专利名称：制剂和给药的制作方法
技术领域：
本发明涉及改进的阿片样物质的给药方法，并涉及用于所述给药的装置。
背景技术：
药物给药途径的发展仍是药物科学进展中的重要环节。一旦识别了活性化合物，给药机制的设计便必须克服将药剂输送至体内所需作用部位的挑战，同时应对包括保存稳定性、生物利用度、毒性和患者依从性等问题的挑战。实现所期望的治疗效果必须克服所有这些挑战。在药物给药的选择中，口服给药是目前最普遍的途径，其他选择包括注射、外用、吸入和透粘膜给药。口服给药途径对于药物来说或许是达到最终作用部位最有挑战性的途径组合物从口至胃易于损失(例如，通过吐唾液或呕吐)；组合物必须在胃的酸性和酶活环境中存·活；如果未被胃吸收，则药剂必须在胆盐的作用下以及进一步在肠道中细菌的酶促作用下存活，能够从肠道内腔进入肠壁以吸收，然后在肝脏的降解处理中存活，接着由肝门静脉系统运输，通常由于首过效应而导致较差的有效性。此外，许多生物活性化合物引起酶(例如，在肝脏系统中)的自身诱导，这致使药物在到达体循环之前分解增加，并导致在给药状况期间分子的生物利用度随时间降低。尽管存在这些挑战，但口服给药仍是最普遍的。药剂的保存稳定性在安全性、有效性和成本方面是重要的问题。某些药剂在传统的由例如玻璃或不锈钢(需要保持装置形状的刚性材料)制成的给药装置中不稳定。相反，这些药剂在给药前转移至给药装置之前保存在单独的塑料保存容器中，而薄的挠性壁使其不适用于给药装置。这样的转移减少了药剂供给的有效性需要两种不同的容器，而不是一种，并且转移步骤引入了潜在的浪费，并可能需要受到适合的专业人员(例如，药剂师)的作用/监督。转移步骤还引入了施用错误的可能性。某些阿片样物质如美沙酮用于治疗阿片样物质依赖(如所谓的“抗成瘾”药物)。目前出于该目的而施用阿片样物质的方法，特别是对于选择抗成瘾药物美沙酮来说，效率低下。美沙酮通常以(仅)适用于口服给药并本体(多剂量)保存在轻型塑料(如聚丙烯)瓶中的葡萄糖浆的形式来制备。将单次剂量给药至患者需要专业化监管和技术，并包括所施用的单次剂量的精确测量及配量后对患者的检查以确保他们已经吞服药剂(某些成瘾者试图吐出药剂，以便之后注射)。使用用于治疗阿片样物质依赖的口服美沙酮的其他缺点包括本体浆液的潜在污染以及阿片样物质依赖患者相对高比例的呕吐。本发明的目的为尝试解决这些问题。
发明内容
一般而言，舌下给药途径(对于包括阿片样物质在内的许多药剂来说)比其他给药途径提供大量益处。在口服途径中，药剂通常从口中或胃中损失(例如，吐口水或呕吐)、被各种酶和肠道作用中的其他处理而降解，并引起肝脏途径的吸收，由于肝脏中“首过效应”可导致显著的吸收障碍，因而，舌下给药途径对于口服给药特别有益。结果，如果吸收好并避免首过效应(通常导致不期望的副反应)则将需要口服药剂通常以较大的浓度给出。舌下给药还对注射途径有利，这是因为其提供了由非医学人员给药的可能性，并避免了与注射相关的风险。本发明人已出乎意料地确定出其中可为了舌下给药而制备包括阿片样物质的药物学组合物的配制条件。此外，本发明人已确定了出乎意料地适用于这些组合物的保存和给药容器的材料。因此，本发明提供阿片样物质舌下给药用药物学组合物，所述组合物包括阿片样物质和乙醇。在优选的实施方案中，所述组合物另外包括甘油。在特别优选的实施方案中，所述阿片样物质不是芬太尼。在进一步优选的实施方案中，所述阿片样物质为美沙酮。本发明还提供如上所述的任何组合物，所述组合物包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为环烯烃共聚物(COC)。在本发明的可选实施方案中提供一种阿片样物质舌下给药用药物学组合物，所述·组合物包括阿片样物质和中链甘油三酯，其中所述组合物包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为聚丙烯。在特别优选的实施方案中，所述阿片样物质不是美沙酮。在进一步优选的实施方案中，所述阿片样物质为芬太尼。此外，本发明人提供在容器中的本发明的任何组合物，其中所述容器包括给药装置。在本发明的任一方面中，特别优选所述给药装置以一次排出的方式施用所述组合物和/或作为喷雾剂来施用所述组合物。优选此类喷雾剂包括具有至少约10微米、优选至少约20微米、更优选在约20微米至约200微米之间和最优选在约20微米至约100微米之间的平均直径的液滴。在本发明的任一方面中，特别优选所述给药装置为非加压的和/或包括密封件和/或活塞，和其中与所述组合物接触的所述密封件和/或活塞的材料为溴丁基聚合物。本发明人还提供本发明的组合物在借助疗法治疗人体或动物体的方法中的用途，例如在如下方法中的用途(a)减少疼痛；(b)诱导或维持麻醉；(c)治疗阿片样物质依赖；(d)治疗咳嗽；或(e)治疗腹泻。本发明人还提供一种需要阿片样物质的人类或动物客体的治疗方法，所述方法包括通过舌下途径向所述客体施用治疗有效量的本发明的组合物，例如其中所述客体(a)遭受疼痛、阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻；或(b)需要麻醉。
具体实施例方式阿片样物质为结合至阿片样物质受体的化学制品。阿片样物质可广泛地分成天然阿片样物质(“阿片制剂”，从罂粟获得的生物碱)、内源性阿片样物质、半合成阿片样物质、全合成阿片样物质和其他阿片样物质受体激动剂。各种类的实例给出如下天然阿片样物质-吗啡、可待因、蒂巴因和东罂粟碱。
内源性阿片样物质-内啡肽、脑啡肽、强啡肽和内吗啡肽。半合成阿片样物质-二氢吗啡酮、氢可酮、氧 可酮、羟吗啡酮、地索吗啡、二乙酰吗啡(海洛因)、二氢可待因、尼可吗啡、二丙酰吗啡、苄吗啡、乙基吗啡和丁丙诺啡。全合成阿片样物质-甲氧羰基芬太尼类(如芬太尼、α -甲基芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼、羟甲芬太尼)、苯基哌啶类(如哌替啶、凯托米酮、ΜΡΡΡ、烯丙普鲁丁、普鲁丁、ΡΕΡΑΡ)、二苯丙胺衍生物(如丙氧芬、右旋丙氧芬、右旋吗酰胺、贝齐米特、哌腈米特、美沙酮、地匹哌酮、左醋美沙朵(LAAM)、地芬诺辛、地芬诺酯、洛哌丁胺)、苯并吗啡衍生物(如地佐辛、喷他佐辛、非那佐辛)、东罂粟碱衍生物(如丁丙诺啡、二氢埃托啡、埃托啡)和吗啡烷衍生物(如布托啡诺、那布啡、羟甲左吗喃、左美沙芬)。其他阿片样物质受体激动剂-利非他明、美普他酚、替利定、曲马多和他喷他多。本发明特别预期的阿片样物质包括美沙酮、舒芬太尼和芬太尼，及其药物学可接受盐、其类似物或其衍生物。其他所预期的阿片样物质包括阿芬太尼、丁丙诺啡、布托啡诺、可待因、氢可酮、二氢吗啡酮、羟甲左吗喃、哌替啶、吗啡、那布啡、氧可酮、羟吗啡酮、丙氧芬、曲马多、芬哌酰胺、喷他佐辛、哌腈米特、替利定、曲马多及其药物学可接受盐或其衍生物等。为了避免口服吸收，以小体积将阿片样物质给药，体积大到足以覆盖舌下粘膜，而小到足以减少可吞服任何组合物的可能性。熟练技术人员将能够容易确定是否所选择的阿片样物质具有足够的溶解度。优选地，阿片样物质在溶液中提供所需剂量的药剂的浓度以体积计不超过1000微升组合物，更优选以体积计不超过500微升、更优选以体积计不超过400或300微升组合物，更优选以体积计不超过200微升组合物，和最优选以体积计不超过100微升组合物。进一步优选的特征为阿片样物质在组合物中相对于物理化学方面如保持溶液状态以及药剂随时间的化学(包括生物化学)降解方面均稳定。因此，特别优选阿片样物质在至少一个月、优选至少2个月、更优选至少3个月、更优选至少6个月、更优选至少12个月、更优选至少18个月、更优选至少2年、更优选至少3年、更优选至少4年和更优选至少5年的时间内，同时在4°C至40°C之间的温度下保存，在药物学可接受限度内，在组合物中稳定。还优选阿片样物质在置于容器中时的组合物中稳定(如上所述)，优选其中所述容器包括给药装置，特别优选阿片样物质在至少一个月、优选至少2个月、更优选至少3个月、更优选至少6个月、更优选至少12个月、更优选至少18个月、更优选至少2年、更优选至少3年、更优选至少4年和更优选至少5年的时间内，在药物学可接受的限度内，在所述容器中的组合物中稳定。包括乙醇的制剂在一个实施方案中，本发明的药物学组合物包括阿片样物质和乙醇。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质和乙醇。优选乙醇以至少5% (ff/W)、至少 10% (W/W)、至少 15% (W/W)或至少 18% (W/W)，和至多 30% (W/W)、至多 40% (ff/W)或至多50% (W/W)的浓度用于组合物。优选地，乙醇以10% (W/W)至30% (W/W)之间的浓度、更优选以15% (W/W)至25% (W/W)之间的浓度、例如以18% (W/W)至22% (W/W)之间的浓度来使用。当乙醇以超过18%的浓度使用时，不仅充当助溶剂，还具有防腐效果。乙醇对于舌下给药特别有用，这是因为其将药剂保持在粘膜上的适当位置的同时在给药后蒸发。在另外的实施方案中，本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物另外还包括甘油。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质、乙醇和甘油。优选地，甘油在组合物中以至少5% (W/W)、至少10% (W/W)或至少15% (W/W)，和至多35%(W/W)、至多40% (W/W)或至多50% (W/W)的浓度使用。优选地，甘油以15% (W/W)至35%(W/W)之间的浓度、更优选以20% (W/W)至30% (W/W)之间的浓度、例如以24% (W/W)或25% (W/W)的浓度来使用。甘油充当甜味剂和湿润剂(保湿剂)，与其他传统湿润剂(如丙二醇)相比，出乎意料地给出改进的阿片样物质(特别是美沙酮)的溶解度和稳定性。在另外的实施方案中，本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物另外还包括水。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质、乙醇和水。在另外的实施方案中，本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物另外还包括甘油和水。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质、乙醇、甘油和水。·
在优选的实施方案中，包括乙醇的组合物中的阿片样物质不是芬太尼。在另外的实施方案中，包括乙醇的组合物中的阿片样物质是美沙酮。如果选择美沙酮,那么总剂量优选从至少lmg、至少5mg至少IOmg或至少15mg,及至多40mg、至多50mg、至多60mg或至多120mg中选择，优选在IOmg至60mg之间选择。特别优选的总剂量包括lmg、5mg、10mg、20mg、30mg和60mg。所选择的美沙酮的浓度优选至少10mg/ml、至少 15mg/ml、至少 20mg/ml、至少 25mg/ml、至少 50mg/ml 或至少 75mg/ml,及至多100mg/ml、至多150mg/ml或至多200mg/ml。优选地,所选择的美沙酮的浓度在25mg/ml至150mg/ml之间、甚至更优选在25mg/ml至100mg/ml之间。美沙酮可通过使用例如400 μ I的泵来施用例如lmg、10mg、20mg、20mg或60mg单次剂量，由单次剂量产品(如喷雾单元)给药(特别适用于治疗阿片样物质依赖)。美沙酮还可通过使用例如100 μ I的泵来施用例如30-50份(lots)的例如lmg、5mg或IOmg剂量，由多剂量产品(如喷雾单元)给药(特别适用于减少疼痛)。如果选择美沙酮，则其可以以外消旋体(例如盐酸美沙酮或硫酸美沙酮)或者以左旋或右旋形式存在。L-美沙酮特别适用于治疗阿片样物质依赖，而D-美沙酮特别适用于减少疼痛。本发明的包括阿片样物质和乙醇的药物学组合物优选包含在容器(用于保存和/或给药)内，其中与该组合物接触的容器的材料为环烯烃共聚物(COC)。COC为无定形和透明的聚合物，包括基于环烯烃和线性烯烃的共聚物。COC的通式如下
t(. Hj— C - H R — — — I ..H ..................................................... C H ——
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Λ X/
\YCOC的性质可依赖于共聚物确切的化学结构而变化，但典型地，COC显示低密度、高透明度、低双折射率、非常低的吸水性、优异的水蒸气隔离性、高达1700C的热挠曲温度以及高刚性/强度/硬度。这些性质使得COC成为适合于医学保存和给药装置的材料。COC的一个适合的来源为供应商Ticona，以注册商标“Topas” (无定形结构的热塑性烯烃聚合物(COC))销售的COC。本发明人出乎意料地揭示出，某些阿片样物质/乙醇组合物(例如，包括盐酸美沙酮)在包括玻璃或不锈钢(常规用于给药装置的材料)的容器中具腐蚀性。然而，本发明人已确定阿片样物质/乙醇组合物与其相容的COC作为适合材料，也就是说，此类组合物在容器中显示高度稳定性，其中所述组合物与COC相接触。阿片样物质舌下给药用组合物的制备是有利的，因为与口服给药用组合物相比，其避免了给药者需要确保已吞服了组合物，且避免了与口服给药相关的生物利用度问题(例如，呕吐)。关于美沙酮，本发明人已出乎意料地发现，当舌下给药其他阿片样物质(如，芬太尼及其衍生物如舒芬太尼)时，与本领域预先已知的峰值相比，使用本发明组合物的舌下给药产生有效的吸收，而无实质性的初始浓度峰值。此类美沙酮浓度峰值的缺乏确保了该本发明组合物的实施方案适合于，例如作为治疗阿片类依赖和减少疼痛二者用药剂，这是因为美沙酮诱导的呼吸抑制的风险显著减少。另外，美沙酮浓度峰值的缺乏确保了所述实施方案不产生显著的欣快效果，这使得其特别适用于治疗阿片类依赖，这是因为其很少可能释放。适用于所述组合物保存和给药的COC容器中此类组合物的制备是有利的，这是因为其可为给药者提供多个单次量，可迅速采用各单次量，从而将其施用于患者而无需精确测量所使用单次量。这种制剂还避免了与阿片样物质本体(多次量)保存相关的污染的风险，并可减少与具有单独的保存/给药容器相关的可能的浪费。包括中链甘油三酯的制剂在另一实施方案中，本发明的药物学组合物包括阿片样物质和中链甘油三酯。在具体实施方案中，本发明的药物学组合物基本上包括阿片样物质和中链甘油三酯。中链甘油三酯在欧洲药典专著0868中限定为主要为羊脂酸(辛酸C8H16O2)和羊蜡酸(庚酸CiciH2tlO2)的饱和脂肪酸的甘油三酯的混合物。中链甘油三酯从椰子(Cocos nucifera L.)胚乳的硬且干燥部分中所提取的油中获得，或者油棕(Elaeis guineensis Jacq.)的干燥胚乳获得。当中链甘油三酯由椰子的胚乳制备时，可使用名称“分馏椰子油”。中链甘油三酯具有最小95. 0%的具有8-10个碳原子的饱和脂肪酸。进一步的化学和物理性质记载于欧洲药典专著0868，及相关文献。在特别优选的组合物中，甘油三酯包括最小95%的具有6至12个碳原子之间的饱和脂肪酸。更优选地，所述甘油三酯包括最小95%的具有8至10个碳原子之间的饱和脂肪酸。在优选的实施方案中，组合物的甘油三酯为甘油三酯固体，其注册商标为Miglyol ，具体地，miglyol 选自包括如下的组miglyol810 ；miglyol812 ；miglyol818 ；miglyol829 ;和 miglyol840。优选地,所选 miglyol 为 miglyol810。Migjyol·::!^为包含饱和的C8和ClO脂肪酸，典型地65-80%羊脂酸(C8:0)和20-35%羊蜡酸(C10:0)之间的中链
甘油三酯。优选地，甘油三酯组成至少90% (w/w)药物学组合物、优选至少95% (w/w)、更优选至少97% (w/w)、最优选至少98% (w/w) ο在优选的实施方案中，包括中链甘油三酯的组合物的阿片样物质不是美沙酮。在另外的实施方案中，包括中链甘油三酯的组合物的阿片样物质为芬太尼。如果选择芬太尼，那么总剂量优选选自至少50微克、至少100微克或至少200微克，及至多500微克、至多800微克、至多Img或至多5mg。特别优选的总剂量包括200微克 和800微克。所选芬太尼的浓度优选至少O. 01% (w/w)、至少O. 05% (w/w)或至少0.1%(w/w),及至多O. 2% (w/w)、至多O. 5% (w/w)或1% (w/w)。优选地,所选芬太尼的浓度在O. 05% (w/w)和 O. 5% (w/w)之间。在另外的实施方案中，包括中链甘油三酯的组合物的阿片样物质为芬太尼的类似物，如阿芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼、卡芬太尼和洛芬太尼。本发明的包括阿片样物质和中链甘油三酯的药物学组合物优选包含在容器(用于保存和/或给药)中，其中与组合物接触的容器的材料为聚丙烯(pp)。PP为部分结晶和透明的聚合物。PP的通式如下
IfHs I
11
LJ ηPP的耐热和耐化学性质及其刚性使其成为药物保存和给药装置的适合材料。PP的适合来源来自供应商Borealis,以注册商标“Bormed”(例如，BormedHD810M0)销售的PP。本发明人出乎意料地揭示出，某些阿片样物质/甘油三酯组合物(例如包括芬太尼和miglyol)与COC不相容，或者实际上与Zylarll::(苯乙烯甲基丙烯酸甲酯丙烯酸共聚物)不相容。然而，本发明人已确定PP作为可选的阿片样物质/甘油三酯组合物与之相容的适合材料，也就是说此类组合物在其中所述组合物与PP相接触的容器中显示出高度稳定性。另外的可选组分在任一种所述组合物的优选实施方案中，组合物进一步包括防腐剂(如，对羟基苯甲酸丙酯或对羟基苯甲酸丁酯)和/或风味剂(如，黑醋栗风味剂)和/或甜味剂(如糖精钠)和/或基础油如甲醇、香草醛或橙油、柠檬油、丁香油、薄荷油、留兰香油。本发明人已发现，添加此类基础油出乎意料地具有三种益处(I)基础油充当渗透促进剂，改善药剂由舌下粘膜吸收的速率和范围；(2)基础油在许多情况下充当助溶剂，从而增加药剂的溶解度；和(3)基础油提供风味组分，为药剂使用者提供感官反馈，从而证实药剂已成功施用。给药优选地，本发明的组合物包括在包含给药装置的容器中，并优选该装置以一次排出的方式施用组合物。优选该装置为非加压的。本发明的组合物可作为液态丸剂而施用，或者优选地作为包括液滴的喷雾剂而施用，所述液滴的平均直径为至少约10微米、优选至少20微米、更优选约20至约200微米、最优选约20至约100微米。优选地，组合物作为具有约5微米至约500微米、优选约10微米至约200微米、更优选约20微米至约100微米的粒度分布的液滴而施用。这些液滴尺寸的选择确保防止喷雾剂进入肺中。液滴越大重量越大，这在本发明中是优选的，因为重量大便增加了液滴，进而阿片样物质迅速落入舌下粘膜的机会，从而减少液滴随呼吸从口中排出或进入肺中的可能性。因而，对于本发明的包括乙醇的组合物来说，优选喷雾剂液滴的重量为至少O. 4ng、更优选至少3. 3ng、更优选至少400ng、更优选至少3 μ g、更优选至少5μ g。对于本发明的包括miglyol的组合物,优选喷雾剂液滴的重量为至少O. 52ng、更优选至少4. 2ng、更优选至少520ng、更优选至少4. 2 μ g、更优选至少5 μ g。特别优选每个个体或成功的剂量具有小于1000微升的体积。小剂量体积的使用减少了组合物被患者吞服或吐出的可能性。通过使用较小体积(特别是在儿科背景下)这种可能性被进一步减少，所以在进一步优选的实施方案中，各剂量具有小于600微升；小于500微升；小于400微升；小于300微升；小于200微升；或甚至小于100微升的体积。对于J L科用途来说，特别优选较小的体积。
优选地，根据这些方面的给药装置包括喷雾剂，优选非加压的喷雾剂，特别优选泵式喷雾剂。泵式喷雾剂的使用增加了组合物施用到粘膜的面积，从而增加了吸收并使吞服药剂的可能性最小化。与本发明的组合物相接触的容器/给药装置的材料应为COC(对于包括乙醇的组合物)或PP (对于包括中链甘油三酯)。容器/给药装置还可包括必须为弹性体的部分，例如密封件和/或活塞，对于该部分，本发明人已确定溴丁基聚合物例如溴丁基橡胶(异丁烯和异戊二烯的溴化共聚物)作为与本发明的任意组合物相容的适合材料(特别地作为适合与本发明的组合物相接触的材料)。溴丁基聚合物的适合来源来自供应商West Pharmaceutical Services,具体为West Formulation 4023/50 Gray。治疗方法本发明的组合物可用于在借助疗法治疗人体或动物体的方法。特别地，本发明的组合物可用于如下方法，借助该方法施用阿片样物质来给予医疗益处，所述方法包括如下方法(a)减少疼痛；(b)诱导或维持麻醉；(c)治疗阿片样物质依赖；(d)治疗咳嗽；或(e)治疗腹泻；优选其中在所述方法中舌下给药所述组合物。此外，本发明人提供本发明的组合物在制造用于减少疼痛、诱导或维持麻醉或治疗阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻的药剂中的用途。本发明人还提供一种需要阿片样物质的人类或动物受试者的治疗方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明的组合物，其中所述给药通过舌下途径进行。在该方法中，所述受试者可例如遭受疼痛、阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻；或可需要麻醉。
实施例实施例I-美沙酮制剂活性药物学成分活性药物学成分由Macfarlane Smith(Johnson Matthey PLC Business,Wheatfield Road, Edinburgh, EH 11 2QA, Scotland)提供。可获得欧盟药品主文件(EDMF)。盐酸美沙酮记载于Ph Eur,BP和USP中。附录I中给出Ph Eur/BP专著。其主要性质为(Ph Eur 专著 0408)
权利要求
1.一种阿片样物质舌下给药用药物学组合物，其包括阿片样物质和乙醇。
2.根据权利要求I所述的组合物，其另外包括甘油。
3.根据权利要求I或权利要求2所述的组合物，其中所述阿片样物质不是芬太尼。
4.根据权利要求I至3中任一项所述的组合物，其中所述阿片样物质为美沙酮。
5.根据权利要求I至4中任一项所述的组合物，其包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为环烯烃共聚物(COC)。
6.一种阿片样物质舌下给药用药物学组合物，其包括阿片样物质和中链甘油三酯，其中所述组合物包括在容器中，和其中与所述组合物接触的所述容器的材料为聚丙烯。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述阿片样物质不是美沙酮。
8.根据权利要求6所述的组合物，其中所述阿片样物质为芬太尼。
9.根据权利要求5至8中任一项所述的组合物，其中所述容器包括给药装置。
10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述给药装置以一次排出的方式施用所述组合物。
11.根据权利要求9或权利要求10所述的组合物，其中所述给药装置以喷雾来施用所述组合物。
12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述喷雾剂包括具有至少约10微米、优选至少约20微米、更优选在约20微米至约200微米之间和最优选在约20微米至约100微米之间的平均直径的液滴。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的组合物，其中所述给药装置为非加压的。
14.根据权利要求9至13中任一项所述的组合物，其中所述给药装置包括密封件和/或活塞，和其中与所述组合物接触的所述密封件和/或活塞的材料为溴丁基聚合物。
15.根据前述权利要求任一项所述的组合物在借助疗法治疗人体或动物体的方法中的用途。
16.根据前述权利要求任一项所述的组合物在如下方法中的用途 (a)减少疼痛； (b)诱导或维持麻醉； (C)治疗阿片样物质依赖； (d)治疗咳嗽； (e)治疗腹 与。
17.一种需要阿片样物质的人类或动物受试者的治疗方法，其包括通过舌下途径向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求I至14中任一项所述的组合物。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述受试者 (a)遭受疼痛、阿片样物质依赖、焦虑、咳嗽或腹泻；或 (b)需要麻醉。
全文摘要
本发明提供阿片样物质舌下给药用药物学组合物。本发明还提供适合于此类组合物舌下给药的给药装置。
文档编号A61K31/135GK102958517SQ201180032541
公开日2013年3月6日 申请日期2011年6月29日 优先权日2010年6月30日
发明者马丁·詹姆斯·山姆斯, 朱丽叶·维多利亚·海格, 保罗·安德鲁·杰美森, 卡尔文·乔治·罗斯 申请人:伦敦制药有限公司