5-HT₃受体调节剂、其制备方法和用途的制作方法

专利名称：5-HT₃受体调节剂、其制备方法和用途的制作方法
5-HT3受体调节剂、其制备方法和用途
本申请要求2009年7月14日提交的美国临时专利申请序列第61/225，368号的权益，该申请据此通过引用整体并入。发明领域
本发明涉及5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂、组合物及其在牵涉5-HT3受体的疾病治疗中(例如在肠易激综合征(IBS)、化疗诱发的恶心和呕吐(CINV)和术后恶心和呕吐(PONV)的治疗中)的用途和所述化合物在联合疗法中的用途。
发明背景
肠易激综合征(IBS)对医疗保健系统有重大影响，因为据估计美国的IBS管理每年在直接医疗费用上花费80亿美元，并且在间接经济费用上花费高达250亿美元。
改变某些5-羟色胺受体活性的化合物已显示出有益于IBS的症状治疗。为此，在这一类别中仅有的美国药物为阿洛司琼(5-羟色胺3型(5-HT3)受体调节剂)。2000年引入后不久，由于IBS患者中出现缺血性结肠炎的情况，阿洛司琼退出市场。后来，因为患者对IBS治疗的需求非常大，FDA恢复了该药物。2002年，美国食品药物管理局批准阿洛司琼盐酸盐(L0TR0NEX )片剂在限制条件下用于医疗益处超过风险的患者。
日本批准了原来研发并且销售用于与癌症疗法相关的呕吐的雷莫司琼(5-HT3受体拮抗剂)用于IBS的治疗。自2008年引入以来，未出现缺血性结肠炎的报道。
因此对于IBS的治疗，非常需要安全性方面得到改善的5-HT3受体调节剂。5-HT3 受体调节剂是一种可抑制(例如，拮抗剂)或部分活化(例如，部分激动剂)5-HT3受体的试齐LU
由化疗引起的恶心和呕吐对于接受癌症治疗的患者而言仍然是最痛苦的副作用。 根据指定化疗试剂或方案，多达90%的患者可能遭受某种形式的化疗诱发的恶心和呕吐 (CINV)。CINV的症状可能使人严重虚弱并且常常导致患者拒绝进一步的化疗过程，至于癌症进展方面结果明显不利。而且，CINV构成医疗系统的负担，消耗医护人员的时间，否则这些医疗人员可专心于其它患者或医疗问题。
CINV分为两大类急性CINV和延迟性CINV。急性CINV在治疗的最初24h内发生；延迟性CINV在治疗后M-120h发生。延迟性CINV仍然在接受化疗的患者中保留高度治疗不足的副作用，因为医疗服务人员往往低估患有延迟性CINV的患者数量。而且，一旦患者出院，延迟性CINV大大地削弱患者照顾自身的能力。
靶向5-HT3受体的化合物为有效的止吐药；这些化合物在控制癌症患者的恶心和呕吐方面构成一个最大的进步。阻断CNS或外周的5-HT3受体信号似乎防止了急性呕吐。 5-HT3受体调节剂被批准用于防止急性CINV。帕洛诺司琼也被批准用于防止延迟性CINV。 另外，已经证实神经激肽拮抗剂阿瑞匹坦(EMEND ) (5-HT3受体调节剂)和皮质类固醇地塞米松的组合对防止急性和延迟性顺钼诱发的呕吐非常有效。
帕洛诺司琼已获得批准用于治疗术后恶心和呕吐(PONV)。因此，5_肌3受体调节剂可用于PONV的治疗。
明显地，需要对IBS、CINV和PONV的改进疗法。本发明针对实现这一目标。
发明概述
本发明涉及式I化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式 I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由 1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7和-NR7R8的取代基取代；
X 为 CH、CH2、CR2、C (R2) 2、N、NH、C = 0 或 SO2 ；
Y 为 CH、CH2、CR2、C(R2)2、N、NH、NR3、0或 C = 0 ；
R1 在每个位置单独选自H、卤素、-OR4、-NR4R5, -NR4C (0) R5、-NR4C (0) 2R5、-NR5C (0) NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；
R2 在每个位置单独选自H、卤素、-OR4、-NR4R5, -NR4C (0) R5、-NR4C (0) 2R5、-NR5C (0) NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；
R3选自H、C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C3-C6烯基、C3-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7 或-NR7R8取代1-3次；(R1)p
式I
其中
=表示任选的双键；
R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、_C(0)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；
R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4 烷氧基取代1-3次；或
R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1_2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、CfC4烷基、C1-C4卤代烷基和 C1-C4烷氧基的取代基取代1-4次；
R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；
R7和R8各自独立为Hj1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、 C4-C7环烷基烷基、-C (0) R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次；
η 为 1 或 2 ；
ρ 为 0、1、2 或 3;且
q 为 0、1 或 2。
本发明的另一方面涉及一种式II化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
权利要求
1. 一种式I化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q具有经验式(7_1(^_2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬焼。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中Q为奎宁环。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与( 构型的式I酰胺N连接。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(R)构型的式I酰胺N连接。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中X为CH或CR2。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中X为N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X为C= 0。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中X为S02。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为N或NH。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中Y为CH或CR2。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R2为经取代的苯基。
14.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
16.一种治疗对用5-肌3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法，所述方法包括选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述疾病或病状选自一般性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫性精神障碍、恐慌症、创伤后紧张症、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、中枢睡眠性呼吸停止、慢性疲劳综合征、帕金森氏精神病、精神分裂症、精神分裂症中认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、阿茨海默病、肥胖症、药物滥用疾病、与神经退化病有关的痴呆、认知缺陷、纤维肌痛综合征、红斑痤疮、5-羟色胺介导的心血管疾病、化疗诱发的恶心和呕吐、术后诱发的恶心和呕吐、辐射诱发的恶心和呕吐、胃肠道功能障碍、肠易激综合征、胃食道逆流性疾病、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒、偏头痛和癫痫。
18.根据权利要求16所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3受体拮抗剂。
19.根据权利要求16所述的方法，其中根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3部分激动剂。
20.根据权利要求16所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的精神分裂症辅助剂。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述精神分裂症辅助剂选自丙戊酸钠、左美丙嗪、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、安定、卡马西平、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂、三环抗忧郁药及其组合。
22.根据权利要求16所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的帕金森病辅助剂。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述帕金森病辅助剂选自经皮罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、金刚胺、 抗胆碱剂及其组合。
24.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括选择患有肠易激综合征的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求M所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4 受体调节剂。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调节剂选自阿洛司琼、伦扎必禾I』、西兰司琼、替加色罗、普卡必利、昂丹司琼及其组合。
27.根据权利要求M所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的选自以下的治疗剂生长抑制素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、轻泻药、镇痉药、抗抑郁剂、止泻药、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂及其组合。
28.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括选择患有呕吐的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求观所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的一种或多种其它止吐化合物。
30.根据权利要求四所述的方法，其中所述一种或多种其它止吐化合物选自地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞匹坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氯羟安定、灭吐灵、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪、托烷司琼及其组合。
31.一种治疗CNS疾病或病状的方法，所述方法包括选择患有CNS疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述CNS疾病或病状选自精神分裂症和帕金森病。
33. 一种式II化合物或其氧化物、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药
34.根据权利要求33所述的化合物，其中Q具有经验式(7_1(^_2。
35.根据权利要求33所述的化合物，其中Q为氮杂二环庚烷、氮杂二环辛烷或氮杂二环壬烷。
36.根据权利要求35所述的化合物，其中Q为奎宁环。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与( 构型的式II酰胺N连接。
38.根据权利要求33所述的化合物，其中所述饱和的二环、杂环胺与(R)构型的式II酰胺N连接。
39.根据权利要求33所述的化合物，其中X为CH或CR2。
40.根据权利要求33所述的化合物，其中X为N。
41.根据权利要求33所述的化合物，其中X为C= 0。
42.根据权利要求33所述的化合物，其中X为S02。
43.根据权利要求33所述的化合物，其中Y为N或NH。
44.根据权利要求33所述的化合物，其中Y为CH或CR2。
45.根据权利要求33所述的化合物，其中Z为C。
46.根据权利要求33所述的化合物，其中Z为N。
47.根据权利要求33所述的化合物，其中R2为经取代的苯基。
48.根据权利要求33所述的化合物，所述化合物选自
49.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物和药学上可接受的载体。
50.一种治疗对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的方法，所述方法包括选择患有对用5-HT3受体调节剂治疗敏感的疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述疾病或病状选自一般性焦虑症、社交恐怖症、眩晕、强迫性精神障碍、恐慌症、创伤后紧张症、神经性贪食症、药物戒断效应、酒精依赖、疼痛、中枢睡眠性呼吸停止、慢性疲劳综合征、帕金森氏精神病、精神分裂症、精神分裂症中认知减退和缺陷、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、早老性痴呆、阿茨海默病、肥胖症、药物滥用疾病、与神经退化病有关的痴呆、认知缺陷、纤维肌痛综合征、红斑痤疮、5-羟色胺介导的心血管疾病、化疗诱发的恶心和呕吐、术后诱发的恶心和呕吐、辐射诱发的恶心和呕吐、胃肠道功能障碍、肠易激综合征、胃食道逆流性疾病、伯基特淋巴瘤、支气管哮喘、瘙痒、偏头痛和癫痫。
52.根据权利要求50所述的方法，其中根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3受体拮抗剂。
53.根据权利要求50所述的方法，其中根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的盐为5-HT3部分激动剂。
54.根据权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的精神分裂症辅助剂。
55.根据权利要求M所述的方法，其中所述精神分裂症辅助剂选自丙戊酸钠、左美丙嗪、阿普唑仑、氟哌啶醇、氯丙嗪、利培酮、帕潘立酮、奥氮平、齐拉西酮、喹硫平、氯氮平、碳酸锂、安定、卡马西平、选择性5-羟色胺再吸收抑制剂、三环抗忧郁药及其组合。
56.根据权利要求50所述的方法，所述方法进一步包括 向所述患者施用治疗有效量的帕金森病辅助剂。
57.根据权利要求56所述的方法，其中所述帕金森病辅助剂选自经皮罗替戈汀、雷沙吉兰、沙芬酰胺、左旋多巴、卡比多巴、多巴胺激动剂、COMT抑制剂、MAO-B抑制剂、金刚胺、 抗胆碱剂及其组合。
58.一种治疗肠易激综合征的方法，所述方法包括 选择患有肠易激综合征的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
59.根据权利要求58所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4 受体调节剂。
60.根据权利要求59所述的方法，其中所述第二种5-羟色胺5-HT3受体调节剂或5-羟色胺5-HT4受体调节剂选自阿洛司琼、伦扎必禾I』、西兰司琼、替加色罗、普卡必利、昂丹司琼及其组合。
61.根据权利要求58所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用治疗有效量的选自以下的治疗剂生长抑制素类似物、毒蕈碱受体拮抗剂、轻泻药、镇痉药、抗抑郁剂、止泻药、促动力剂、外周阿片制剂麻醉药拮抗剂及其组合。
62.一种治疗呕吐的方法，所述方法包括 选择患有呕吐的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
63.根据权利要求62所述的方法，所述方法进一步包括 向所述患者施用治疗有效量的一种或多种其它止吐化合物。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述一种或多种其它止吐化合物选自地塞米松、阿洛司琼、阿普唑仑、阿瑞匹坦、茶苯海明、苯海拉明、多拉司琼、四氢大麻酚、大麻隆、屈大麻酚、氟哌利多、格拉司琼、氟哌啶醇、氯羟安定、灭吐灵、咪达唑仑、奥氮平、昂丹司琼、帕洛诺司琼、丙氯拉嗪、异丙嗪、托烷司琼及其组合。
65.一种治疗CNS疾病或病状的方法，所述方法包括 选择患有CNS疾病或病状的患者；和向所述患者施用治疗有效量的根据权利要求33所述的化合物或其药学上可接受的Τττ . ο
66.根据权利要求65所述的方法，其中所述CNS疾病或病状选自精神分裂症和帕金森病。
67.一种制备式Ia的产物化合物的方法
68.根据权利要求67所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子。
69.一种制备式Λ的产物化合物的方法9(R1)p式Λ 其中Q为饱和的二环、杂环胺，其中所述饱和的二环、杂环胺包含至少两个位于所述式I化合物的酰胺氮和Q的任何胺氮之间的原子，并且其中所述饱和的二环、杂环胺任选地由1-3 个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7和-NR7R8的取代基取代；R1 在每个位置单独选自H、卤素、-OR4、-NR4R5, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)2R5, -NR5C(O) NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、_C(0)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、 苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C「C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4 烷氧基的取代基取代1-4次；R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；R7和R8各自独立为IC1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、-C(O)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次； η为1或2 ； P为0、1、2或3 ；且 q为0、1或2 ； 所述方法包括在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式IV的第一中间化合物
70.根据权利要求69所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子。
71.一种制备式Ic的产物化合物的方法
72.根据权利要求71所述的方法，其中11为选自Li+和Na+的抗衡离子。
73.ー种制备式113的产物化合物的方法
74.根据权利要求73所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子。
75.一种制备式IIb的产物化合物的方法
76.根据权利要求75所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子。
77.一种制备式IIc的产物化合物的方法NR5R6、-S (0) qR5, -CN、-C (0) R5、-C (0) NR4R5、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-C6 环烷基、 C4-C7环烷基烷基、芳基和杂芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、芳基和杂芳基的每一个任选地由1-3个每次出现时独立选自C1-C3烷基、卤素、-CN、-OR7、-NR7R8和苯基的取代基取代，所述苯基任选地由卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、-OR7或-NR7R8取代1_3次；R4为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、_C(0)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；R5为H、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7环烷基烷基、 苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或C1-C4烷氧基取代1-3次；或R4和R5和与它们相连的氮一起形成5-7元杂环，所述杂环包含1-2个选自氮、氧和硫的杂原子，并且任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C「C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4 烷氧基的取代基取代1-4次；R6为C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基或苯基；R7和R8各自独立为IC1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基烷基、C3-C6环烷基、C4-C7 环烷基烷基、-C(O)R6、苯基或苄基，其中苯基或苄基任选地由每次出现时独立选自卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基和C1-C4烷氧基的取代基取代1-3次； η为1或2 ； P为0、1、2或3 ；且 q为0、1或2 ； 所述方法包括在对生成所述产物化合物有效的酰胺键形成条件下处理式VIII的第一中间化合物
78.根据权利要求77所述的方法，其中M为选自Li+和Na+的抗衡离子。
全文摘要
公开了新颖的5-HT3受体调节剂。这些化合物用于治疗各种病症，包括化疗诱发的恶心和呕吐、术后恶心和呕吐和肠易激综合征。本发明中还描述了制备这些化合物的方法。
文档编号A61K31/5517GK102510862SQ201080041834
公开日2012年6月20日 申请日期2010年6月30日 优先权日2009年7月14日
发明者D·D·曼宁, P·R·古佐, W·伊尔利 申请人:阿尔巴尼分子研究公司