专利名称：含游离脂肪酸的抗微生物组合物的制作方法
含游离脂肪酸的抗微生物组合物本发明涉及含游离脂肪酸的抗微生物组合物，以及涉及含所述组合物的药物制剂。游离脂肪酸基本上不溶于水。它们的不溶性及与许多常规赋形剂不相容的事实迄今已严重地制约了其药物用途。虽然游离脂肪酸的盐可溶于水，但已知它们的抗微生物效果大幅度降低。已经采用了若干方法来“増溶”游离脂肪酸，包括使用醇和表面活性剂以及通过再酯化进行衍生化以形成单甘油脂和/或乙氧基化及丙氧基化程序。多年以来游离脂肪酸的抗微生物特性是已知的(Kabara J.等人， AntimicrobialAgents and Chemotherapy, July 1972;2 (I):pp 23-28)。Bergson 等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, November2001, pp3209-3212)报导了癸酸和月桂酸能有效地杀灭酵母白色念珠菌。Sun 等人(Chemico-Biological Interactions 140 (2002)，ppl85_198)确认了辛酸、癸酸和月桂酸的优异的杀微生物特性，结果认为月桂酸针对革兰氏阳性菌是最有效力的，而辛酸针对革兰氏阴性生物体是最佳的。Halldor等人报导了游离脂肪酸的抗病毒特性(Antimicrobial Agents andChemotherapy;Jan 1987,pp 27-31)。WO 03/018049公开了乳清载脂蛋白与乳脂中的游离脂肪酸组合的抗微生物活性。说明乳精的粘附抑制特性仅只可归因于水溶性蛋白质部分，并且脂质组分对此效果没有贡献。WO 2009/072097公开了游离脂肪酸的组合物的特性，如影响抗微生物效力的熔点降低及螯合。还公开了用于在乳清蛋白分离物中合并游离脂肪酸的共混物的乳化方法。Sprong 等人(Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol 45, No 4, 2001, pp1298-1301)报导了鞘氨醇和鞘磷脂的杀微生物效果及来自溶血磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱的一些轻微效果，但没有观察到来自任何未改性磷脂的效果。值得注意的是，这些结果报导的是在37°C下暴露时间超过2小时的结果，这与本发明是不同的，在本发明中所示的是膜脂和游离脂肪酸组合的杀微生物效果，暴露时间不到5分钟。Jones 等人Journal of Pharmacy and Pharmacology, 2003, Vol 55, No l.pp43-52公开了使用卵磷脂与胆固醇的组合作为表面涂层以抑制医疗器械上的生物膜形成。本发明的目的是提供含有游离脂肪酸的改进的抗微生物组合物。本发明提供抗微生物组合物，其包含(a) 一种或多种具有4至22个、优选6至18或6至12个碳原子的饱和或不饱和游离脂肪酸或其药学上可接受的盐或酯；和(b) 一种或多种膜脂或其水解衍生物，作为所述游离脂肪酸或其盐或酯的乳化剂。所述游离脂肪酸可选自:丁酸(C4:0)、戊酸(C5:0)、己酸(C6:0)、庚酸(C7:0)、辛酸(C8:0)、壬酸(C9:0)、癸酸(C10:0)、十一酸(C11:0)、十一烯酸(C11:0)、月桂酸(C12:0)、肉豆蘧酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)、棕榈油酸(C16:l)、珠光脂酸(C17:0)、硬脂酸(C18:0)、油酸(C18:l)、亚油酸(C18:2)、亚麻酸酸(C18:3)、花生四烯酸(C20:4)和芥子酸(C22:l)。优选游离脂肪酸选自戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一酸、十一烯酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸及其混合物，及其药学上可接受的盐和酯。特别优选的是己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸，特别是辛酸。在使用包括较高熔点实体(如月桂酸)的组合脂肪酸的情况下，优选在其中包括较低熔点实体(如辛酸或油酸)以将组合的熔点降低到低于正常的生理温度。膜脂是动植物领域的所有细胞膜中普遍存在的组分。它们典型地由连接于高极性头基的一个或(在大多数情况下)两个长链烃分子组成，所述高极性头基是醚的衍生物、甘油-3-磷酸酯、长链氨基醇(鞘氨醇)、糖或类固醇(胆固醇)的衍生物。每种膜脂的性质主要取决于极性头基的变化。就它们的酸和碱的行为而言，几乎全都是两性的，并且更重要地，全都是两亲性的，在极性头基具有水溶性亲水端，在烃尾具有脂溶性亲脂端。膜脂的理化性质是众所周知的，有关它们的存在及生物学特性的合适综述可见于Biochemistry, 3rd edition:Mathews, Van Holde Mhern: ISBN 0-8053-3066-6,表 I 即整理
自该书。
权利要求
1.一种抗微生物组合物，包含 (a)一种或多种具有4至22个碳原子的饱和或不饱和游离脂肪酸或其药学上可接受的盐或酯；和 (b)一种或多种膜脂或其水解衍生物，作为所述游离脂肪酸或其盐或酯的乳化剂。
2.根据权利要求I所述的组合物，其中所述游离脂肪酸选自戊酸、己酸、辛酸、壬酸、癸酸、i^一酸、i^一烯酸、月桂酸、肉豆蘧酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸、亚油酸和亚麻酸及其混合物，及其药学上可接受的盐和酯。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述游离脂肪酸选自己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸中的一种或多种，特别是辛酸。
4.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述膜脂选自磷脂、卵磷脂、甘油磷月旨、鞘脂、鞘糖脂、甘油糖脂和胆固醇及其水解衍生物中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述膜脂选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰环己六醇、磷脂酰丝氨酸、卵磷脂、神经酰胺、鞘磷脂、糖脂、鞘糖脂、脑苷脂、神经节苷脂、甘油糖脂、单半乳糖甘油二酯、羊毛留醇和胆固醇中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述膜脂是选自磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰环己六醇、磷脂酰丝氨酸和卵磷脂中的一种或多种的磷脂，特别是卵磷脂。
7.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中所述膜脂或其水解衍生物是脱脂的。
8.根据前述权利要求任一项所述的组合物，包含选自己酸、辛酸、壬酸、癸酸、十一烯酸和月桂酸中的一种或多种的游离脂肪酸与选自一种或多种磷脂的膜脂的组合，特别是辛酸与脱脂卵磷脂的组合。
9.根据前述权利要求任一项所述的组合物，其中组分(a)与组分(b)的比例按重量与重量计为约O. 25:1至约10:1 ;或约O. 5:1至约10: I、约O. 5:1至约5. O: I、或约1.0:1 M约 2. 5:1 或约 I. 25:1 至约 2. 5:1。
10.根据前述权利要求任一项所述的组合物，还包含一种或多种药学上可接受的有机酸或其药学上可接受的盐或酯；和/或一种或多种药学上可接受的无机酸盐。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述有机酸选自乙酸、丙酮酸、丙酸、乙醇酸、草酸、乳酸、甘油酸、丙醇二酸、苹果酸、马来酸、抗坏血酸、富马酸、酒石酸、丙二酸、戊二酸、丙烯酸、顺或反丁烯酸和柠檬酸及其混合物，及其药学上可接受的盐和酯。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述有机酸是柠檬酸或乳酸或其钠盐或钾盐。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述有机酸盐是柠檬酸钠。
14.根据权利要求10所述的组合物，其中所述无机酸盐选自氯化物、硫酸盐和硝酸盐。
15.根据前述权利要求任一项所述的组合物，形式为水包油型乳液。
16.根据前述权利要求任一项所述的组合物，用于治疗或预防人或动物中的微生物感染。
17.根据前述权利要求任一项所述的组合物，用于调节凝血速度。
18.根据前述权利要求任一项所述的组合物，用于导管封管溶液。
19.一种药物制剂，包含根据前述权利要求任一项所述的组合物和其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，其中所述组合物的存在量为约O.1%至约25%(w/v);或约 O. I % 至约 10% (w/v);或约 O. I % 至约 I. O % (w/v)。
21.根据权利要求19或20所述的药物制剂，其形式适合对人或动物施用，特别是形式适合口服施用、局部施用、肠内施用、肠外施用或粘膜施用。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的药物制剂，还包含药学上可接受的增粘剂。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，用于治疗或预防人或动物中的微生物感染。
24.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，用于涂敷导管或其它用于插入体孔或体腔的管状手术器械的表面。
25.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，其是手术冲洗液。
26.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，用于治疗伤口。
27.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，用于治疗或预防与人或动物粘膜相关的微生物感染，如与口腔相关的病症。
28.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，用于皮肤感染的局部治疗。
29.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，用于人或动物体表面外部消毒。
30.根据权利要求19至22中任一项所述的药物制剂，用于食品或食品包装材料的表面涂敷。
31.根据权利要求22所述的药物制剂，其是导管封管溶液。
全文摘要
本发明涉及包含用膜脂或其水解衍生物乳化的游离脂肪酸的抗微生物组合物及包含所述组合物的药物制剂。该组合物可用于治疗或预防微生物感染。它们还可以调节凝血速度，这使它们适合掺入导管封管溶液和用于伤口护理。
文档编号A61P31/04GK102639129SQ201080054895
公开日2012年8月15日 申请日期2010年11月17日 优先权日2009年11月17日
发明者迈克尔·A·福兰 申请人:迈克尔·A·福兰