成盐，所述的适当的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠 檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸或其他适合的有机酸或无机酸。所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或商代烷类溶剂， 例如Cp6醇、C3_6酮、C3_6酯、C2_6醚或Ch6卤代烷。其中所述的CV6醇包括例如甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇、正己醇、环己醇等。所述 的c3_6酮包括例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等。所述的c2_6醚包括例如甲醚、乙醚等。所述 的c3_6酯包括例如甲酸乙酯、乙酸乙酯丙酸乙酯等。所述的Ch6卤代烃包括例如二氯甲烷、 氯仿、二氯乙烷等。如果有必要的话，可对式⑴化合物进一步分离纯化，其中包括将提取物经酸化， 优选PH = 1. 0 4. 5，用有机溶剂分配，水层碱化，优选PH = 8. 0 11. 0，再用有机溶剂萃 取，分离有机溶剂层而得。如果有必要的话，还可包括用柱层析进一步提高纯度。所述的柱层析可以是硅胶 柱层析、C18柱层析、离子交换树脂柱层析、葡聚糖凝胶层析等。例如经硅胶柱层析，用氯 仿/甲醇梯度洗脱，分配比例为氯仿/甲醇10 0,20 1,10 1,8 1,5 1,3 1, 1 I0
6
具体地，取伞房狗牙花的茎叶粉碎，甲醇提取，调节pH = 1. 0-4. 5，乙酸乙酯萃取， 水层调节至PH = 8. 0-11. 0，乙酸乙酯萃取，萃取物浓缩，经硅胶柱层析，氯仿-丙酮洗脱，得 粗产物，甲醇重结晶得纯品。所述的药学上可接受的盐是指其与有机酸或无机酸形成的盐，其中有机酸包括但 不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸，无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸 盐、硝酸盐。本说明书中，术语“烷基“是指饱和的直链或支链烃基，优选具有1-10个碳原子， 更优选具有1-6个碳原子，更优选具有1-4个碳。代表性的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙 基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基等。“烯基”是指具有至少一个碳碳双键，直链或支链的脂族烃基，优选具有2-10个碳 原子，更优选具有2-6个碳原子，更优选具有2-4个碳。代表性的例子包括乙烯基、丙烯基、 烯丙基、丁烯基、戊二烯基等。“炔基”是指具有至少一个碳碳三键，直链或支链的脂族烃基，优选具有2-10个碳 原子，更优选具有2-6个碳原子，更优选具有2-4个碳。代表性的例子包括乙炔基、丙炔基、 丁炔基等。“酰基，，是指饱和的或不饱和的，直链或支链的，环状或无环的脂族或芳香族羧酸 去掉羧基上的羟基形成的基团，优选具有1-10个碳原子，更优选具有1-6个碳原子，更优选 具有1-4个碳，代表性的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、萘甲酰基。“芳基”是指具有单环或双环的芳香性基团，它具有6-14个碳原子，优选具有6-10 个碳原子，可以含有0-3个选自0、S、N、S(0)、S(02)的杂原子，并且可与其他环稠合。代表 性的例子包括苯基、萘基、呋喃基、喹啉基等。本发明式(I)所示的双吲哚生物碱化合物的一般制备方法1、来源于植物及衍生化从狗牙花属植物，例如狗牙花Tabernaemontana divaricata、尖蕾狗牙花 T. bufalina、平脉狗牙花T. pandacaqui、伞房狗牙花T. corymbosa或药用狗牙花T. bovina 等植物原料中用水或有机溶剂提取，优选回流提取或浸提，经分离纯化而得。如果有必要， 与适当的酸成盐，所述的适当的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲 酸、乙酸、乙二酸或其他适合的有机酸或无机酸。所述的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或商代烷类溶剂， 例如Cp6醇、C3_6酮、C3_6酯、C2_6醚或Ch6卤代烷。其中所述的CV6醇包括例如甲醇、乙醇、 正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环戊醇、正己醇、环己醇等。所述 的c3_6酮包括例如丙酮、甲乙酮、甲基异丁酮等。所述的c2_6醚包括例如甲醚、乙醚等。所述 的c3_6酯包括例如甲酸乙酯、乙酸乙酯丙酸乙酯等。所述的Ch6卤代烃包括例如二氯甲烷、 氯仿、二氯乙烷等。如果有必要的话，可对式(I)化合物进一步分离纯化，其中包括将提取物经酸化， 优选PH = 1. 0 4. 5，用有机溶剂分配，水层碱化，优选PH = 8. 0 11. 0，再用有机溶剂萃 取，分离有机溶剂层而得。如果有必要的话，还可包括用柱层析进一步提高纯度。所述的柱层析可以是硅胶 柱层析、C18柱层析、离子交换树脂柱层析、葡聚糖凝胶层析等。例如经硅胶柱层析，用氯仿/甲醇梯度洗脱，分配比例为氯仿/甲醇10 0,20 1,10 1,8 1,5 1,3 1， 1 I0具体地，取伞房狗牙花的茎叶粉碎，甲醇提取，调节PH = 1. 0-4. 5，乙酸乙酯萃取， 水层调节至PH = 8. 0-11. 0，乙酸乙酯萃取，萃取物浓缩，经硅胶柱层析，氯仿-丙酮洗脱，得 粗产物，甲醇重结晶得纯品。更具体的方法为伞房狗牙花干燥茎、叶(14kg)，粉碎，甲醇浸回流提取3次，减压 浓缩，调节PH = 2，乙酸乙酯萃取3次，减压浓缩得非碱，酸水调节pH = 9-10，乙酸乙酯萃 取3次，75g硅胶拌样，氯仿-丙酮洗脱。分为7份。II(4.5g)反相柱(160g)，50%-80% 甲醇。得到6份。II-5石油醚-丙酮(4 1-3 1)分得伞房狗牙花碱B(3g，新化合物)， 伞房狗牙花碱A (2g，新化合物)可选择地，可对式(I)的双吲哚化合物进行结构修饰和衍生化，例如在吲哚环上 弓I入各种取代基团，或对其它环上的取代基进行变换和修饰。吲哚环上的取代基可通过例如中国专利CN101108859A的方法而引入。其中以式 (I-Ia)为原料，在适当的温度(-20°C 30°C)下，在无水二氯甲烷及三氟乙酸的混合溶剂 中与卤代试剂反应，得到卤素取代的通式(I_lb、C、d)化合物，其中(I-Ib)和(I-Id)可进 一步转化为(I-Ic)，然后在过渡金属催化下加热40 150°C进行反应最终得到式(I)化合 物。 2、化学合成方法将构成式(I)双吲哚化合物的两个吲哚单体分别通过前述方法在吲哚环或其他环上引入相应的取代基进行必要的修饰，然后在醇(例如甲醇、乙醇)溶液中经酸催化，在 适当的温度下(例如常温到回流的温度，具体地20 80°C )进行偶联，从而得到式I化合 物。 本发明的式(I)化合物或其盐可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有 不同，对成人来说，每天I-IOOOmg比较合适。经口服给药时，首先使化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、黏合剂、润滑 剂、抗氧化剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成颗粒剂、胶囊、片剂等 形式给药；非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂等形式给药。制备上述制剂时，可使用 常规的制剂技术。
具体实施例方式下面的试验实施例、实施例和制剂实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形 式限制本发明。试验实施例1 试验证明，本发明的通式(I)双吲哚化合物对人乳腺癌细胞株(SK-BR-3)，人肝癌 细胞株(SMMC7721)，人白血病细胞株(HL-60)，人胰腺癌细胞株(PANC-I)，人肺癌细胞株 (A549)生长的半数抑制浓度(IC50)在0. 1-1000 μ M之间，具有预防或治疗增生性疾病例如 癌症的作用。实验方法和结果如下一、材料与方法1.样品及制备样品呈无色，二甲基亚砜(DMSO)溶解配制为10mg/ml浓度的贮存液避光保存备用。2.细胞株SK-BR-3，人乳腺癌细胞株SMMC7721，人肝癌细胞株HL-60，人白血病细胞株PANC-I，人胰腺癌细胞株
A549，人肺癌细胞株3.实验方法(1)接种细胞用含10%胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞 悬液，以每孔10000-20000个细胞接种到96孔板，每孔体积IOOul，贴壁细胞提前12小时接
种培养。(2)加入待测化合物溶液(化合物单体固定浓度40uM初筛，粗提物100ug/ml初 筛，在该浓度对肿瘤细胞生长抑制在50 %附近的化合物设5个浓度进入梯度复筛)，每孔终 体积200ul，每种处理均设3个复孔。(3)显色37摄氏度培养48小时后，每孔加MTT溶液20ul。继续孵育4小时，终 止培养，小心吸弃孔内培养上清液IOOul以避免细胞丢失，每孔加20%的SDSlOOul，过夜孵 育(温度37°C )，使结晶物充分融解。(4)比色选择595nm波长，酶联免疫检测仪(Bio-Rad 680)读取各孔光吸收值， 记录结果，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。(5)阳性对照顺钼二、结果表1本发明化合物的抗肿瘤活性.(IC50，uM) 三、结论在本实验条件下，对以上包括人乳腺癌细胞株(SK-BR-3)，人肝癌细胞株 (SMMC7721)，人白血病细胞株(HL-60)，人胰腺癌细胞株(PANC-I)，人肺癌细胞株(A549) 生长的半数抑制浓度(IC50)在0.66-23. 41 μΜ之间，依据中国医药工业杂志1993，24 455-457，周建军等提出的评价抗肿瘤物质活性的改良MTT法得出结论上述数据显示了明 显的抑制癌症的作用。实施例1 提取分离伞房狗牙花Τ. corymbosa干燥茎、叶(14kg)，粉碎，甲醇浸回流提取3次，减压浓 缩，调节pH = 2，乙酸乙酯萃取3次，减压浓缩得非碱，酸水调节pH = 9-10，乙酸乙酯萃取 3次，75g硅胶拌样，氯仿-丙酮洗脱。分为7份。11(4. 5g)反相柱(160g)，50 %-80 %甲 醇。得到6份。II-5石油醚-丙酮(4 1-3 1)分得伞房狗牙花碱A(3g)，伞房狗牙花 碱 B(2g).
伞房狗牙花碱AR = H 伞房狗牙花碱BR = CH2COCH3
伞房狗牙花碱A(Tabernaecorymbosine Α)的化学结构式为
(II)分子量734，分子式C44H54N4O615旋光[α ]17D = -75°。白色粉末。易溶于氯仿，丙 酮，甲醇，微溶于水。伞房狗牙花碱ACTabernaecorymbosine A)的结构是基于它的紫外光谱、红外光 谱、质谱和核磁共振谱特别是二维核磁共振谱而确定。紫外光谱数据=UVλ (max) (MeOH) 225 (4. 72)，286 (4. 15)，294 (4. 11)红外光谱数据JR ν (max) (KBr) :3407，2928，1725，1619，1461质谱数据HR-ESI-MS(m/z)735. 4131 ([M+H]+)
1H匪R和13C匪R数据见表2。以上数据结合2D NMR分析证实了伞房狗牙花碱ACTabernaecorymbosine A)的化 学结构为式(II)所示。伞房狗牙花碱B (Tabernaecorymbosine B)的化学结构式为 分子量790，分子式C47H58N407。旋光[α ] 17D = -98°。白色粉末。易溶于氯仿，丙 酮，甲醇，微溶于水。伞房狗牙花碱B(Tabernaecorymbosine B)的结构是基于它的紫外光谱、红外光 谱、质谱和核磁共振谱特别是二维核磁共振谱而确定。紫外光谱数据UVλ (max) (MeOH) 224 (4. 56)，286 (3. 98)，294 (3. 96)红外光谱数据=IRν (max) (KBr) =3415,2930,1724，1620，1641质谱数据HR-ESI-MS(m/z) :791· 4388 ([M+H]+)1HNMR 和 13C NMR 数据见表 1。以上数据结合2D NMR分析证实了伞房狗牙花碱B (Tabernaecorymbosine B)的化 学结构为式(II I)所示。表1.伞房狗牙花碱 A、B (Tabernaecorymbosines Α、B)的1H NMR 禾Π 13CNMR 数据 (CD3OD) (JinHz. δ in ppm) 实施例2 按实施例1的方法先制得伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosine A、 B)，加入4 %的硫酸乙醇溶液，pH = 4，过滤，干燥，制成硫酸伞房狗牙花碱A、 B(tabernaecorymbosineA、B)。实施例3 按实施例1的方法制得伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosine A、B)，加入4% 的盐酸酸溶液，pH = 4，过滤，干燥，制成盐酸伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosineA、 B)。实施例4:
按实施例1的方法制得伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosineA, B)，加入4% 的磷酸酸溶液，PH = 4，过滤，干燥，制成磷酸伞房狗牙花碱A、B(tabernaecorymbosine A、 B)。实施例5:按实施例1的方法制得伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosineA, B)，加入4% 的酒石酸溶液，PH = 4，过滤，干燥，制成酒石酸伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosineA, B)。实施例6:按实施例1的方法制得伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosineA, B)，加入4% 的柠檬酸溶液，PH = 4，过滤，干燥，制成柠檬酸伞房狗牙花碱A、B(tabernaeC0rymb0SineA、 B)。实施例7:按实施例1的方法制得伞房狗牙花碱A、B(tabernaecorymbosineA、B)，加入4%的 甲酸溶液，PH = 4，过滤，干燥，制成甲酸伞房狗牙花碱A、B(tabernaecorymbosineA、B)。实施例8:按实施例1的方法制得伞房狗牙花碱A、B (tabernaecorymbosineA, B)，加入4% 的乙二酸溶液，PH = 4，过滤，干燥，制成乙二酸伞房狗牙花碱A、B(tabernaecorymbosineA、 B)。实施例9将伞房狗牙花碱A、B在适当的温度(-20 30°C)下溶于无水二氯甲烷及三氟乙 酸的混合溶剂中，与NBS反应得到10-溴代伞房狗牙花碱A，然后将其溶于水，在过渡金属催 化下加热至75°C进行反应得到10-羟基伞房狗牙花碱A。类似地，可以制备以下的式I化合物(见表5)。表5本发明式I化合物的结构 制剂实施例1:按实施例1-16的方法先制得伞房狗牙花碱A、B,以及利用有机酸(酒石酸，柠檬 酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规加注射用水，精滤， 灌封灭菌制成注射液。制剂实施例2:
按实施例1-16的方法先制得伞房狗牙花碱A、B,以及利用有机酸(酒石酸，柠檬 酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，将其溶于无菌注射用水中， 搅拌使溶，用无菌抽滤漏斗过滤，再无菌精滤，分装于2安瓿中，低温冷冻干燥后无菌熔封 得粉针剂。制剂实施例3:将按实施例1-16的方法所分离得到伞房狗牙花碱A、B,以及利用有机酸(酒石 酸，柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，与赋形剂重量比为 9 1的比例加入赋形剂，制成粉剂。制剂实施例4:按实施例1-16的方法先制得伞房狗牙花碱A、B,以及利用有机酸(酒石酸，柠檬 酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为 1:5-1: 10的比例加入赋形剂，制粒压片。制剂实施例5:按实施例1-16的方法先制得伞房狗牙花碱A、B,以及利用有机酸(酒石酸，柠檬 酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按常规口服液制法制成口 服液。制剂实施例6:按实施例1-16的方法先制得伞房狗牙花碱A、B,以及利用有机酸(酒石酸，柠檬 酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为 5 1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。制剂实施例7:按实施例1-16的方法先制得伞房狗牙花碱A、B,以及利用有机酸(酒石酸，柠檬 酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的盐，按其与赋形剂重量比为 3 1的比例加入赋形剂，制成胶囊或颗粒剂或冲剂。
权利要求
如式(I)所示的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中，各R1彼此独立的是氢、C1 10烷基、C1 10醛基或C1 10烷酰基；R2是氢或任选被取代的C1 10烷基，其中C1 10烷基的取代基选自羟基、C1 10烷氧基、C1 10酰氧基或下列所示的取代基；各R3彼此独立的是氢、C1 10烷氧基羰基、C2 10烯基氧羰基、C2 10炔基氧羰基或C6 10芳基氧羰基；各R4彼此独立的是氢、羟基、C1 10烷氧基、C2 10烯基氧基、C2 10炔基氧基、C6 10芳基氧基或C1 10酰氧基；n是0 4的整数；R5是氢、或任选被取代的C1 10烷基和C2 10烯基，其中C1 10烷基和C2 10烯基的取代基选自羟基、氧代基、羧基、C1 10烷氧基、C2 10烯基氧基、C2 10炔基氧基或C1 10酰氧基；R6是氢或氧代C1 10烷基；条件是当R6是氢时，R5是未取代的C1 10烷基且R2不是氢、R4不是羟基。FSA00000007345300011.tif,FSA00000007345300012.tif
2.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氧代C1,烷基。
3.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是氧代CV6烷基。
4.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R6是2-氧代丙基。
5.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中通过吲哚环的 3-12'位连接。
6.如权利要求1-5任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被羟基取 代的C1,烷基。
7.如权利要求1-5任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是被羟基取 代的Cp6烷基。
8.如权利要求1-5任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是羟甲基。
9.如权利要求1-5任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中R5是未取代的C1-X0焼基。
10.如权利要求1-5任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，R5是乙基或并烯基。
11.如权利要求1所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其选自 R6 = H 或 R6 = CH2COCH3
12.如权利要求1-5任一项所述的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的 药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲 酸盐、乙酸盐、乙二酸盐。
13.如权利要求1-12任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特 征在于从狗牙花属植物中用水或有机溶剂提取分离而得；需要时进一步与适当的酸成盐， 适当的酸选自盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸或其他适 合的有机酸或无机酸。
14.如权利要求13的制备方法，其中所述的狗牙花属植物选自狗牙花 Tabernaemontana divaricata^^^^^^T. bufalina>^PI/JC^^1^Τ. pandacaqui>^^^ 牙花Τ. corymbosa或药用狗牙花Τ. bovina。
15.如权利要求14的制备方法，其中所述的狗牙花属植物选自伞房狗牙花 Tabernaemontana corymbose。
16.如权利要求13-15任一项的制备方法，其中提取用的有机溶剂选自醇类溶剂、酮类 溶剂、酯类溶剂、醚类溶剂或商代烷类溶剂。
17.如权利要求16的制备方法，其中提取用的有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙 酯、氯仿或石油醚。
18.如权利要求17的制备方法，其特征在于取伞房狗牙花的茎叶粉碎，甲醇提取，调节 PH= 1. 0-4. 5，乙酸乙酯萃取，水层调节至pH = 8. 0-11. 0，乙酸乙酯萃取，萃取物浓缩，经硅 胶柱层析，氯仿_丙酮洗脱，得粗产物，甲醇重结晶得纯品。
19.狗牙花提取物，由权利要求13-18任一项的方法制备而得。
20.药物组合物，其含有权利要求1-12任一项的双吲哚化合物或其药学上可接受的盐 作为有效成分，至少还包含一种药学上可接受的载体。
21.药物组合物，其含有权利要求19的狗牙花提取物作为有效成分，至少还包括一种药学上可接受的载体。
22.权利要求1-12任一项所述的双吲哚化合物或其药用盐或权利要求19所述的狗牙 花提取物或权利要求20所述的药物组合物在制备预防或治疗人或动物增生性疾病或病症 的药物中的应用。
23.如权利要求22的应用，所述的增生性疾病或病症是癌症。
24.如权利要求23的应用，所述的增生性疾病或病症是白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、胰 腺癌。
全文摘要
式(I)所示的具有抗肿瘤活性的双吲哚生物碱类化合物，其制备方法，含有该类化合物的药物组合物和植物提取物，该类化合物及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，特别是在制备治疗和预防白血病、肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺癌等疾病的药物中的应用。
文档编号A61K36/24GK101928293SQ20101010173
公开日2010年12月29日 申请日期2010年1月27日 优先权日2010年1月27日
发明者李艳, 罗晓东, 蔡祥海 申请人:中国科学院昆明植物研究所