专利名称：咪唑衍生物、制备方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的咪唑衍生物及其药物组合物在环氧化酶相关疾病治疗中的应用。本发明中的化合物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化， 因此，可以用于治疗和缓解动物和人的炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症疾病和哺乳动物结肠癌，以及人结肠癌。
背景技术：
花生四烯酸的代谢产物参与了许多急、慢性炎症发病过程。而这一大类脂肪性的花生四烯酸代谢产物是在一系列酶的作用下得到的。从治疗的意义上考虑，其中最重要的一个酶就是前列腺素G/H合成酶，即环氧化酶(COX)。它催化产生许多血管紧张素和炎症物质，如前列腺素(PGE2、POT2、PGF2),环前列腺素(PGI2),和血栓素(TXA2)等。因在抗炎镇痛方面的显著活性，非留体抗炎药(NSAIDs)已被广泛应用于治疗疼痛及关节炎。NSAIDs主要是通过抑制环氧化酶(COX)，也就是前列腺素G/H合成酶(PGHs)， 从而抑制花生四烯酸代谢形成前列腺素类物质而起作用。前列腺素，尤其是前列腺素PGE2, 是在炎症发生时被检测到的主要花生酸类物质，是导致疼痛、发热和其他炎症相关症状的主要介导物。抑制前列腺素的生物合成已经被证明是抗炎药物作用的重要靶点。然而传统非甾体抗炎药因会导致危及生命的溃疡和肾脏毒性等副作用，而使其在治疗上的应用受到很大的限制。皮质类固醇类药物虽可作为NSAIDs的替代，但长期使用也会产生严重的不良反应。90年代初研究发现，环氧化酶存在两种酶，即C0X-1和C0X-2。C0X-1存在于胃、肾及血小板等许多正常的组织中。NSAIDs引起的胃肠及肾的毒副作用就是由C0X-1的抑制所导致。而C0X-2是可诱导的酶，在许多组织中，如巨噬细胞、骨细胞、成纤维细胞及内皮细胞中，经一系列炎症因子或细胞因子的诱导而大量表达。C0X-2的发现使得选择性C0X-2抑制剂的合成成为可能。高选择性的C0X-2抑制剂对C0X-1的抑制作用大大降低，从而降低了溃疡方面的毒性，提高了这类药的胃肠耐受力。本发明即阐述了一类新的选择性C0X-2抑制剂。
发明内容
本发明是关于如式⑴所示的化合物
R1 d2
N. λ γ ΝγΧ、、γ
^R3 (I)这里当χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；
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取代基R1代表氢原子、CV5烷基、卤素、氰基；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、CV8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO 2NR4R6、或者-CONR4R6 ；取代基R3 代表-SOR7、-SO2R7, -SR7 基；取代基R4代表氢原子、C"烷基、C1^8卤代烷基、芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1 个或多个基团选择性的取代，取代基团可以是Ci_8烷基、卤素、Ci_8卤代烷基、氰基、硝基；取代基R5代表Ci_8烷基或者CV8卤代烷基；取代基R6代表氢原子、CV8烷基，芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是Ci_8烷基、卤素、Ci_8卤代烷基、氰基、硝基；取代基R7代表-NH2、CV8烷基、C"卤代烷基。这里所说的碳氢部分中碳原子的数量是由一个含碳原子最小个数及最大个数的前缀来命名的，例如，前缀为ca_b的烷基表示含a到b个碳原子的烷基。因此，C1^8烷基就是指含有1-8个碳原子的烷基。“烷氧基”是指与一氧原子键合的直链或带支链的、单价的、饱和的碳脂肪链，包括但不限于如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基以及其它类似基团。“烷基”是指直链或带支链的、单价的、饱和碳脂肪链，包括但不限于如甲基、乙基、 丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基以及其它类似基团。“芳基”是指一种环状的芳香烃，包括但不限于如苯基、萘基、蒽基、菲基，以及其它类似基团。“卤素”是指氯、溴、氟和碘原子或基团。“杂芳基”是指其中一个或多个碳原子被如氮、氧或硫等杂原子取代的单环或多环芳香烃。如果杂芳基含有不只一个杂原子，则这些取代的杂原子可以相同也可以不同。杂芳基包括但不限于如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、呋喃基、咪唑基、喷唑基^丨嗪基、B引哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、批嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶[3，4-b]吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹嗪基、喹啉基、喹喔啉基、噻二唑基、噻三唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基、三唑基、咕吨基以及其它类似基团；“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替代。替换氢原子的原子或分子称之为“取代基”。本发明的一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于当X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氢原子、CV5烷基、卤素、氰基；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、CV8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5、-SOR5、-SO2R5、-SO 2NR4R6、或者-CONR4R6 ；取代基R3 代表-SOR7、-SO2R7、-SR7 基；取代基R4代表氢原子、C"烷基、C1^8卤代烷基、芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，取代基团可以是(V8烷基、卤素、C"卤代烷基、氰基、硝基；取代基R5代表C"烷基或者CV8卤代烷基；取代基R6代表氢原子、CV8烷基，芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是Ci_8烷基、卤素、Ci_8卤代烷基、氰基、硝基；所述芳基是指苯基或者萘基；所述杂芳基是指那些能与苯环骈合的杂芳基，如吡啶、吡嗪、嘧啶或者哒嗪；取代基R7代表-NH2、CV8烷基、Cp8卤代烷基。本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于当X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氢原子、CV5烷基、卤素；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1^8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表氢原子、CV8烷基、C1^8卤代烷基；取代基R5代表C"烷基或者CV8卤代烷基；所述芳基是指苯基，所述杂芳基是指吡啶；取代基R7代表-NH2、CV8烷基。本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于当χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氢原子、CV3烷基、卤素；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1^5 烷基、R4OCch5 烷基、R4SCch5 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表氢原子、CV5烷基、Cp5卤代烷基；取代基R5代表Cp5烷基或者CV5卤代烷基；取代基R6代表氢原子、CV5烷基，芳基(；_5烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是Ci_5烷基、卤素、Ci_5卤代烷基、氰基、硝基； 取代基R7代表Cp5烷基。本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于当χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氢原子、CV3烷基、卤素；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1^4 烷基、R4OCch4 烷基、R4SCch4 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表氢原子、CV4烷基、C1^4卤代烷基；取代基R5代表Ch烷基或者CV4卤代烷基；
取代基R6代表氢原子、CV4烷基，芳基(；_4烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团可以是Ci_4烷基、卤素、Ci_4卤代烷基、氰基、硝基；取代基R7代表Ch烷基。本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于当χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氢原子、氯原子、溴原子、CV3烷基；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1^3烷基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表Ch烷基、CH卤代烷基；取代基R5代表C^3烷基。本发明的另一种实施方式包括一组具有式(I)结构的化合物，其所述化合物的结构特征在于当χ = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子；取代基R1代表氢原子、氯原子、甲基；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团可以是卤素、C1^3烷基、CV3烷氧基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ；取代基R3 代表-SR7、-SO2R7 基；取代基R4代表Ch烷基、Cp3卤代烷基；取代基R5代表Cu烷基；取代基R7代表甲基。本发明的一个更优选实施方式中，式(I)的化合物选自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5_(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑基)_5_(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑基)_5_(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑基)_2_(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑基)_2_(甲基磺酰基)吡啶，
5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，4-氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2，4-二氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，3，4-二氯-5-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(544-(亚甲基磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(亚乙磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)苯胺，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(2-氯-4甲氧基吡啶_3_基)-IH-咪唑基)_5_ (甲基磺酰基) 吡啶，3，4-二氯-5-(4-氯-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶_2基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
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2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2_(甲基磺酰基)-5-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，5-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑基)_2_ (甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氯吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2，4-二氯-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-氯-4-甲氧基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，3，4-二氯-5-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(544-(亚甲基磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5- -(乙磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)苯胺，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，
2-氯-3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)_4_甲氧基吡啶，3，4-二氯-5-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶_3_基)-IH-咪唑_5_基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑基)_2_ (甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑基)_2_ (甲基磺酰基)吡啶，3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)-4-乙氧基吡啶，5-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。本发明的一个更进一步的优选实施方式中，式(I)的化合物选自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5_(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。本发明的一个更进一步的优选实施方式中，式(I)的化合物选自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑基)_5_(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，
2-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5_(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。本发明还涉及上述发明化合物的盐、溶剂合物、异构体和前体药物。所谓前体药物是指上述式(I)所代表化合物的任何前体，在体内能够分解和释放式(I)所代表的化合物。式(I)所代表的一些化合物是可以存在手性中心的，因此会产生各种立体异构体。本发明也包括这其中的每个立体异构体及其混合物。而且，本发明中的一些化合物可能存在顺反异构体。本发明包括其中的每个几何异构体及其混合物。本发明还包括药用组合物，由有效剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、 溶剂合物、异构体或前体药物加上一个或多个药用辅料所组成。本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的由环氧化酶，特别是环氧化酶2(C0X-2)，介导的疾病的药物中的应用。本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗动物和人的炎症、疼痛、发烧的药物中的应用，包括骨关节炎、类风湿关节炎、急性疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、腰痛、肩关节周围炎、颈肩腕症候群、腱鞘炎、痛经、牙痛等。本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗癌症，包括结肠癌、乳腺癌的药物中的应用。本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的抑郁症的药物中的应用。本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的精神分裂症的药物中的应用。本发明还包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于预防或治疗动物和人的脑梗死、癫痫、神经退行性疾病(如阿尔兹海默氏病和老年痴呆症)、腺瘤息肉尤其是家族性腺瘤直肠息肉的药物中的应用。上面所述的动物包括犬科、马科、猫科、鹿科等，如狗、狼、猫、熊猫、马、鹿等。“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上相兼容。
17
“盐”和“可药用的盐”是指式(I)所示的化合物或其立体异构体，或其前药的有机盐和无机盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到的，或者是通过使用合适的有机或无机酸或碱分别与式(I)所示化合物，或其立体异构体，或其前药反应，然后分离获得盐。常用的盐包括如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、 苯磺酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、 柠檬酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐、十二烷基磺酸盐以及其它类似盐。这些盐可能也包括碱或碱土金属中的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁以及其它类似物，以及无毒的铵、季铵和铵阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙铵、甲胺、二甲胺盐、三甲基胺盐、三乙胺盐、乙胺以及其它类似物。其他例子详见本专利的参考文献 Berge，et al.，J. Pharm. Sci.，66，1-19(1977)。式(I)所示化合物的盐可以通过将式(I)所示化合物的溶液与所需酸或碱适当进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀，可以通过过滤而收集，或在溶剂蒸发后回收而得到。式(I)的化合物可以以非溶剂化形式或者诸如水，乙醇等的可药用溶剂的溶剂化形式存在，且可预期的是本发明包括所有溶剂化和非溶剂化的形式。“前药”是指一种作为药物前体的化合物，该化合物可在对主体给药后在体内通过一个化学或生理过程(例如，通过置于生理PH值或通过酶作用)释放活性药物。关于前药的合成与使用的讨论，参见T. Higuchi和W. Mella的文章“Prodrugs as Novel Delivery Systems, " vol. 14 of the ACS Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed.Edward B. Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987。这两篇文章的内容均被引用并入本文中。“前药”也可包括本发明化合物的代谢前体，该类前药在对主体给药时可能不具有活性，但可在体内转化为本发明的化合物。前药也可以是天然存在或者化学合成的化合物。式(I)所示的化合物可以包含不对称或手性中心，从而以不同的立体异构体形式存在。可预期的是，所有式(I)所示的化合物的立体异构体及其混合物，包括外消旋混合物都是本发明的一部分。另外，也包括所有的几何异构体和位置异构体。例如如果式(I) 所示的化合物含有双键，则其顺式与反式两种形式及其混合物也都包括在本发明的范围之内。非对映异构体混合物可以通过本领域普通技术人员熟知的方法(如色谱法和/或分步结晶法)基于它们的物理化学差异来分离为它们的各个非对映异构体。对映异构体的分离可通过与具有光学活性的化合物反应，将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，然后分离非对映异构体，再将单独的非对映异构体转化(如水解)成相应的纯对映异构体。另外，某些式(I)所示的化合物可以为阻转异构体(如，取代的联芳烃)，也是本发明中的一部分。式(I)的化合物还可以作为处于平衡中的互变异构体存在，且所有这些形式都包括在本发明的范围内。本发明的一种实施方式中，本发明包括了同位素标记的式(I)化合物，所述同位素标记化合物是指与本文中所列化合物相同，但是其中的一个或多个原子被另一个原子取代，该原子的原子质量或质量数不同于自然界中常见的的原子质量或质量数。可以引入式
18(I)化合物中的同位素包括包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，即2H H、13C、14C、Wo、31P、 32P、35S、18F和3fiCl。含有上述同位素和/或其它原子同位素的式(I)的化合物及其立体异构体和前药，以及该化合物、立体异构体或者前药的可药用的盐均应包含在本发明范围之内。某些同位素标记的式(I)化合物，例如那些被如3H和14C等放射性同位素标记的化合物，可被用作化合物和或底物的组织分布分析中。氚(即3H)和碳14(即14C)同位素因其相对容易制备和易于检测而特别优选。另外，一些同位素，如氘代(即2H),由于有更好的代谢稳定性(如提高体内半衰期、或者降低给药剂量)从而提供某些治疗优势，因此，可在某些情况下优选。所述同位素标记的式(I)化合物通常可用本领域普通技术人员已知的方法诸如用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。本发明包括所有上述提到的化合物，尤其是式(I)所示的化合物，其中包括那些独立存在的或者是任何可兼容的组合。如上所述，本发明中的化合物主要通过抑制环氧化酶2 (C0X-2酶)而发挥作用。 因此，它们可被用作治疗或预防各种疾病或病原体引起的炎症、疼痛和/或者发热，这些疾病包括风湿热、流感或其他病毒感染症状、感冒、腰颈疼痛、痛经、头疼、牙疼、肌肉痛、神经痛、滑膜炎、滑液囊炎、关节炎包括类风湿性关节炎及幼年型关节炎、退行性关节疾病包括骨关节炎、强直性脊柱炎、红斑狼疮、肌腱炎、扭伤拉伤及其他的损伤(如那些在体育运动中发生的损伤)、外科或牙科手术后的疼痛、癌症疼痛。他们还可用于皮肤炎症的治疗，如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎。本发明的化合物还可以用于治疗由C0X-2酶介导的其他病原体的感染疾病。例如，式(I)化合物能够抑制细胞增殖，从而可用于癌症的治疗或预防，尤其是产生前列腺素或者表达环氧化酶的癌症。本发明的化合物可用于治疗，例如，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和皮肤癌，特别是消化系统癌症，如结肠癌。本发明的化合物还能用于治疗或预防脑梗死、癫痫、抑郁、精神分裂症和神经退行性疾病，如阿尔兹海默氏疾病和痴呆。根据这里所叙述的产品活性，本发明还包括由本发明中的化合物与赋形剂或者其他必要的辅料组成的组合物。本发明中的化合物可以以任何药用剂型服用，而正如大家所知道的，以何种剂型主要由给药途径和病理所决定。根据本发明内容，口服固体组合物包括片剂、混悬液、颗粒剂和胶囊。在片剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂(如乳糖、淀粉、甘露醇、微晶纤维素或磷酸钙)、粘合剂(如淀粉、凝胶、微晶纤维素或者聚乙烯吡咯烷酮)及润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉)混合。片剂可以通过已知技术包衣以延缓其在胃肠道中的崩解和吸收，进而达到缓释控释的目的。胃肠衣是用糖、甘露醇、微晶纤维素、丙烯酸树脂等制备的。缓释片剂可能是通过使用产生渗透压的赋形剂实现的，如半乳糖醛酸聚合物。口服制剂还可能应用可吸收的硬胶囊，如凝胶，其中活性化合物与惰性固体稀释剂和润滑剂或者如乙氧基饱和甘油酯的糊状材料，也能够产生控释的作用。也可能应用软凝胶胶囊，其中活性化合物与水或者油性介质混合，如椰子油、棉花油、液体石蜡或者橄榄油。通过加入水制备混悬液的粉末和颗粒可以通过将活性化合物与分散剂或湿润剂、 混悬剂及一种或多种防腐剂混合得到，其中混悬剂可能为羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷、黄蓍胶、黄原胶、阿拉伯树胶，防腐剂可能为对羟基苯甲酸甲酯或丙酯。还可能添加如甜味剂、调味剂和着色剂。口服液体制剂包括乳剂、混悬液、糖浆和酏剂，通常其中会添加惰性稀释剂，如蒸馏水、乙醇、山梨醇、甘油或丙二醇。所谓组合物还含有共佐剂，如润湿剂、混悬剂、甜味剂、 调味剂、防腐剂或缓冲液。根据本发明，注射用注射制剂是由无菌水溶性或非水溶性溶液、混悬液或乳液溶于合适的无毒溶剂或稀释液中组成的。水溶性溶剂或混悬介质可以是注射用蒸馏水、格林溶液和氯化钠等渗溶液。而非水溶性溶剂或混悬介质可以是丙二醇、聚乙二醇、蔬菜油(如橄榄油)、或醇(如乙醇)。这些组分也可以与湿润剂、防腐剂、乳化剂和分散剂联合使用。 它们可以通过任何已知的方法进行灭菌，或者制备成无菌固体组成，并可以在使用前在水中或任何其他无菌可注射的介质中溶解。它也可能直接用无菌的原材料制成，并在整个生产过程中保证无菌。给药剂量及给药次数主要取决于动物和人的种类，以及所治疗疾病的性质和严重性、患者的年龄和体重，以及给药途径。通常来说，成年动物或成人的每天用量在Img到 IOOOmg之间，可以是一次给药或多次给药。但是，对于特殊病例，也可能需要超出上述范围。本专业的技术人员将会根据每个病例的具体情况而决定合适的剂量。本发明的另一个目的是提供式(I)所代表化合物的制备工艺。式(I)所代表化合物可以根据下面反应方程式和讨论来制备。除非特别说明，下面反应方程式及讨论中，当R1 代表氢原子、卤素或者C"烷基时，包括以下步骤R2，R3、R4、R5、R6、R7、X、Y即为上述定义的基团。当R1代表氢原子或者Cp5烷基时，包括以下步骤a)用通式II所代表的亚胺与通式III所代表的异腈反应，得到化合物式(IV)，其中式(II)中的X、Y、R2和R7即为上述定义的基团，其中式(III)中的L代表一个离去基团；
权利要求
1.式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其中
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于当 X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子； 取代基R1代表氢原子、C1^5烷基、卤素、氰基；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C"烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、氰基、硝基、-NR4R6、-NR4SO2R5, -SOR5、-SO2R5, -SO2NR4 R6、或者-CONR4R6 ；取代基 R3 代表-SOR7、-SO2R7, -SR7 基；取代基R4代表氢原子、CV8烷基、C1^8卤代烷基、芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，取代基团选自C"烷基、卤素、C"卤代烷基、氰基、硝基； 取代基R5代表C"烷基或者C"卤代烷基；取代基R6代表氢原子、CV8烷基，芳基Cch8烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团选自C"烷基、卤素、C"卤代烷基、氰基、硝基；所述芳基是指苯基或者萘基；所述杂芳基是指吡啶、吡嗪、嘧啶或者哒嗪； 取代基R7代表-NH2、C1^8烷基、CV8卤代烷基。
3.权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于取代基R1代表氢原子、C1^5烷基、卤素；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1^8 烷基、R4OCch8 烷基、R4SCch8 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ；取代基R3代表-SR7、-SO2R7基； 取代基R4代表氢原子、C1^8烷基、CV8卤代烷基； 所述芳基是指苯基，所述杂芳基是指吡啶； 取代基R7代表-NH2、C1^8烷基。
4.权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于当 X = N，Y = C，或者 Y = N，X = C 原子； 取代基R1代表氢原子、C1^3烷基、卤素；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1^5 烷基、R4OCch5 烷基、R4SCch5 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ； 取代基R4代表氢原子、C1^5烷基、CV5卤代烷基； 取代基R5代表Cp5烷基或者Cp5卤代烷基；取代基R6代表氢原子、CV5烷基，芳基Cch5烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团选自C"烷基、卤素、Cp5卤代烷基、氰基、硝基； 取代基R7代表Cp5烷基。
5.权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1^4 烷基、R4OCch4 烷基、R4SCch4 烷基、硝基、-NR4R6、-SOR5 ； 取代基R4代表氢原子、C1^4烷基、CV4卤代烷基； 取代基R5代表Cy烷基或者Cy卤代烷基；取代基R6代表氢原子、CV4烷基，芳基Cch4烷基，其中芳基可以被1个或多个基团选择性的取代，这些基团选自Cy烷基、卤素、Cy卤代烷基、氰基、硝基； 取代基R7代表Cy烷基。
6.权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于取代基R1代表氢原子、氯原子、溴原子、C1^3烷基；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1^3烷基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ； 取代基R4代表Cy烷基、CV4卤代烷基； 取代基R5代表C"烷基。
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于取代基R1代表氢原子、氯原子、甲基；取代基R2代表被一个或多个基团独立地取代的芳基或杂芳基，其中取代基团选自卤素、C1^3烷基、CV3烷氧基、R4OCch4烷基、R4SCch4烷基、硝基、氨基、-SOR5 ； 取代基R4代表C"烷基、CV3卤代烷基； 取代基R7代表甲基。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于所述的化合物选自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，4-氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，·2，4-二氯-3-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，·3，4-二氯-5-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(544-(亚甲基磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(亚乙磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)苯胺，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(2-氯-4甲氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，.3，4-二氯-5-(4-氯-1-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2- (4-氯-5- (3，5- 二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-乙氧基吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)_5_(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2- (4-氯-5- (3,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(2，4-二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-氟-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(2-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-(三氟甲氧基)苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，4-甲基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，5-(5-(2-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5-(5-(3-氯-4甲基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氯吡啶-3-基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，·2，4-二氯-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-氯-4-甲氧基-3-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，·3，4-二氯-5-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(5-(3，5-二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(544-(亚甲基磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-(乙磺酰基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，N，N-二甲基-4-(1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)苯胺，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5- (4-氯-5- (2,4- 二氟苯基)-IH-咪唑-1-基)_2_ (甲基磺酰基)吡啶，2-氯-3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)-4-甲氧基吡啶，·3，4-二氯-5-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-丙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5- (4-氯-5- (3，5- 二乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)_2_ (甲基磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-乙氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-硝基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-(甲硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(4-(乙硫基)苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，3-(4-氯-1-(6-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)-IH-咪唑-5-基)_4_乙氧基吡啶， 5-(4-溴-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(5-(4-氟苯基)-4-甲基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶， 5- (4-氯-5- (3,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_2_ (甲基磺酰基)吡啶， 5-(4-氯-5-(3-氯-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。
9.权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于所述的化合物选自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，2-(甲基磺酰基)-5-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药，其特征在于所述的化合物选自2-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(甲基磺酰基)-2-(5-对甲苯基-IH-咪唑-1-基)吡啶，2- (4-氯-5- (2,4- 二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)_5_ (甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(2，4-二氯苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2-(5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，2- (4-氯-5-(吡啶-3-基)- IH-咪唑-1-基)-5-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-苯基-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(3-氟-4-甲氧基苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶，5-(4-氯-5-(4-氟苯基)-IH-咪唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)吡啶。
11.权利要求1-10任一式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂合物、异构体或前药的制备工艺，其中所述的化合物的制备工艺包括如下步骤当R1代表氢原子或者C"烷基时，包括以下步骤a)用通式II所代表的亚胺与通式III所代表的异腈反应，得到化合物式(IV)，其中式 (II)中的X、Y、R2和R7与权利要求1-10中的定义相同，其中式(III)中的L代表一个离去基团；
12.权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗或预防环氧化酶介导疾病的药物中的应用。
13.权利要求12所述的应用，其中所述的环氧化酶为环氧化酶_2。
14.权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗或预防动物或人的炎症、疼痛和/或者发热的药物中的应用。
15.权利要求14所述的应用，其中所述的应用为骨关节炎、类风湿关节炎、肩周炎、急性疼痛、围手术期疼痛、手术后疼痛、腰痛、颈肩腕症候群、腱鞘炎、痛经。
16.权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物在制备用于治疗或预防动物或人的抑郁症、精神分裂症、癌症、脑梗死、癫痫、神经退行性疾病、腺瘤息肉的药物中的应用。
17.权利要求16所述的应用，其中所述的癌症为结肠癌、乳腺癌；所述的神经退行性疾病为阿尔兹海默氏病、老年痴呆症；所述的腺瘤息肉为家族性腺瘤直肠息肉。
18.—种药物组合物，其含有有效剂量的权利要求1-10任一所述化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、异构体或者前体药物，和一个或多个可药用辅料。
19.权利要求18所述的药物组合物，为片剂、胶囊剂或注射剂。
全文摘要
本发明涉及一类新的咪唑衍生物，制备方法及用途，属于化学药物领域。如式(I)所述的咪唑类化合物能够抑制环氧化酶，干扰体内花生四烯酸向前列腺素的生物转化，因此，该化合物及其药物组合物可以治疗环氧化酶介导的相关疾病，如可以用于治疗和缓解人和动物物的炎症及由炎症引发的各种疾病，如关节炎、神经退化性疾病、抑郁症、神经分裂症、镇痛疾病、肠癌和乳腺癌。
文档编号A61P25/18GK102464652SQ20111016049
公开日2012年5月23日 申请日期2011年6月15日 优先权日2010年11月2日
发明者李靖 申请人:北京欧博方医药科技有限公司