专利名称：咪唑并吡啶和嘌呤化合物、组合物和使用方法
技术领域：
本发明涉及可用于在患者中进行治疗和/或预防的有机化合物，特别是可用于治疗TYK2激酶介导的疾病的TYK2激酶抑制剂。
背景技术：
细胞因子通路介导宽范围的生物功能，包括炎症和免疫的许多方面。Janus激酶(JAK)包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2，它们是与I型和II型细胞因子受体相关的细胞质蛋白激酶，调节细胞因子信号转导。细胞因子与同源受体的契合引发受体相关JAK的活化，这导致信号传导及转录激活(STAT)蛋白的JAK-介导的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录活化。JAK1、JAK2和TYK2表现出广泛的基因表达模式，而JAK3的表达仅限于白细胞。细胞因子受体通常作为异二聚体起作用，结果，超过一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。在许多情况下通过遗传研究已测定了与不同细胞因子受体复合物相关的特定JAK，并且通过其它实验证据进行了确证。JAKl与I型干扰素(例如IFN a )、II型干扰素(例如INF Y )、IL-2和IL-6细胞因子受体复合物功能上和物理上相关。JAKl敲除小鼠在产期死亡，这是由于LIF受体信号的缺失。对衍生自JAKl敲除小鼠的组织的表征证实了这一激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6通路中的重要作用。最近欧洲委员会批准靶向IL-6通路的人源化单克隆抗体(Tocilizumab)用于治疗中度至重度类风湿性关节炎。生物化学和遗传研究已显示JAK2和单链(例如ΕΡ0)、IL_3和干扰素Y细胞因子受体家族相关。与这相一致，JAK2敲除小鼠由于贫血死亡。JAK2中的激酶活化突变(例如JAK2V617F)与人骨髓增殖性疾病(MPD)相关。JAK3仅与存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子受体复合物中的Y共有细胞因子受体链相关。JAK3对于淋巴细胞发育和增殖至关重要，并且JAK3中的突变导致重症联合免疫缺陷(SCID)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，已靶向JAK3和JAK3介导的通路用于免疫抑制适应证(例如移植排斥和类风湿性关节炎)。TYK2与I型干扰素(例如正“)、11^-6、几-10、几-12及几-23细胞因子受体复合物相关。与这相一致，从TYK2缺陷的人获得的原代细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号中存在缺陷。欧洲委员会最近批准了靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的完全人单克隆抗体(Ustekinumab)用于治疗中度至重度斑块状银屑病。此外，靶向IL-12和IL-23通路的抗体进行了用于治疗节段性回肠炎的临床试验。发明简述一项实施方案包括式Ia-Ib化合物
权利要求
1.式Ia-Ib化合物
2.权利要求I的化合物，其中A是CR3和X是CR15。
3.权利要求I的化合物，其中A是CR3和X是N。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R1独立地是氢、卤素、C1-C3烷基、-CF3、-OR6、-SR6、-OCF3、-NO2或-NR6R7,其中两个R1不能同时为氢，并且其中所述烷基任选被卤素、OR6或-NR6R7取代。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中一个R1是卤素且另一个R1是氢、卤素、C1-C3烷基、C3-C4 环烷基、-CF3、-0H、-O (C1-C3 烷基)、-SH、-S (C1-C3 烷基)、-OCF3> -CN、-NO2^-NHSO2CH3> -NHC(O) R7或-NR6R7,其中所述烷基和环烷基任选被卤素、OR8、-NR8R9或苯基取代。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R2独立地是氢、卤素或任选被Rki取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2独立地是F、Cl、Br、-CH2OH, -CH2NH2或-CH2吗啉基。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中A是CR3和R3是氢、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6 块基、齒素、-(C0-C3 烧基)CN、- (C0-C3 烧基)OR8、- (C0-C3 烧基)SR8、- (C0-C3 烧基)NR8R9' - (C0-C3 烷基)C (O) NR8R9' - (C0-C3 烷基)S (O) ^2R8 或-(C0-C3 烷基)(3-6 元杂环基)，其中R3独立地任选被Rw取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R3是氢、Cl、F、Br、-CH3>乙炔基、-NH2、-CN、-S (O) 2CH3、-C (O) NH2, -CH2NH2, -CH2OH, -CH2NH(CH3)、-CH2N(CH3) 2 或-CH2 吗啉基。
9.权利要求1-6任一项的化合物，其中具有结构的式I的部分选自
10.权利要求1-9 任一项的化合物，其中 R4 是-NH-、-NR6C (O) -,-NR6C (O) O-或-NR6C (O)NR7-O
11.权利要求1-9任一项的化合物，其中R5是任选被卤素取代的C1-C6烷基；任选被卤素取代的C3-C6环烷基；任选被Rki取代的苯基；或任选被Rw取代的3-10元杂环基。
12.权利要求1-10任一项的化合物，其中R5选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁 基、_CH2OH、-CH2N(CH3)2、-CH2NHC(0)0C(CH3)3、环丙基、环丁基、
13.权利要求I的化合物，其中A是CR3;X是CH ;R1独立地是氢、-OCH3、-CF3、-OCF3、-CH3、CUBr或F，其中两个R1不能同时为氢；R2是氢、Cl或F ；R3是氢或-CN ；R4是-NH_、NHC (O)-、NHC(O)NH-或-NHC(O)O-;和R5是任选被卤素取代的环丙基或任选被Rw取代的嘧啶基、批啶基、哒嗪基或吡嗪基。
14.权利要求I的化合物，选自实施例1-472的化合物。
15.药物组合物，包含权利要求1-14任一项的化合物和可药用载体、佐剂或溶媒。
16.用于治疗中的权利要求1-14任一项的化合物。
17.用于治疗炎性疾病的权利要求1-14任一项的化合物。
18.用于治疗银屑病或炎性肠病的权利要求1-14任一项的化合物。
19.制备权利要求1-14任一项的化合物的方法，该方法包括(a)使下式化合物
20.权利要求19的方法，还包括使式iv化合物与式Lv-R16化合物反应，其中Lv是离去基，形成式va-vb化合物
21.权利要求20的方法，还包括使式va-vb化合物与式R4-R5化合物反应，形成式Ia-Ib化合物。
22.基本上如上文所述的新化合物、方法和用途。
全文摘要
本发明提供了式Ia-Ib化合物或其立体异构体或可药用盐、包含式Ia-Ib化合物和可药用载体、佐剂或溶媒的药物组合物以及在治疗中使用该化合物或组合物的方法，其中A、X、R1、R2、R4、R5和R16如本文定义，作为TYK2激酶抑制剂，和相关的病症如炎性疾病、炎性肠病或银屑病。
文档编号A61K31/4409GK102869359SQ201180012688
公开日2013年1月9日 申请日期2011年3月15日 优先权日2010年3月17日
发明者Y·赖, J·梁, S·R·马格努森, V·H·崔, B·张, K·罗巴格 申请人:弗·哈夫曼-拉罗切有限公司